精神分裂症病因学新进展精品PPT课件
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《精神分裂症》PPT课件
精神分裂症患者的神经递质系统，特别是 多巴胺和谷氨酸系统存在异常，导致信息 处理和认知功能的异常。
精神分裂症的类型
01
阳性症状为主
以幻觉、妄想为主要表现，思 维障碍相对较轻。
02
阴性症状为主
以情感淡漠、社交退缩为主要 表现，缺乏主动性和积极性。
03
混合型
同时出现阳性症状和阴性症状 ，表现较为复杂。
精神分裂症患者通常会出现幻觉、妄想、思维障碍、情感淡漠、行为 异常等症状，且病程多迁延，难以完全治愈。
病因与病理机制
03
遗传因素
环境因素
神经生物学机制
研究显示精神分裂症具有明显的家族聚集 性，遗传因素在其发病中起重要作用。
孕期感染、围产期并发症、社会心理压力 等环境因素也被认为是精神分裂症的诱因 之一。
04
精神分裂症的治疗与康复
药物治疗
抗精神病药物
用于控制急性症状和稳定病情，常 见的药物有氟哌啶醇、氯丙嗪等。
抗抑郁药物
用于缓解抑郁症状，如氟西汀、帕 罗西汀等。
情绪稳定剂
用于控制情绪波动，如碳酸锂、丙 戊酸钠等。
认知行为疗法
通过认知重构和行为疗法，帮助患 者识别和改变负性思维和行为模式 。
心理治疗
精神分裂症
汇报人：可编辑
汇报时间：2024-01-11
目录
• 精神分裂症概述 • 精神分裂症的症状表现 • 精神分裂症的诊断与评估 • 精神分裂症的治疗与康复
目录
• 精神分裂症的预防与控制 • 精神分裂症的案例研究与展望
01
精神分裂症概述
定义与特征
01
02
疾病，影响患者的思维、情感、 行为和社交功能。
通过了解精神分裂症的早期症状 ，如幻觉、妄想、社交障碍等， 及时发现并寻求专业帮助。
人类精神分裂症研究进展ppt课件
内容摘要
连锁研究表明, 染色体15q13~q14区 域可能是精神分裂症的易感区域。在此 项研究中, 使用来自中国和苏格兰的3套 独立的样本, 对位于D15S118的AC二核 苷酸重复的多态性位点与精神分裂症进 行了关联分析。
分析结果如下：
1 在苏格兰病例－对照样本中, 该多态性位 点的等位基因在患者和正常人中的分布存在 显著性差异。 2 在中国病例-对照样本中没有得到重复。 3 在中国三口之家的样本中, 我们没有观察 到有等位基因从正常的父母向患病子女的传 递不平衡。
1.2 方 法 1.2.1 DNA提取 采用经典酚氯仿法。 1.2.2 基因分型 ——PCR技术 正向引物荧光标记:HEX-5′-tcaaagacccatatcaacca –3′ 反向引物荧光标记:5′-gtgctgaaaagcgacactta-3′ PCR扩增反应条件如下: 5 mL反应体积内包含 10 ng DNA, 引物0.25 pmol/L, 0.25 U 的 Hot Start Taq DNA 聚合酶, 3 mmol/L的Mg2+ 以及0.32 mmol dNTP。
目前科学研究认为精神分裂症主要是一种多基因 遗传因素所决定的疾病，跟环境的影响也有某种关 系。 精神分裂症属于非孟德尔遗传，为多基因遗传病 （多数隔代遗传），多个不同的基因同时起作用，而 每个基因所起的作用很小。另外，精神分裂症是高度 的异质性疾病，就是说不同患病个体携带的易感基因 可能有所不同。 发病机制概述为相关遗传基因作用于脑组织，致 使脑功能障碍，出现精神分裂症状。致病的分子机制 尚不清楚，有待深一步研究。
病因的认识
1997年, Freedman等首次报道15q13~q14 区域是精神分裂症的易感座位。 2003年，澳大利亚墨尔本精神健康研究所 研究人员从大脑1.2万个遗传基因中发现153个 与精神分裂症有关的遗传基因。这些遗传基因 是诱发精神分裂症的主要物质。 开创了精神疾病遗传学研究的全基因组关联 分析时代。
精神分裂症病因学研究进展课堂PPT
分裂症生物学亲属(N=173) 21.4 2.9 3.5 7.5 7.5
对照组生物学亲属(N=174) 10.9 0 1.7 1.7 7.5
分裂症寄养亲属(N=74)
5.4 1.4 0 1.4 2.7
对照组寄养亲属(N=91)
7.7 1.1 1.1 3.3 2.2
P值
0.006 0.03 N.S 0.009 N.S
6．对母亲患本病的所谓精神分裂症高危儿童的研究发现， 他们的总智商并不低，但理解跨度、注意维持及信息复杂 加工能力低；而且MRI检查显示他们的脑室要比对照组大。
7．精神分裂症病人，在起病前已有神经心理发育问题的 证据。英国的国家儿童发育研究，追踪1958年3月在本土 出生的婴儿16980名，至第28年已发现59人患精神分裂 症。分析以往的定期检查记录，发现他们在3岁时控制小 便能力较差，5岁时仍有较高的尿床比例，男孩在7岁时呈 现较多的焦虑、敌意及神经系症状，11岁时显示较高的抑 郁和退缩，16岁时他们的运动协调性及视觉发育仍较差。 总体而言，他们病前的学习记录较差，不论是阅读和计算，
•.
•19
直接证据
DA与精神分裂症联系的最有力和最直接的证据，来自对 抗精神病药作用机理的研究。早期研究认为，精神分裂 症病人DA功能亢进，抗精神病药治疗精神分裂症的机理， 主要药物对DA特别是DA2受体的阻滞作用。药物的效价， 或治疗剂量，可以用它们对DA2受体的结合能力评估。 按照上述假说，前后研制出几十种抗精神病药，临床应 用确有效果。新型抗精神病药的问世，对DA假说提出了 挑战，新型药物或者是DA阻滞功能不太强，或者是还伴 有对其它神经递质（如5－羟色胺）的重要作用。然而， 迄今为止还没有一个对DA全无作用的抗精神病药。
遗传度 <100％，且近半数的MZ并不同病，提示精神分裂症的发生并
精神分裂症与抑郁症的生物学研究进展精品PPT课件
定位于13q14-21 的5HTR2A / T102C多态性是候选基因筛查的关 联研究的热点
精神分裂症5HTR2A / T102C多态性的等位基因2 （C102）优势 假说：等位基因2 (C102) 与分裂症相关。
15
COMT基因
位于22号染色体，是多巴胺的代谢酶。其已知的一个位点的变 异使此酶呈现不同高低的活性状态。
10
(3) 6号染色体
1994年在265个爱尔兰家族中发现6p24-22与分裂症存在连锁， D6S296位点的LOD值为3. 51。
瑞典北部的一个家系研究，在6p23部位获得LOD=2. 6的连锁分 析最大值，支持在6p23部位有精神分裂症易感基因存在的观点。
(4) 11号染色体
D2受体基因定位于11q22-23，作为分裂症的“候选”致病基因 。
精神分裂症与抑郁症的 生物学研究进展
上海市精神卫生中心
1
精神分裂症
遗传学研究 脑影像学研究
2
精神分裂症的遗传学研究
3
精神分裂症的遗传学研究
1、家系研究：
与病人血缘关系愈近，患病率愈高，精神分裂症的 一级亲属的终身患病率为10％，为一般群体患病率 的10倍；表现为显著的家族聚集倾向。
2、双生子研究： MZ同病率为DZ 3-6倍，估计其遗传度约为60-80%.
酪氨酸羟化酶（TH）基因也作为分裂症的“候选”致病基因。 11
(5) 22号染色体
1994年对39个高发家系进行基因组扫描，首次报道精神分裂 症与22号染色体存在连锁关系(LOD=2. 85)
其后，先后有四个研究支持精神分裂症与22号染色体长臂的 不同区域存在连锁。但涉及的几乎是22号染色体的整个长臂，很 难说明究竟哪个基因与精神分裂症有关。
精神分裂症5HTR2A / T102C多态性的等位基因2 （C102）优势 假说：等位基因2 (C102) 与分裂症相关。
15
COMT基因
位于22号染色体，是多巴胺的代谢酶。其已知的一个位点的变 异使此酶呈现不同高低的活性状态。
10
(3) 6号染色体
1994年在265个爱尔兰家族中发现6p24-22与分裂症存在连锁， D6S296位点的LOD值为3. 51。
瑞典北部的一个家系研究，在6p23部位获得LOD=2. 6的连锁分 析最大值，支持在6p23部位有精神分裂症易感基因存在的观点。
(4) 11号染色体
D2受体基因定位于11q22-23，作为分裂症的“候选”致病基因 。
精神分裂症与抑郁症的 生物学研究进展
上海市精神卫生中心
1
精神分裂症
遗传学研究 脑影像学研究
2
精神分裂症的遗传学研究
3
精神分裂症的遗传学研究
1、家系研究：
与病人血缘关系愈近，患病率愈高，精神分裂症的 一级亲属的终身患病率为10％，为一般群体患病率 的10倍；表现为显著的家族聚集倾向。
2、双生子研究： MZ同病率为DZ 3-6倍，估计其遗传度约为60-80%.
酪氨酸羟化酶（TH）基因也作为分裂症的“候选”致病基因。 11
(5) 22号染色体
1994年对39个高发家系进行基因组扫描，首次报道精神分裂 症与22号染色体存在连锁关系(LOD=2. 85)
其后，先后有四个研究支持精神分裂症与22号染色体长臂的 不同区域存在连锁。但涉及的几乎是22号染色体的整个长臂，很 难说明究竟哪个基因与精神分裂症有关。
精神分裂症病因学研究进展课件
思维障碍
患者难以集中注意力，出现逻 辑混乱、言语支离破碎等症状 。
情感淡漠
患者对周围事物缺乏兴趣和情 感反应。
精神分裂症的疾病负担
01
02
03
社会负担
精神分裂症给家庭和社会 带来巨大的经济和心理负 担。
健康负担
精神分裂症患者的生活质 量受到严重影响，寿命可 能缩短。
治疗挑战
精神分裂症的治疗难度较 大，需要长期药物治疗和 心理干预。
精神分裂症的基因组关联研究
• 基因组关联研究是通过大规模的基因组关联分析，发现与精 神分裂症发病相关的基因变异。目前已经发现多个与精神分 裂症发病相关的基因变异，包括rs1344706、rs10799750 等。这些基因变异可能与神经递质、免疫系统等方面有关， 为进一步揭示精神分裂症的发病机制提供了重要线索。
详细描述
研究表明精神分裂症患者的神经可塑性受到损害，尤其是在大脑发育的关键期。此外，遗传学研究也发现了与精 神分裂症相关的多个基因，这些基因可能影响神经发育和突触形成。
免疫异常与感染
总结词
越来越多的研究表明免疫系统异常和感染因素在精神分裂症的发病中起到一定作用，可能与炎症反应 、自身免疫和病原体感染有关。
详细描述
精神分裂症患者常常表现出免疫系统的异常，包括炎症标志物的升高和自身抗体的存在。此外，一些 研究表明孕期感染和病原体感染可能与精神分裂症的发病风险增加有关。
PART 05
研究展望与挑战
加强病因学的综合研究
综合研究
整合生物学、心理学、社会学等多学 科的理论和方法，全面探讨精神分裂 症的病因。
WENKU DESIGN
WENKU DESIGN
WENKU
KEEP VIEW
精神分裂症ppt课件
精神分裂症
Schizophrenia
1
概述
精神分裂症是一组病因未明的精神病，具有感知、 思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不 协调以及精神活动与环境不协调为特征的一种最常 见的精神病。多起病于青壮年，一般无意识障碍及 智能障碍，病程多迁延。
2
流行病学（1）
1982年在我国终生患病率为6.06‰，城市患病率为 7.11‰，农村为4.26‰，城市明显高于农村；两性 患病率大致相等（女性稍高）；发病率和家庭经济 情况呈负相关；本病多在青壮年发病，发病年龄与 临床类型有关 。
关系 多种原因（病毒感染、身体免疫、神经调节及生长发育13异
常等）可导致继发性DA功能异常而引可能与中枢5-HT功能异常有关，然而既
往有关研究结果一致性不高 5-HT2A受体与情感、行为控制及调节DA的释放有关 5-HT2A受体的拮抗作用可能与阴性症状的改善有关
遗传方式
11
子宫内感染与产伤
丹麦精神病学家Schulsinger发现一组高危人群长大 后是否患精神分裂症与出生时的并发症如窒息、子 痫等有关。提示在遗传负荷相类似的情况下，是否 患精神分裂症取决于环境因素。
芬兰 Mednick等发现胎儿于第4～6个月暴露于A2病 毒流行者，成年时患精神分裂症者明显高于对照组。 推测这与病毒感染影响了胎儿的神经发育的危险因 素有关。
实验遗传学研究
连锁分析 基因组扫描
7
遗传因素（2）
研究结果——遗传风险度
与患者血源关系越近，患病的风险度越高 患者病情越重，其亲属中患病的人数越多，则患病的风
险度越大 风险度的大小与性别无明显关系可排除伴性遗传
8
遗传因素（3）
双生子研究结果 MZ同病率为DZ的3倍，为普通人群的35～60倍 MZ约有一半不发病，而发病者与不发病者其子女患精神分
Schizophrenia
1
概述
精神分裂症是一组病因未明的精神病，具有感知、 思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不 协调以及精神活动与环境不协调为特征的一种最常 见的精神病。多起病于青壮年，一般无意识障碍及 智能障碍，病程多迁延。
2
流行病学（1）
1982年在我国终生患病率为6.06‰，城市患病率为 7.11‰，农村为4.26‰，城市明显高于农村；两性 患病率大致相等（女性稍高）；发病率和家庭经济 情况呈负相关；本病多在青壮年发病，发病年龄与 临床类型有关 。
关系 多种原因（病毒感染、身体免疫、神经调节及生长发育13异
常等）可导致继发性DA功能异常而引可能与中枢5-HT功能异常有关，然而既
往有关研究结果一致性不高 5-HT2A受体与情感、行为控制及调节DA的释放有关 5-HT2A受体的拮抗作用可能与阴性症状的改善有关
遗传方式
11
子宫内感染与产伤
丹麦精神病学家Schulsinger发现一组高危人群长大 后是否患精神分裂症与出生时的并发症如窒息、子 痫等有关。提示在遗传负荷相类似的情况下，是否 患精神分裂症取决于环境因素。
芬兰 Mednick等发现胎儿于第4～6个月暴露于A2病 毒流行者，成年时患精神分裂症者明显高于对照组。 推测这与病毒感染影响了胎儿的神经发育的危险因 素有关。
实验遗传学研究
连锁分析 基因组扫描
7
遗传因素（2）
研究结果——遗传风险度
与患者血源关系越近，患病的风险度越高 患者病情越重，其亲属中患病的人数越多，则患病的风
险度越大 风险度的大小与性别无明显关系可排除伴性遗传
8
遗传因素（3）
双生子研究结果 MZ同病率为DZ的3倍，为普通人群的35～60倍 MZ约有一半不发病，而发病者与不发病者其子女患精神分
精神分裂症的诊断与治疗进展.ppt
流行病学研究进展（9）
而提示预示预后不良的因素有 男性或起病年龄小或慢性起病 精神分裂症家族史 长期未治疗 CT或MRI有大脑结构异常 儿童期较差的社会功能 儿童期智商低和/或未受良好教育
流行病学研究进展（10）
病程与结局 Mason(1995)一项13年的前瞻性群组研究：52％的病人在最
分裂症的发病趋势：至今为止，多数报道发病率下降，但有人认为多 种因素可导致假阳性结果
流行病学研究进展（4）
Goldner等（2002）综述了1980~2000年有关分裂 症的患病率和发病率的研究资料结果如下：
18岁以上人群的年患病率为0.34％，终生患病率为0.55％， 不同研究间的结果差异达到2－5倍。
后2年里没有精神病性症状，然而83％的病人有不同程度的 症状性或社会功能性损害，或持续接受不同形式的治疗，或 死亡，此结果与其他同类研究结果类似( Shepherd 1989) Lieberman（1997）通过生存分析观察到：分裂症1年内缓解 率为87%。达到缓解的平均时间为27周。5年随访78%的患者 有过一次或更多发作 概括：约20％的首发病人在6－12个月内能恢复，且在其后 的4－5年无复发。约2/3的病人能获得较满意的社会功能。
Bleuler认为4A症状，联想障碍(association)，情感迟钝 （affective blunting），矛盾意向(ambivalence)，内向 性(autism)是本病的基本症状，而幻觉、妄想等症状是附 加症状
Bleuler的精神分裂症概念作为一组疾病，其范围比 Kraepelin的早发性痴呆要广
流行病学研究进展（11）
发病前5年是疾病的活跃期，也是干预的关键期， 此期干预质量的好坏，将直接影响到长期结局。大 多数的再住院也发生于此期，而首次发作后的前3 年是疾病容易恶化的时期
精神分裂症病理机制的研究进展PPT课件
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2•03000)
M1 H1
1
conventional
antipsychotic
drug
D2
11-7
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2•03010)
M1 INSERTED
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (20•060)
MINOR STRESSORS
MODERATE STRESSORS
MAJOR STRESSORS
(DNA with predisposition for schizophrenia -highly biologically determined)
基本病理机制
神经发育异常 神经传递异常 神经退行性变
•1
有关发育异常
遗传和环境相互作用 遗传方式尚不清楚，多基因遗传可能性大
•2
abnormal gene
100% will develop the inherited disease (classical autosomal dominant pattern)
RISK FACTOR 4
nerves fire too fast when you see your mother
1-3 are inherited genetic “hits” - 4 & 5 are environmental “hits” expressed through abnormal genetic responses
serotonin-dopamine antagonist Cortex
M1 H1
1
conventional
antipsychotic
drug
D2
11-7
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2•03010)
M1 INSERTED
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (20•060)
MINOR STRESSORS
MODERATE STRESSORS
MAJOR STRESSORS
(DNA with predisposition for schizophrenia -highly biologically determined)
基本病理机制
神经发育异常 神经传递异常 神经退行性变
•1
有关发育异常
遗传和环境相互作用 遗传方式尚不清楚，多基因遗传可能性大
•2
abnormal gene
100% will develop the inherited disease (classical autosomal dominant pattern)
RISK FACTOR 4
nerves fire too fast when you see your mother
1-3 are inherited genetic “hits” - 4 & 5 are environmental “hits” expressed through abnormal genetic responses
serotonin-dopamine antagonist Cortex
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13 13
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
精神分裂症名词的由来
• 精神分裂症被命名于1908年4月24日
• 由Bleuler医生在为德国精神病学协会的 一次报告中正式提出，以替代之前的早 发性痴呆
• Bleule认为，该病既非一种痴呆，也并 不一定是“早发”，因此他用希腊语 schizein(分裂)和希腊语phren(灵魂、 精神、心灵)的结合，表达心理功能的断 裂或分裂，而更准确地描述该病症状
• 由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷 对疾病的影响
• 缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的 真实表现
11 11
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
精神分裂症病因学进展
提纲
• 对精神分裂症病因学探索的历史 • 神经生化学说 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
2
2
精神分裂症研究历史100年
“神经发育性疾病” Stefan, Murray “谷氨酸假说”
“多巴胺假说”
Bleuler 首次提出精 神分裂症的名词
Kraepelin提出 “早发性痴呆”
1911
1896
20世纪后期
1997
• 灰质体积减小 • 脑室体积增大
功能性疾病
有结构基础的疾病
3
3
Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 1409–1416 (1994).
20世纪70年代形成第一版多巴胺假说： 抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的
10 Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and
10
normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh).1963;20:140–144
多巴胺假说第一版的缺陷
• 未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、 阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状 尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意
病因学研究的主要方向
神经生化病理 假说
遗传因素
神经发育异常 假说
社会心理因素
6
6
近年来的新突破
• 神经生化假说尤其DA假说仍然是 解释精神分裂症发病的主流学说
• MRI、PET、MEG、EEG等研究方 法广泛应用，转化研究 (translational research)为精神分 裂症的诊断和治疗提供了新思路
多巴胺假说：第二版
• 20世纪90年代Davis发表重要文章，重建多巴胺假说 • 最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症
所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状
皮层下
多巴胺亢进
阳性症状
额叶
多巴胺减低
阴性症状
12 12
Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry. 1991;148:1474–1486
第二版后，新证据不断涌现
1991年以后，有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道
影像学
• PET等活体神 经化学影像证 据
• 治疗药物与神 经化学影像的 改变
遗传学
• 迄今未发现某 一特定基因与 之相关
亢进:状，不能单纯的增加或是减少
DA的含9 量，而是针对不同区域进行调节Adapted
9
from
Inoue
and
Nakata.
2001
9
多巴胺假说：第一版
• 20世纪50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下试验发 现 – 抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢 – 利血平可以抑制多巴胺的再摄取 – 促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板 行为等类精神分裂症症状
• 神经发育假说的发展，有望成为对 病程进展的主流解释
7
7
提纲
• 对精神分裂症病因学的探索历史 • 神经生化学说进展 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
8
8
脑内多巴胺能神经元通路
中脑皮质通路
减低： 阴性症状 认知损害
黑质纹状体通路
结节漏斗通路
(抑制催乳素分泌)
中脑边缘通路
该阶段将精神分裂症定义为功能疾病
4
4
对病因学艰难的探索
• 临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的 本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研 究进展缓慢
• 精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段， 没有公认的一致结果
5
5
Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 1409–1416 (1994).
多巴胺假说第二版的缺陷
• 该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶 皮层多巴胺水平降低的直接证据
• 简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才 明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴 胺水平复杂
• 当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精 神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何 出现的
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
精神分裂症名词的由来
• 精神分裂症被命名于1908年4月24日
• 由Bleuler医生在为德国精神病学协会的 一次报告中正式提出，以替代之前的早 发性痴呆
• Bleule认为，该病既非一种痴呆，也并 不一定是“早发”，因此他用希腊语 schizein(分裂)和希腊语phren(灵魂、 精神、心灵)的结合，表达心理功能的断 裂或分裂，而更准确地描述该病症状
• 由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷 对疾病的影响
• 缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的 真实表现
11 11
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
精神分裂症病因学进展
提纲
• 对精神分裂症病因学探索的历史 • 神经生化学说 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
2
2
精神分裂症研究历史100年
“神经发育性疾病” Stefan, Murray “谷氨酸假说”
“多巴胺假说”
Bleuler 首次提出精 神分裂症的名词
Kraepelin提出 “早发性痴呆”
1911
1896
20世纪后期
1997
• 灰质体积减小 • 脑室体积增大
功能性疾病
有结构基础的疾病
3
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Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 1409–1416 (1994).
20世纪70年代形成第一版多巴胺假说： 抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的
10 Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and
10
normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh).1963;20:140–144
多巴胺假说第一版的缺陷
• 未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、 阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状 尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意
病因学研究的主要方向
神经生化病理 假说
遗传因素
神经发育异常 假说
社会心理因素
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近年来的新突破
• 神经生化假说尤其DA假说仍然是 解释精神分裂症发病的主流学说
• MRI、PET、MEG、EEG等研究方 法广泛应用，转化研究 (translational research)为精神分 裂症的诊断和治疗提供了新思路
多巴胺假说：第二版
• 20世纪90年代Davis发表重要文章，重建多巴胺假说 • 最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症
所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状
皮层下
多巴胺亢进
阳性症状
额叶
多巴胺减低
阴性症状
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Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry. 1991;148:1474–1486
第二版后，新证据不断涌现
1991年以后，有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道
影像学
• PET等活体神 经化学影像证 据
• 治疗药物与神 经化学影像的 改变
遗传学
• 迄今未发现某 一特定基因与 之相关
亢进:状，不能单纯的增加或是减少
DA的含9 量，而是针对不同区域进行调节Adapted
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from
Inoue
and
Nakata.
2001
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多巴胺假说：第一版
• 20世纪50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下试验发 现 – 抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢 – 利血平可以抑制多巴胺的再摄取 – 促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板 行为等类精神分裂症症状
• 神经发育假说的发展，有望成为对 病程进展的主流解释
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提纲
• 对精神分裂症病因学的探索历史 • 神经生化学说进展 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
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脑内多巴胺能神经元通路
中脑皮质通路
减低： 阴性症状 认知损害
黑质纹状体通路
结节漏斗通路
(抑制催乳素分泌)
中脑边缘通路
该阶段将精神分裂症定义为功能疾病
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对病因学艰难的探索
• 临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的 本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研 究进展缓慢
• 精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段， 没有公认的一致结果
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Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 1409–1416 (1994).
多巴胺假说第二版的缺陷
• 该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶 皮层多巴胺水平降低的直接证据
• 简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才 明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴 胺水平复杂
• 当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精 神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何 出现的