阿司匹林合成路线

阿司匹林的合成路线介绍之欧侯瑞魂创作

阿司匹林是世界最重要的解热镇痛药之一.目前全世界阿司匹

林原料药产量已达５万吨左右, 年产片剂１千多亿片.多年来, 阿

司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产物之一, 年产量达１万多

吨, 也是我国医药原料药出口的年夜宗产物, ２００５年的出口

量为７５２２吨, 出口金额到达２０５５万美元.

1 . 采纳乙酸酐为酰化剂的工艺路线

催化剂类别

需用原料及配方实例

原料名称规格组

分比(份)

酚甲酸98.5% 25

乙酸酐 98.5% 27

制备工艺:

混料投入带配有冷凝器的烧瓶中, 在油浴上控温于150～160℃,

反应约3小时, 于减压下蒸去过量之乙酸酐及反应中生成的乙酸,

其蒸出物重约16份, 余品重为31份.再用2倍重量的苯重结晶,

可得18份纯品.若将余液浓度增高, 还可收得10份纯品.

经过几十年的生产实践, 阿司匹林的生产形成了一套十

分成熟的工艺：以苯酚为原料, 经过和二氧化碳的羧化反应, 生

成水杨酸, 经升华后获得升华水杨酸, 再采纳醋酐－醋酸法.由于今生产工艺不复杂, 收率、本钱等也较为理想, 几十年来, 国内外生产企业基本依照这条工艺路线进行生产.故该工艺较为成熟.由于长期以来, 国内外科研机构、生产厂商对其生产工艺进一步深入研究的工作做得未几, 所以这方面的专利以及研究论文也较为少见.

工艺探索不竭

在传统的阿司匹林生产中, 由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加温, 使反应在８０℃～９０℃温度下进行, 反应时间２小时左右, 耗能量较年夜.近年来, 由于基天性源价格不竭上涨, 反应时间越长则能耗越年夜, 本钱越高.从近几年的研究趋势看, 研究的重点主要集中在水杨酸和醋酐反应过程中, 通过添加分歧的催化剂, 使得反应更易进行, 时间更短, 耗能更少, 产物质量更好.

1.1 水杨酸与醋酸酐法加入氧化钙或氧化锌

美国专利局２００１年８月公开了Ｈａｎｄａｌ－Ｖｅｇａ等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利, 该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌, 获得一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最年夜为２％游离水杨酸的混合物.此反应十分快速, 属于放热反应, 也是一锅反应, 且无污染物, 不需要排放残渣酸, 也不需要任何有机溶剂, 产物不需要再结晶.因产物是固体, 合成

完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片, 成阿司匹林片.

1.2 用一水硫酸氢钠作催化剂

肖新荣等人在《精细化工中间体》杂志上发表文章认为, 水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中, 用一水硫酸氢钠为催化剂, 反应时间约４０分钟, 反应温度８０～９０Ｃ, 收率约为８６．７％.硫酸氢钠为一价廉易得, 使用平安的物质, 其催化合成阿司匹林效果较好, 因其难溶于有机溶剂, 易于分离回收重用.

1.3 用三绿化铝作催化剂

丁健桦等人在《东华理工学院学报》上撰文提出, 以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中, 反应时间为３０分钟, 回流温度为８５Ｃ, 产率为７２．６％, 该催化剂效果好, 不污染环境.且该方法简单, 快速无污染, 产物质量好.

1.4 用磷酸二氢钠作催化剂

隆金桥等人在《广西右江民族师专学报》上撰文提出, 采纳磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林, 其用量为反应物总量的１０．５％, 反应时间３０分钟, 反应温度７５Ｃ, 收率约达７６％, 产物纯度好.催化剂在反应过程中坚持固状, 易与产物分离, 易回收.

1.5 用酸活化膨润土作催化剂

王贵全等人在《化学工程师》杂志上撰文提出, 以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林, 反应温度为８５℃～９０℃, 时间０．５～１小时, 催化剂用量为５％水杨酸投料量, 收率约９

０．４４％.该方法反应体系温和, 不腐蚀设备, 不污染环境, 后处置方便.

1.6 用维生素C作催化剂

陈洪等人在《化学世界》刊物上撰文提出, 以维生素Ｃ作为催化剂应用于阿司匹林合成中, 认为维生素Ｃ是合成阿司匹林有效的催化剂之一, 具有反应速度快、把持简单、催化剂无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点, 且维生素Ｃ价廉易得.

2 微波法合成

另外, 李秋荣等人还撰文提出采纳微波方法合成阿司匹林等等.

3 用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺路线

需用原料及配方实例

原料名称规格组分比(份)

吡啶纯 10

酸甲酸 98.5% 14

乙酰氯 10制备工艺

将苯酚甲酸投入吡啶中, 加温使溶, 乃用冰凉剂使冷, 次徐加乙酰氯, 初滴入时其物料即酿成浆体, 次为液体, 后又变浓.于水浴锅上加热10分钟, 倾于冰上, 并搅拌使粘稠液体酿成固体, 粉碎→水洗并于60～70℃下干燥得粗制品约13份, 在苯中重结晶可得纯品.

阿斯匹林的实验室制法

（一）：原料规格及配比

原料名称规格用量摩尔数

摩尔比

水杨酸药用 10克 0．075 1

醋酐 CP 25毫升 0．25 3．3

蒸馏水适量浓盐酸 CP 17．5毫升乙酸乙酯

CP 10～15毫升

浓硫酸 CP 25滴（约1．5毫升）饱和的碳酸氢

钠水溶液 125毫升

二：1、在500毫升的锥形瓶中, 放入水杨酸10克, 醋酐25

毫升, 然后用滴管加入浓硫酸, 缓缓的摇晃锥形瓶, 使水杨酸溶

解.将锥形瓶放在蒸汽浴上（1）慢慢加热至85°C～95°C, 维持

温度10分钟.然后将锥形瓶从热源上取下, 使其慢慢地冷却至室

温.在冷却过程中, 阿斯匹林渐渐从溶液中析出（2）.再冷却到室

温, 结晶形成后, 加入蒸馏水250毫升（3）；并将该溶液放入冰

浴中冷却.待充沛冷却后, 年夜量固体析出, 抽滤获得固体, 冰水

洗涤, 并尽量压紧抽干, 获得阿斯匹林粗品.

2、将阿斯匹林粗品放在150毫升的烧杯中, 加入饱和的碳酸

氢钠水溶液125毫升（4）.搅拌到没有二氧化碳放出为止（无气