阿魏酸及其衍生物的合成及药效研究进展

阿魏酸及其衍生物的合成及药效研究进展

摘要：阿魏酸具有良好的药效作用，在医药及化妆品等行业被广泛应用。阿魏酸的获取主要通过植物提取和化学合成两种途径，由于天然资源有限，故化学合成成为主流。对阿魏酸及其衍生物的合成以及药效研究进展作了综述。

关键词：阿魏酸；阿魏酸衍生物；合成；药效

阿魏酸(Ferulic Acid，FA)是当归、川芎等活血化瘀中药材活性成分之一，在其它植物中也分布广泛。由于其具有良好药效的作用，在医药及化妆品等行业被广泛应用。特别是近几年在药理学方面广泛而又深入的研究，发现了许多的阿魏酸及其衍生物的生物活性[1，2]，激发了人们对阿魏酸及其衍生物的研究兴趣。在合成方面，主要化学合成方法研究和生物催化合成方法研究。在药效方面的研究主要是心血管方面和作为自由基淬灭剂和抗氧化性，在抗衰老方面的研究。

1 阿魏酸的合成及药效学研究

目前阿魏酸主要通过两种途径获得。一是从植物中分离，比如从当归、川芎中、酸枣仁[3]中分离。但由于天然资源的有限性，很难满足对阿魏酸日益扩大的需求。故通过合成途径获得阿魏酸的研究较为活跃。日本研究人员通过碱性条件下水解生产色拉油过程中产生的废料获得阿魏酸，取得较好的经济效益[4]。通过化学合成获得阿魏酸的方法较为成熟。主要是以香草醛和丙二酸为原料来制备。不同方法的区别主要是所选用催化剂的不同和是否设法除去反应中生成的水[5～7]。其中张相年等人采取的以哌啶作为催化剂和以苯作为除水剂使阿魏酸的收率达98%以上，纯度达到99.4%，更适宜工业化生产。由于生物催化合成具有清洁高效耗能低的独特优势，符合合成化学发展的趋势，故阿魏酸的生物催化合成受到重视，有用微生物将丁子香酚肉桂酸酯转化为阿魏酸的报道[8]。但尚未有用微生物工业化生产阿魏酸的报道，仍需进行大量而深入的研究以获得突破。

2 阿魏酸衍生物的合成及其药效研究

阿魏酸化学名4-羟基-3甲氧基苯丙稀酸，是一种酚酸。尽管阿魏酸在某些方面具有确切的药理活性，但其分子中含有双键，烷烃基较短，易亲水，很难透过生物膜脂质双分子层。因此对阿魏酸的结构进行改造修饰，得到一系列阿魏酸衍生物。报道表明阿魏酸衍生物比阿魏酸具有更强的药理活性和较低的毒性[9～11]，对阿魏酸衍生物研究多集中在以阿魏酸为先导化合物进行药效上的优化。

2.1 成盐

唐刚华等合成了阿魏酸哌嗪盐、阿魏酸川芎嗪盐、阿魏酸川芎哚盐，并通过药理试验证明它们都具有较强的抗凝血功能和较强的抗血栓作用，其中阿魏酸川芎嗪盐的作用最强[12]。临床上常用阿魏酸钠盐，常用于治疗高血压、冠心病，脑动脉硬化，血管闭塞性脉管炎等疾病。阿魏酸钠盐的药理学研究报道也较多。

李俊杰等报道用阿魏酸钠盐，川芎嗪联用治疗冠心病不稳定型心绞痛疗效显著，而且在用药过程中无硝酸类药物常见的头痛，头晕，心悸等不良反应。能很好地替代硝酸类药物治冠心病[13]。牛铁生等报道阿魏酸钠对经皮冠状动脉成形术后再狭窄具有预防作用[14]。陈莉芬等研究发现，通过体外培养大鼠脑皮质BMEC(脑血管内皮细胞)缺氧12小时后，细胞损伤，阿魏酸钠可对抗缺氧的损伤且对其具有保护作用[15]。朱海勇等研究发现对急性脑梗死治疗用阿魏酸钠联合阿司匹林比常规给予口服阿司匹林疗效显著[16]。最新临床研究发现阿魏酸钠对肾病疗效显著[17]。

2.2 成酯

合成阿魏酸酯类衍生物化学方法有直接酯化法，溶剂共沸法，酰氯法，化学试剂法等。李东明等用硫酸直接催化阿魏酸和无水乙醇合成阿魏酸乙酯[18]。发现酸催化法简便易行，反应迅速，但产率不高。王献钊等对酸催化法进行改进，合成阿魏酸乙酯。其强调反应体系在无水条件下，所以实验中反应物乙醇必须使用无水乙醇，氯化氢气体要先经过干燥再通入反应体系中，在反应体系中加入干燥的分子筛来及时除去反应生成的水分，使得反应向右方进行，产率提高了21%[19]。许军等采用氯酰化的方法在丙酮溶液中用吡啶作催化剂合成了阿魏酸与阿司匹林，对氯苯氧异丁酸，对氯苯甲酰苯氧异丁酸，对氯苯氧异戊酸，环氯贝特，吉非贝齐等的酯类衍生物，并发现这些酯类化合物具有较好的抗血栓和降脂活性，并申请了它们在相关方面的专利[20]。辛嘉英等研究了有机溶剂中脂肪酶催阿魏酸乙酯。并对参加脂肪酶和反应介质进行比教发现最佳溶剂为叔丁醇，在所选六种脂肪酶中，固定化于大孔丙烯酸树脂的南极假丝酵母脂肪酶B催化活性最好[21]。

由于阿魏酸分子结构中烷烃链较短，脂溶性较差，因此通过成酯增大其脂溶性使其透过生物膜的能力增强，药效也随之加强。研究发现阿魏酸乙酯抑制ADP 诱导血小板聚集的作用，对CCl4引起的小鼠急性肝损伤的保护作用，对过氧化氢损伤人血管内皮细胞的保护作用，以及抗氧化，清除自由基的作用均比阿魏酸具更强[22~25]。

2.3 成酰胺

胡志忠等报道：以香草醛为主要原料，经溴化、knoevenagel反应、乙酰化、酰氯化、酰胺化五步反应，合成目标化合物，得到阿魏酸酰胺类衍生物(图1)[26]。

图1 阿魏酸酰胺类衍生物分子式

刘少平等研究发现阿魏酸对环氧合酶(Cox)具有部分选择性。对Cox-2(参与炎症等疾病过程中的诱导酶)选择弱[27]。又有报道：某些传统的非甾抗炎药在结构修饰成酰胺后对Cox-2的选择性增强[28]。因此将阿魏酸做成相应酰胺衍生物以试图增强其对Cox-2的选择性，以期望得到更强的消炎药物。

2.4 成醚、成酮

由于阿魏酸酰胺和酯的衍生物多具有较明显的药理活性，而且有些已经显示出很好的疗效，其研究的热点多集中于此。又因为酮类和醚类在体内不易代谢，药理作用时间较长，所以在合成和药理方面的报道相对较少。醚类的合成多是通过小分子将阿魏酸连接成对称性的化合物，莫若莹等报道用阿魏酸、二溴代烷或3-氯-1，2-环氧丙烷、丙二酸经过多步反应合成双分子阿魏酸的醚类化合物[29]。有外国文献报道以羧酸香兰素酯为原料在丙酮的碱性溶液中反应合成阿魏酸酮类衍生物[30-31]。

3 展望

虽然阿魏酸及其衍生物药理研究已经发现其具有抗血栓形成，消炎止痛，抗氧化，清除自由基等药理活性。但最近关于阿魏酸及其衍生物在肾病及癌症研究和治疗方面的报道较多，可见研究阿魏酸及其衍生物具有广阔前景。

参考文献：

[1] 辛嘉英，赵冠里，郑妍.阿魏酸及其衍生物对食用油脂抗氧化效果的评价[J].食品研究与开发，2006，27(2)：167~169.

[2] 巫桁锞，李荣亨.阿魏酸及其衍生物在肾脏病中的应用[J].中国中西医结合肾病，2007，8(12)：740~743.