原料药清洁验证方案
关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)
关于非无菌原料药清洁验证非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南）一、验证目的清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。
二、清洁程序的一般要求1、设备清洁的原则每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。
通常可考虑以下几种情况：a. 新设备使用前。
b. 设备检修前后。
c. 连续使用一段时间后。
d. 当物料出现质量问题或受到污染时。
e. 更换产品。
f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。
2、清洁剂的选择a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。
b. 与设备材质的相容性c. 清洁剂本身易于清除d. 安全、无毒e. 经济实惠3、清洁级别的划分根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以接受的标准。
因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。
但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。
因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。
一般清洁级别可分为两级。
“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。
清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。
“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。
原料药的清洁验证(1)
原料药的清洁验证(1)随着人们对生命安全和健康的要求越来越高，医药行业质量标准的要求也越来越高。
在整个制药过程中，原料药是制药过程中最基本，也是最重要的一环。
原料药的质量影响着药品最终的质量和安全性，而原料药的清洁验证则是保证原料药质量和药品安全性的重要手段。
一、原料药清洁验证的意义原料药的来源很多，有一些原料药来源不可避免含有一些杂质物质，如金属元素、残留溶剂等。
这些杂质物质若不能被有效的去除，最终可能会对药品的质量和安全性造成一定的影响。
原料药清洁验证不仅可以保持药品的质量和安全性，还可以提高制药企业的信誉度，降低药品风险，确保患者的用药安全。
二、原料药清洁验证的方法1.物质溶解度测试物质溶解度测试是一种常用的原料药清洁验证方法。
该方法通过测定原料药在一定的强度溶媒中的溶解度，来判断原料药中杂质物质是否满足标准要求。
如药品标准规定的重金属元素、有机溶剂等杂质的最大含量和其在调制药品时的溶解度。
2.超声波中性清洗此方法是将原料药样品放入清洗液中，加热至一定温度，通过超声波的作用，将样品表面的污染物进行清除。
超声波中性清洗方法不仅清洁效果好，而且不会对原料药的质量造成影响。
3.高压液相色谱法高压液相色谱法是一种分离、测定杂质物质的方法。
该方法可分离出不同分子量、极性的杂质，同时也可定量分析其中的有机溶剂残留等指标，是一种全面、准确的原料药清洁验证方法。
三、原料药清洁验证的注意事项1.严格按照药品质量标准要求进行清洁验证，保证合理性和准确性。
2.在清洁验证上下游环节协调配合，防止污染环节的交叉污染。
3.设定清洁验证标准，进行频繁复查，并及时更新，与质检标准相匹配。
4.严格控制实验温度、湿度等操作条件，保证操作的可重复性和准确性。
综上所述，原料药的清洁验证是保证药品质量和安全性的重要环节，是制药过程中不可缺少的一环。
制药企业应注重原料药清洁验证，从原料源头做好质量控制，在生产过程中严格控制每一个环节，确保生产出安全高效的药品。
植物原料药清洁验证指南
16
16 16
6.0
6.1 6.2 6.3 6.4 6.5
BRACKETING AND WORST CASE RATING
Introduction Bracketing Procedure Cleaning Procedures Investigations and Worst Case Rating (WCR) Worst Case Rating
MACO =
= 2 000 (mg)
Result:
MACO is 2 g (2000 mg)
Example 2: Now product B in example 1 will be cleaned out. The following product is product A in example 1. Calculate the MACO for B in A! 250 (mg) x 200 000 000 (mg) ---------------------------------------1000 x 10 (mg)
40
41 41 41 42 42 43 44 46
9.0
VALIDATION QUESTIONS
47 53 54 55
10.0 REFERENCES 11.0 GLOSSARY 12.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER
2
Cleaning Validation Guidance
1.0
3.0 Scope
Five specific areas are addressed in this Guidance document, namely:
• • • • •
原料药清洁验证指南
原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of ContentsLuisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, PortugalFilip Quintiens, Genzyme, BelgiumClaude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, BelgiumJos van der Ven, Aspen Oss B.V., The NetherlandsStefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven, APIC, BelgiumAnthony Storey, Pfizer, U.K.Rainer Fendt, BASF, Germany.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。
重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。
例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。
另外，APIC将本指南与“ISPE基于风险的药品生产指南”保持一致，遵守“ICH Q9质量风险管理”中的“质量风险管理流程”。
目前推荐公司使用“可接受日暴露水平”标准来决定是否专用设施需要界定原料药“最大可接受残留MACO”，特别是针对多用途设备。
放入了一个新章节，对“清洁工艺的控制”中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。
也推荐企业将“PD A第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题”作为有用的指南文件进行参考。
清洁验证方案
一引言1 概述贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有具体、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程涉及：氯化反映罐、酯化反映罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。
同时，对洁净区的清洁进行验证，确认洁净厂房的清洁效果。
本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。
2 目的通过对反映罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测，证明已经制定的设备清洁规程切实可行，可以达成保证药品质量的目的，文献资料符合GMP的管理规定，并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。
3验证类别本次验证为同步验证。
二参考资料本文献参考了以下标准和指南：1.中华人民共和国药典（2023版）2.GMP（2023年修订版）3.药品GMP指南4.药品生产验证指南（2023版）三验证准备1 验证人员及职责1.1 各部门的验证职责质量负责人：批准验证方案、验证报告。
生产负责人：审核验证方案、验证报告。
生产运营部职责：审核验证方案、验证报告。
提供公用系统保证。
提供设备维修保证。
针对不一致项界定解决办法。
负责测量仪器的校验，并提供校验证书。
生产车间职责：起草、审核验证方案、验证报告。
组织实行验证方案。
收集相关数据，编写相关的验证报告。
对参与验证的人员完毕必需的的培训。
指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。
拟定最终的SOP。
质量管理部职责：负责审核验证方案。
负责监督严格按照验证方案及所依据文献规定方法和标准实行验证。
负责对验证过程中户县的偏差和变更评价和解决。
维护所有受控的文献符合法规。
负责制定相关的质量标准、检查规程和取样程序。
负责相关的取样及校验，并依据检查结果出具检查报告单。
审核验证结果、最终验证报告保证所有验收标准均得到满足。
APIC原料药厂清洁验证指南
APIC原料药厂清洁验证指南（201405 中英文）ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC)GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTSAPIC 原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of Contents1.0 FOREWORD 前言The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC.本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
The Task Force members are:- 以下是工作组的成员Annick Bonneure, APIC, BelgiumTom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The NetherlandsPaul Clingan, MacFarlan Smith, UKAnke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, BelgiumPeter Mungenast, Merck KGaA, Germany.Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, PortugalFilip Quintiens, Genzyme, BelgiumClaude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, BelgiumJos van der Ven, Aspen Oss B.V., The NetherlandsStefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven, APIC, BelgiumAnthony Storey, Pfizer, U.K.Rainer Fendt, BASF, Germany.The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
原料药的清洁验证-V1
原料药的清洁验证-V1原料药是制药过程中至关重要的一环。
作为制药的基础材料，原料药的质量直接关系到最终的药品质量。
因此，在制药过程中，原料药的清洁验证显得至关重要。
1. 原料药的清洁验证是什么？原料药的清洁验证是通过执行一系列的测试和评估来确定原料表面的清洁程度。
这些测试和评估通常包括可视检查、微生物测试、物化特性的测量等。
目的是为了保证原料药的表面没有残留有可能影响药品质量的污染物。
2. 为什么要进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是为了确保原料药的表面没有残留其它物质，这些物质有可能影响药品质量。
例如，可引起结晶的盐类残留物、化学药剂污染、微生物污染等。
污染物的存在会影响原料药的质量，从而影响制剂的质量和稳定性。
3. 实施原料药的清洁验证流程（1）准备清洁验证样品清洁验证样品是原料药生产线上的实际样品，表示生产线的真实情况。
样品的准备应遵循严格的操作规程，例如：必须在生产和清洁状态下进行取样，在相对清洁的环境下保持样品完整、防止样品表面再次污染、最好用不同的工具进行取样等。
（2）进行可视检查可视检查是一种基本的方法，可以用肉眼或支持工具进行检查，以确定可见的污染或不良质量的瑕疵存在。
（3）进行化学测试例如，表面残留物检测测试，可以检测出残留的药物、溶剂、盐类等污染物。
（4）进行微生物测试微生物是常见的原料药表面污染源。
因此，进行微生物测试是必要的。
测试包括总细菌、毛霉、酵母菌的检测，以及对特定微生物的检测，如大肠杆菌和沙门氏菌。
4. 结论实施原料药的清洁验证可以帮助制药公司确保产品的稳定性和一致性，保证生产线的清洁和生产效率。
清洁验证应被认为是制药质量控制中的重要一环，制药公司应重视其重要性，加强清洁验证的监管和落实。
原料药清洁验证方案
目的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。
这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。
因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范围：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
人力资源部负责对验证相关人员组织培训。
生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。
内容：1、验证实施小组成员2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。
因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。
板框压滤机：图二 板框压滤机清洗关键点示意图三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图振动筛：②出料口周转桶：3.2.2 可接受标准3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计500g×1000残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） 98m2×10000＝3.57㎎/100㎝2对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。
清洁验证系列：第八篇--清洁验证方案及验证状态维护?
清洁验证系列：第八篇--清洁验证方案及验证状态维护扫码入群1.清洁验证方案参照物质或最难清洁物质、最难清洁部位和取样部位，如何制订验证的合格标准即最大允许残留清洁验证方案必须符合一般验证方案的共性要求。
验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么手段能准确地定量残留量，这包括取样方法和检测方法的开发和验证。
1.1 参照物质与最难清洁物质一般药品都由活性成分和辅料组成。
对于复方制剂，含有多个活性成分。
所有这些物质的残留物都是必须除去的。
在清洁验证中是否需要为所有残留物都制定限度标准一一检测呢？这是不切实际且没有必要的。
在一定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此通常的做法是从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。
通常相对于辅料，人们更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。
因此活性成分的残留限度必须作为验证合格的标准之一。
如当存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。
以复方18氨基酸注射液为例，它有18种氨基酸，均为活性成分。
其中最难溶解的为胱氨酸，仅微溶于热水，因此可将其作为最难清洁物质。
这样一来，清洁验证就找到了残留的“参照物”而不用考虑其他易溶解组分。
1.2 最难清洁部位和取样点取样点应包括各类最难清洁的部位，及各种材质的全面考虑。
1.3 清洁验证方案清洁验证方案可用多种格式，其共同要求要素包括如下内容：①目的明确待验证的设备和清洁方法。
②清洁规程待验证的清洁方法的SOP即清洁规程应当在验证开始前确定下来，在验证方案中列出清洁规程以表明清洁规程已经制定。
③验证人员列出参加验证人员的名单，说明参加者所属的部门和各自的职责，对相关操作人员的培训要求。
④确定参照物和限度标准在本部分应详细阐述确定参照物的依据，确定限度标准的计算过程和结果。
一般可将相关设备列表，计算总表面积，特殊表面面积；将相关产品列表，列入主要活性成分及其相关物理化学性质，MTDD值等，确定参照物质，计算限度标准。
原料药的清洁验证
从保证用药安全出发，由企业自确定合格标 准
2021/5/12
目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm
(1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
FDA的清洁工艺验证指南 欧盟的附录15 中国的验证与确认 PDA的清洁验证指南（TR29，TR70） APIC的清洁验证指南（2014）
清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺 验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工 艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶 段。
2021/5/12
工艺设计阶段
对于单一品种，清洁验证时的参照物为该 品种或其降解物。
对于共线产品，需要综合考虑其： 毒性 在清洗溶剂中的溶解度 已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力
2021/5/12
2021/5/12
在A组中的综合值最大，应选择为参照产品。B因为 清洁难度大，也需要验证。
2021/5/12
❖ 确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
a.确定清洁方法 b.开发清洁验证的分 析方法 c.开发清洁验证的取 样方法
清洁验证实施
实施清洁验证，确 认清洁程序能够满 足要求
持续工艺验证阶段
a.清洁程序的监控和趋势 分析 b.再验证和后续确认
2021/5/12 6
清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。 你不可能通过验证，让一个不合理的程序 合理化，你只可能通过验证，去证明一个 程序是合理的。
原料药的清洁验证(一)
原料药的清洁验证(一)原料药的清洁验证是药品生产中的重要环节之一。
其目的是在药品生产过程中清除原料药中的杂质和残留物，从而保证药品的质量和安全性。
下面我们来具体了解原料药的清洁验证。
一、什么是原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是指在制药过程中，通过实验和检测手段，验证原料药受到严格清洁控制后，是否达到规定的质量要求。
二、为什么需要进行原料药的清洁验证？原料药中的杂质和残留物可能会对药品的质量和安全性造成影响。
如药品中含有对人体有害的有机物、重金属等杂质，或是由于原料药生产过程中的残留溶剂等原因导致药品的质量下降，这会严重影响药品的疗效和安全性。
因此，原料药的清洁验证是确保药品质量和安全性的必要环节。
三、如何进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证需要依靠合适的实验和检测手段。
一般来说，可以采用以下几种方式进行原料药的清洁验证：1.靶标化学分析法：对原料药中的残留物进行分析，检测残留物的含量。
2.生物测定法：对原料药中的生物质进行检测，通过生物测定的结果来评价原料药的质量。
3.色谱技术法：采用色谱技术来检测原料药中残留的杂质和溶剂等物质。
4.光谱法：通过原料药的光谱图谱来评价原料药的质量。
四、原料药的清洁验证中需要注意什么？原料药的清洁验证需要注意以下几点：1.要在合适的时间点进行清洁验证。
2.清洁验证要具备明确的目的和计划。
3.清洁验证前要进行严格的准备工作，确保实验条件的可控性。
4.要选择合适的实验和检测手段。
5.清洁验证结果应进行科学和准确的评价。
6.清洁验证结果应及时反馈给生产部门和技术部门，以便及时更正问题。
总之，原料药的清洁验证对于药品的生产和质量控制非常重要，需要贯穿药品生产全过程。
合理采用清洁验证手段，可以有效保证药品的质量和安全性。
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：5.0 清洁级别
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：5.0 清洁级别5.0 Levels of Cleaning 清洁级别5.1 Introduction 介绍The manufacturing process of an Active Pharmaceutical Ingredient (API) typically consists of various chemical reaction and purification steps followed by physical changes. In general, early steps undergo further processing and purification and so potential carryover of the previous product would be removed.原料药的生产工艺一般由不同化学品经过反应和纯化步骤，再经过一些物理变化组成。
一般来说，较早的步骤会经进进一步处理和纯化，因此上一产品潜在的残留会被清除掉。
The level of cleaning required in order to ensure that the API is free from unacceptable levels of contamination by previous substances varies depending on the step being cleaned and the next substance being manufactured in the same piece of equipment (train).为保证下一原料药被上一产品污染水平可接受，所需进行的清洁程度取决于清洁所针对的工艺步骤，以及在同一设备（链）中生产的下一产品。
API`s and related intermediates are often produced in multi-purpose equipment with frequent product changes which results in a high amount of cleaning. To minimize the cleaning effort the concept of using different levels of cleaning as a function of the level of risk related with the possible carryover may be applied without affecting the safety of the API.原料药和相关的中间体一般会在多用途设备中生产，频繁的更换产品会导致大量的清洁操作。
原料药清洁验证指南设计
原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of Contents1.0 FOREWORD前言2.0 OBJECTIVE目的3.0 SCOPE范围4.0 ACCEPTANCE CRITERIA可接受标准4.1 Introduction介绍4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria可接受标准的计算方法4.2.1. Acceptance criteria using health-based data使用基于健康数据的可接受标准4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose基于日治疗剂量的可接受标准4.2.3. Acceptance criteria based on LD50基于半数致死量的可接受标准4.2.4 General Limit as acceptance criteria作为可接受标准的通用限度4.2.5 Swab Limits擦拭限度4.2.6 Rinse Limits淋洗限度4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production在药品和化学生产中使用不同限度的合理性5.0 LEVELS OF CLEANING清洁级别5.1 Introduction介绍5.2 Cleaning Levels清洁级别5.3 Cleaning Verification/Validation清洁验收/验证6.0 CONTROL OF CLEANING PROCESS清洁过程的控制7.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING分类法和最差情况分级法7.1 Introduction介绍7.2 Bracketing Procedure分类法程序7.3 Cleaning Procedures清洁程序7.4 Worst Case Rating最差情况分级8.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE残留量检测8.1 Introduction介绍8.2 Validation Requirements验证要求8.3 Sampling Methods取样方法8.4 Analytical Methods分析方法9.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL清洁验证方案9.1 Background背景9.2 Purpose目的9.3 Scope范围9.4 Responsibility职责9.5 Sampling Procedure取样程序9.6 Testing procedure分析方法9.7 Acceptance criteria可接受标准9.8 Deviations偏差9.9 Revalidation再验证10.0 VALIDATION QUESTIONS验证问题11.0 REFERENCES参考文献12.0 GLOSSARY词汇13.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER版本及声明1.0 FOREWORD 前言本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
药厂提取工序清洁验证方案
药厂提取工序清洁验证方案百度文库- 让每个人平等地提升自我目录1.概述2.验证目的3.适用范围4.职责5.验证内容相关文件清洁方法描述验证方法异常情况及偏差处理验证结论与评定6．附件表1 清洁记录表2 取样记录表3 实验记录表4 回收率实验记录表5 异常情况及偏差处理记录1.概述本公司生产的产品以片剂、颗粒剂为主，属于非无菌固体口服制剂，提取工艺基本相同，均为水提取，仅投料、加水量有区别，清洁方式相同，对提取工序的设备（提取罐1套，静止罐2套）进行清洁验证。
2. 验证目的通过对提取操作的验证，确认提取各岗位的清洁规程适用性，证明在生产过程中按清洁规程可以有效的控制微生物的污染，可以控制不同批次的交叉污染，确保产品的质量稳定性和均一性。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。
3．适用范围本验证方案适用于XXXXXXXXXX有限公司提取工序的清洁验证。
4. 职责验证小组成员、姓名、职责如下部门姓名职责签名日期生产部组织生产、清洁、验证操作质量部现场监督及取样质量部化验检测生产部方案及报告起草、培训验证领导小组成员、姓名、职责如下部门姓名职责签名日期生产部负责清洁过程的管理和评价质量部负责取样和检验的管理和评价总经理负责验证的最终评价5. 验证内容相关文件文件名称文件编号存放地点1 提取岗位标准操作规程LR-JS-08 办公室2 DT-2000型多功能提取罐清洁规程LR-SC-45 办公室清洁方法描述5.2.1 打开出渣门.5.2.2 用饮用水清洁提取设备，通过高压水枪冲洗投料仓及出渣门.5.2.3 将提取储液罐进液阀关闭，打开输液管与排污管的连接阀，开启循环泵的饮用水阀门，用清水清洗输液管路。
5.2.4清洗过程中，阀门连续打开关闭10次，清洗阀门；各支管、排污管阀门打开1分钟，进行清洗。
5.2.5 用清洁专用抹布蘸饮用水擦拭设备、管道外壁污痕.5.2.6 填写清洁记录，记录见表1验证方法5.3.1 验证方法选择选用棉签擦拭和饮用水冲洗，棉签擦拭法为清洁验证的常用方法，该方法可靠性强，简单易行。
清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告
清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告一、背景：随着化工和制药行业的快速发展，清洁验证成为了一个重要的环节。
清洁验证的目的是确保生产设备在不同批次生产时，不会相互污染。
清洁验证需要参考相关的国家法规和标准，制定合理可行的验证方案和报告。
二、清洁验证取样方法：1.取样时间：取样时间应在清洁程序结束后、生产开始之前进行。
取样时机应选择设备处于最不利状态的时刻，如生产的最大负荷时。
2.取样点选择：根据设备的特点和使用情况，选择代表性的取样点。
取样点应覆盖设备表面的所有区域，并包括最难清洁的部位。
3.取样器具：取样器具应选用无污染的工具，在每次取样前进行清洁和消毒。
4.技术要求：取样时应避免空气污染和交叉污染。
取样器具应与设备表面有足够大的接触面积，以确保取样的准确性和代表性。
5.取样数量：根据设备的尺寸和表面特性，合理确定取样数量。
一般可采用统计学的方法来确定取样数量。
6.取样方法：采用刷洗法、拭子法、切片法等不同的取样方法，根据实际情况选择合适的方法。
三、检验方法验证方案：1.目标和范围：明确验证的目标和范围，即要验证的检验方法的准确性和可靠性。
2.实验设计：根据标准和法规要求，设计适当的实验，包括样品准备、实验条件和检测参数的设定等。
3.样品准备：根据实验设计要求，准备代表性的样品，并保证样品的稳定性和一致性。
4.实验条件：根据检验方法的要求，设定合适的实验条件，如温度、湿度、光照等。
5.检测参数的设定：根据标准和法规要求，设定合适的检测参数，如灵敏度、特异性、准确性等。
6.实验过程：按照检验方法的要求进行实验，并记录实验过程中的各项数据。
7.数据分析：对实验结果进行统计分析，评估检验方法的准确性和可靠性。
8.结论和建议：根据实验结果，给出验证的结论和建议。
四、报告内容：1.背景和目的：简要介绍清洁验证取样方法和检验方法验证的背景和目的。
2.取样方法验证方案及结果：详细描述取样方法验证的方案和实施过程，并给出验证结果和结论。
原料药车间清洁验证方案-中英文
某原料药公司原料药车间清洁验证方案Index 目录1 Introduction 介绍 (3)2 Purpose目的 (3)3 Scope范围 (4)4 Responsibilities职责 (5)5 Regulations and Guidance法规和指南 (6)6 Reference Documents参考文件 (7)7 Abbreviations缩略语 (7)8 Documentation Control Specification文件管理规范 (8)9 System Description系统描述 (8)10 Risk Analysis风险分析 (10)11 Sampling Procedure取样程序 (26)12 Acceptance Criteria可接受标准 (32)13 Analytical Method分析方法 (34)14 Validation and Test Method Specification验证说明及检测方法说明 (36)15 Precautions and Responsibilities During CV清洁验证过程中的注意事项和责任分工 (37)16 Monitor and Re-validation Stage监控及再验证阶段 (38)17 Prerequisites for Validation验证先决条件 (38)18 Cleaning Validation Execution清洁验证执行 (43)19 Deviation Handling偏差处理 (55)20 Change Handling变更处理 (56)21 CV Report清洁验证报告 (56)22 Attachment List附件清单 (56)23 Test Report List测试报告目录 (57)1Introduction 介绍This cleaning validation protocol mainly aims at preparing protocol for cleaning validation activity of the product produced in xxx. Cleaning validation ofcefotaxime will be performed after PQ of all processing equipment, HVACsystem, water system and utility system in XXXX API plant finished, andcleaning validation will synchronize with process validation. This cleaningvalidation protocol will describe the whole procedure of implementing cleaning validation of product. Equipment cleaning method involved in this XXXX API Plant mainly are off-line cleaning and manual cleaning, before conductingcleaning validation, must finish analytical method validation and cleaning process research related to cleaning validation of process equipment.本清洁验证方案主要针对XXXX原料药车间生产的产品所进行的清洁验证活动制定方案。
清洁验证-原料药
历史的回顾
受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂 生产厂，污染了流化床干燥器，由此引 起许多产品的交叉污染。
独立厂房、独立系统及设备专用等条款 由此进入了GMP法规条款。
危险分析和警告
1992年，FDA对一国外的原料药生产厂以严重 警告，因为该厂使用同一设备生产高效类固醇 和一般原料药。
该公司是多品种生产厂，FDA认为生产工厂明 显存在交叉污染的风险，必将危及公众的健康
原因分析
变更管理
再验证
流程图
原料药清洁验证的概念
清洁验证的重点应放在设备方面
化学反应过程带来的副产物、反应物 等应作为工艺验证的内容来处理，不 是用清洁的方法可以解决的。
不要将生产工艺要解决的问题放到 清洁中去解决。
ICH 对清洁验证的要求
在生产的初始阶段，一般没有必要进行 设备的清洁验证，因为后续的纯化步骤 可去除残留。
制定验证方案--检验
检验方法对于分析物应有足够的专属性 和灵敏度
选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须经过验证
– 合适的取样方法 – 经验证的检验方法
制定验证方案
取样方法验证 通过回收率试验验证取样过程的回收率 和重现性。 要求：包括取样和检验方法因素在内的 综合回收率一般不低于50％。
制定清洁规程-2
清洁规程的要点 1 拆卸方法 2 预洗/检查要求 3 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 淋洗（用符合药典标准的水、固定的方 法和固定的时间）
制定清洁规程-3
清洁规程的要点 5 装配：按说明书、示意图要求装配 6 干燥：明确方式和参数 7 检查：符合设定标准，包括目检 8 贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩 下、在线灭菌、规定存放时间。
原料药清洁验证方案
目的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。
这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。
因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范围：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
人力资源部负责对验证相关人员组织培训。
生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。
内容：1、验证实施小组成员2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。
因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。
板框压滤机：图二 板框压滤机清洗关键点示意图三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图振动筛：②出料口周转桶：3.2.2 可接受标准3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计500g×1000残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） 98m2×10000＝3.57㎎/100㎝2对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。
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目的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。
这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。
因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范围：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
人力资源部负责对验证相关人员组织培训。
生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。
内容：1、验证实施小组成员2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。
因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。
2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果3、验证内容：板框压滤机：图二 板框压滤机清洗关键点示意图三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图振动筛：②出料口周转桶：3.2.2 可接受标准3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计500g×1000残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） 98m2×10000＝3.57㎎/100㎝2残留限度定为：3.57㎎/100㎝2/25ml=0.14mg/ml对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。
b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml500L×1000对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。
3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。
3.3 清洗剂的选择清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。
精制过程中所用的材质为不锈钢。
因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。
3.4 清洁程序3.4.1按相应设备清洁操作规程进行清洁后。
3.4.2 干燥清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦拭，自然晾干。
3.4.3 检查清洗结束后有QA负责检查，内容包括：3.4.3.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。
3.4.3.2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。
3.5 取样及检测方法 3.5.1 取样方法3.5.1.1 淋洗法取样：根据设备本身的特点及取样方法的特性，对反应釜等不易于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取500L 的溶液淋洗设备内部，重点淋洗上述关键的验证部位。
于设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶中。
及时贴上标签，标明取样人和取样日期。
取样结束，用纯化水将设备内部冲洗干净。
药签擦拭法：取样面积：10cm×10cm （用不锈钢片制作一个内径为10cm×10cm 的取样模具）。
将模具贴于设备（板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥机、振动筛、周转桶）中上述图示的清洁关键点的内表面，生产结束清洁完成后，在其内壁上用蘸有溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动到另一边。
翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。
4个棉签共擦拭100cm 2。
擦拭完后，用溶液将4个棉签上的样品溶出25ml 溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。
擦拭法取样示意图3.5.1.2 微生物限度取样：参照3.5.1.1中药签擦拭法方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备（应先对镊子、棉签进行消毒灭菌），用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用四个棉签共擦拭100cm 2的面积。
3.5.2 检测方法3.5.2.1 目测检查：按照清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。
3.5.2.2 化学残留量检测， 洗淋法检测：取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，在257nm 波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。
用擦拭法检测：取药签溶出液置比色皿中，作为供试品溶液,在257nm 的波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。
3.5.2.2.3 微生物限度检测将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml 中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。
用琼脂培养基倒入培养皿中。
取棉签洗涤水0.1ml 均匀的涂布在培养基上，各接种10个培养基，30~35℃培养3天，观察菌落数。
将每个菌落数总数相加，每个棉签菌落数=菌落数总和×总体积/4。
3.6 擦拭法取样回收率3.6.1 擦拭回收率精密称取0.02g，置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，分为两份，一份做为对照品溶液一份做为试验用溶液；从试验用溶液中量取25ml对照溶液将其均匀喷洒于100㎝2（10cm×10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，用吹风机慢慢吹干后，用棉球蘸溶液按3.5.1.1擦拭取样方法取样后继续定容至25ml，在257nm的波长处测定的吸光度，并按下式计算回收率，连续做六次。
回收率均应不低于70%。
RSD%≤5%。
As回收率＝—―――――×100%Ar式中：As——供试溶液中吸光度；Ar——对照溶液中吸光度；3.7样品检测方法验证（紫外分光光度法）根据中国药典2010版二部中的检测方法项下，的碱性溶液在257nm波长处有最大吸收，故选取257nm波长作为检测波长。
3.7.1 专属性：空白溶液1测试：取取样用溶液作为空白溶液，按紫外可见分光光度法检测，扫描空白溶液，记录图谱。
空白溶液2测试：量取25ml取样用溶液，置于烧杯中，取四只取样用棉签，置于烧杯中，超声处理，作为供试品溶液。
取供试品溶液，用紫外可见分光光度法检测。
专属性供试品溶液：称取样品0.02g，用溶液溶解并稀释至100ml，该溶液置于1cm比色皿中按紫外分光光度法检测，记录色谱图。
标准：确定的碱性水溶液在257nm波长处有最大吸收，且在257nm波长处，空白溶剂和其它可能的物料，对该检测方法无吸收干扰。
3.7.2 检测限：标准溶液：按确定的标准最大限度为0.14mg/ml，故称取样品0.014g，用溶液溶解并稀释至100ml。
作为标准溶液。
检测限测定：逐步稀释标准溶液，并测定吸光度，测定的吸光度达到0.01时的样品浓度即为检测限。
3.7.3 精密度：取3.7.2中的标准溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法测定吸光度，测定6次，RSD应小于等于5%3.7.4 线性按确认的样品残留浓度为0.14mg/ml，首先精密称量0.14g放在100ml容量瓶中，用溶液溶解稀释至刻度，作为1000％对照溶液。
用1000%对照溶液再配制120%、100%、80%、60%、40%和20%的各对照溶液，包括范围的最高点和最低点以及标准点。
从对照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在257nm测定吸收度。
以吸收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数≥0.99。
溶液一：精密吸取12ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(溶液0.17mg/ml)。
溶液二：精密吸取10ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(溶液0.14 mg/ml)。
溶液三：精密吸取8ml于一10ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(溶液0.11mg/ml)。
溶液四：精密吸取6ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，混匀，即得(溶液0.084mg/ml)。
溶液五：精密吸取4ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(溶液0.056mg/ml)。
溶液六：精密吸取2ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(溶液0.028mg/ml)。
数据见下表4、清洁效期评价：在大清洁7天后，对洁净区内的设备容器具进行取样检测微生物，若检测结果菌落数≤50个/棉签，则清洁有效期定为7天。
5、验证阶段性评价：第一阶段：第二阶段：第三阶段：6、验证结果及评价与建议（由验证小组根据验证结果进行评定并给出结论）。
7、验证结果的批准：8、偏差处理9、在出现以下情况时应对设备进行再验证8.1 主要设备变更；8.2 工艺变更；8.3 生产其它产品，进行换品种清洁验证；8.4 清洗的方法发生重大变化；8.5 产品质量发生变化。