多模态超声在慢性肝病及肝脏移植中的临床应用及相关基础研究

一、项目名称

多模态超声在慢性肝病及肝脏移植中的临床应用及相关基础研究

二、提名单位意见

我单位认真审阅了该项目提名书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合四川省科学技术奖励工作办公室填写要求。

中国是慢性肝病大国，慢性肝病的早期、分级和定量诊断都是慢性肝病诊治的难点和重点，也是影响预后的关键因素。本项目历时十余年取得如下成果：1. 在国内最早提出和开展了基于超声原始射频信号分析法来早期和定量诊断脂肪肝的方法。并率先多重分形谱曲线的奇异标度和多重谱面积等图像识别方法分级和定量诊断脂肪肝。2. 项目采用二维、弹性及增强超声多模态超声早期分级诊断乙肝肝纤维化并率先用超声初步评估肝脏储备功能及其与肝切除术后肝功能衰竭的关系。3. 在国内首先用超声多参数研究门静脉血流灌注与肝脏再生的关系；同时进行了多模态超声在肝移植术后相关并发症临床研究及肝脏再生的基础研究，提高了肝移植术后并发症的早期检出率和移植物存活率。为此出版了国内第一部关于肝脏移植超声影像学评估的专著，制定了中国医师协会超声系列指南中关于肝移植移植超声的标准。

该项目共发表论文67篇，其中一篇肝纤维化的文章，被国际指南引用。项目技术体系多次在国内外专业学术会议上交流并在国内20余家三甲及大型医院推广应用，推动了超声相关技术在临床的应用，提高了慢性肝病早期诊断和分级诊断的准确性，应用前景广泛，应用效果显著，研究水平达到国家领先水平。

提名该项目为四川省科技进步奖。

三、项目简介

中国是慢性肝病大国，一方面慢性乙型病毒性肝炎所导致的肝纤维化和肝硬化仍然居高不下，而另一方面随着生活改变而越来越多的非酒精性脂肪肝及其引发的肝纤维化和肝硬化发病率逐年升高。不管是什么原因导致的慢性肝病，早期诊断包括乙肝肝纤维化及脂肪肝的早期、分级和定量诊断都是慢性肝病诊治的难点和重点，也是影响预后的关键因素。

本项目历时十余年，在国内最早提出和开展了基于超声原始射频信号分析法来早期和定量诊断脂肪肝的方法；同时率先多重分形谱曲线的奇异标度和多重

谱面积等图像识别方法分级和定量诊断脂肪肝。主要研究内容包括超声图像多重分型谱纹理分析法及模式识别技术对脂肪肝的分级诊断及基于超声的射频信号

的特征量——RF信号的包络均值（Mean）、均值/标准差(Mean/SD ratio, MSR)、偏态量(skewness, SK)、峰态量(kurtosis, KU)4个时域特征参数对脂肪肝定量分级诊断的价值。主要分析超声图像多重分型谱纹理分析法及模式识别技术、基于超声的射频信号的特征量——Mean、MSR、SK、KU诊断不同严重程度脂肪肝的灵敏度和特异度。结果表明声图像多重分型谱纹理分析法和基于超声的射频信号的特征量诊断脂肪肝都是计算机辅助诊断脂肪肝图像脂肪程度的新方法，实验室研究证实以上方法较传统超声更能有效地区别轻度脂肪肝与正常肝脏，并能对脂肪肝进行分级诊断，有望成为临床诊断脂肪肝的客观量化指标。

采用二维、弹性及增强超声多模态超声早期分级诊断乙肝肝纤维化并初步评估肝脏储备功能及其与肝切除术后肝功能衰竭的关系。所采用的肝纤维弹性

检测方法被欧洲超声生物医学联合会指南引用，且方法简单准确易推广，有较

大的临床推广价值。改进了“多模态超声技术综合应用早期分级诊断慢性肝病”的模式，有效提高了慢性肝病的分级诊断及治疗。课题组首次采用无创的超声评估慢性肝病的储备功能（NSFC），推进了超声结构及功能诊断的模式；同时较早和较规范地研究了剪切波超声弹性超声无创、分级诊断乙肝肝纤维化的方法和价值（Radiology），该方法被国际指南（世界生物超声医学联合会）纳入指南，也被国内国内多家医院应用。多模态超声技术的综合应用，将超声原来只能诊断明显肝硬化水平提高到可以早期诊断肝硬化及准确分级诊断肝纤维化平并且能够

初步评估肝脏储备功能的水平。

在国内首先用超声多参数研究门静脉血流灌注与肝脏再生的关系；同时进行了多模态超声在肝移植术后相关并发症临床研究及肝脏再生的基础研究，提高了肝移植术后并发症的早期检出率和移植物存活率。课题组20年前（1999年）开展了肝脏移植的术后超声检查，较早开展了肝移植移植后肝脏再生的基础研究，先后通过应用多普勒超声、三维超声及超声造影技术提高了肝移植术后并发症的检测率。先后开展了11345例次肝移植术后超声评估，早期发现并随访并发症1千余例，进行了一系列临床研究，尤其是在活体肝移植术后肝静脉流出道梗阻超声诊断方面具有较好的经验，出版了国内第一部关于肝脏移植超声影像学评估的专著，制定了中国医师协会超声系列指南中关于肝移植移植超声的标准。

四、客观评价

1.项目支持的5项国家级课题圆满完成，顺利通过验收。4个国家自然基金面上项目“基于超声射频信号的脂肪肝特征信息提取及定量诊断研究”（30870715）、“超声激励检测技术定量各向异性组织弹粘性的基础研究”(30970781)、“超声造影改良双输入模型定量检测犬肝硬化肝血流及其对肝储备功能的影响”(81371556) 、“大鼠不同程度门静脉狭窄的血流动力学及肝实质灌注影响肝再生的实验研究”(81071163)，以及1个国家自然基金青年科学基金项目“超声激励测量技术应用于肝纤维化定量评价的若干关键问题研究”（81301286）项目任务圆满完成，通过专家组验收。

2.项目组在国内外专业杂志发表论文67篇，其中被SCI数据库收录26篇（2篇发表在Radiology），EI数据库收录8篇。论文总他引398次。同时项目组第一完成人出版国内第一部关于肝移植超声影像学著作，并分别参与制定了中国医师协会超声系列指南中关于肝移植超声和肝脏造影的临床应用指南。

3.多模态超声在脂肪肝的临床应用及相关基础研究中，主要对脂肪肝超声图像信号提取处理、纹理分析、RF信号分析等方面进行研究。伴随纹理分析技术的发展，利用计算机辅助分析超声图像诊断脂肪肝已经成为可能，国内外已有相关研究报道：如吕广志等报道脂肪肝超声图像的分形指数与脂肪肝病变程度呈正相关，但未进行具体的敏感性、特异性研究，也未进行分级诊断；王正发等提出了一种将灰度的分段线性变换方法和改进局部对比度增强方法相结合的图像增强方法，提高图像的整体质量使正常肝和脂肪肝的差异更明显，该研究属于图像增强方法，无法对脂肪肝进行量化分析；刘昉将分形理论应用于肝脏超声图像纹理分析，对肝脏超声图像分形特性的研究给出了改进的双毯分维计算法，对肝脏超声图像建立了灰度表面多重分形的理论模型，提出了相应的纹理分析方法，并给出了超声图像纹理分析的硬件系统，属于正常肝脏的纹理特征分析，为本团队脂肪肝的研究奠定了一定基础。国内外有关于超声射频信号对脂肪肝进行诊断和评估的相关报道：如李绍兴等通过采集超声射频回波数据采用组织定征的方法提取特征参数，对离体大鼠脂肪肝模型进行评估研究，结果表明质心频率、频谱斜率、截距及中频幅度有一定的分期效果，但以上参数不能实现对脂肪肝的准确分期。彭国华等提取分析大鼠分析大鼠脂肪肝模型射频信号，提取射频信号幅度包

络值的均值/标准差、偏度、峰度这三个特征量利用BP神经网络对大鼠肝脏进行分类识别，结果显示该方法对大鼠正常肝脏的识别率为92.5%，轻度脂肪肝的识别率为87.5%，重度脂肪肝的识别率为76.7%，重度脂肪肝的识别率为77.3%，但存在样本量较少的问题。

4.多模态超声在肝纤维化的临床应用及相关基础研究中，研究成果在领域内顶级期刊发表多篇研究论文，其中，于Radiology (2016) 发表的“Stiffness Value and Serum Biomarkers in Liver Fibrosis Staging: Study in Large Surgical Specimens in Patients with Chronic Hepatitis B”以及于European Journal of Radiology （2012）发表的“Assessment of impact factors on shear wave based liver stiffness measurement”均已被国际指南EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of Liver Ultrasound Elastography, Update 2017 (Long Version) 所引用，意味着我们关于使用弹性超声测量肝脏硬度的方法学研究以及应用弹性超声准确诊断分级肝纤维化的研究成果受到了国际超声领域的权威认可。

5. 多模态超声在肝移植及肝再生的临床应用及相关基础研究中，本项目团队建立了超声评估肝移植术后早期并发症的检测和诊断标准，提高了术后并发症的早期检出率及移植物存活率，具有较好的临床实用性和创新性，得到推广单位的一致好评。能够方便用于各级医院进行肝移植术后并发症的早期诊断及治疗随访等。首次创新在大鼠70%肝脏切除基础建立不同程度门静脉狭窄模型，探索了门静脉狭窄与肝脏功能与再生的关系，为临床研究提供了坚实的实验基础。在项目开展期间发表相关论文25篇，国家自然科学基金1项，

五、应用情况

以国际合作、国家级、省级继教项目10余项和各种平台，面向县市基层以及“一带一路”国内外沿线医生，开展了多种形式、多条渠道的多模态超声技术在慢性肝病及肝脏移植中的临床应用及相关基础研究宣传及专项培训，多年来受训医师遍布全国及世界各地，达6000余名，让其充分认识到多模态超声技术在慢性肝病及肝脏移植中的临床应用价值及基础科研价值，提高了对慢性肝病的临床管控和早期防治。

同时课题组自1999年至今在华西医院开展了肝脏移植的术后超声检查，先后通过应用三维技术、超声增强技术及弹性检测技术提高了术后血管并发症的检出率，累及完成11345例次肝移植术后超声评估，早期发现及随访各种并发症1000多次。尤其在肝移植流出道梗阻评估方面具有国内领先性。同时针对疑难病例，如常规超声诊断困难者，在国内较早使用超声造影对肝移植进行评估，积极开展并推广多种超声技术综合应用进行肝移植评估，目前上述所有超声诊断技术成熟，能够适用于各级医院进行肝移植术后超声血管并发症的评估。同时肝脏部分切除术后不同程度门静脉狭窄与肝脏再生的基础研究为临床应用研究提供坚实的实验证据。相关成果在10余家兄弟医院推广应用，同时此期间举办和参与相关学习班6期，参加国际和国内会议10次，培训人次超过5000人，推动了多模态超声技术在脂肪肝、慢性乙肝性肝纤维化/肝硬化及肝脏移植中的临床应用。

主要应用单位情况表

七、主要完成人情况

八、主要完成单位及创新推广贡献、

九、完成人合作关系说明

《多模态超声在慢性肝病及肝脏移植中的临床应用及相关基础研究》项目是由四川大学华西医院超声诊断科罗燕教授团队（罗燕、卢强、林玲、凌文武、马琳、杨蕗璐）和四川大学生物医学工程系林江莉教授团队（林江莉、陈科）合作完成。其中四川大学华西医院超声诊断科罗燕教授团队主要负责肝脏多模态超声的临床应用及技术推广，相关超声基础实验中负责实验设计、疾病模型建立、超声检查工作等。四川大学生物医学工程系林江莉教授团队主要负责从工程技术、物理基础、信号处理方面解决困扰超声的问题，如肝脏超声医学成像改进、医学图像处理、模式识别、肝脏粘弹性本构方程、粘弹性超声成像的算法等。

2002年罗燕教授团队在开展的500 余例全肝移植及100 余例活体肝移植

超声检查中发现现有超声技术对脂肪肝的定量存在着严重的不准确，需要深入及联合研究。考虑到影响超声定量诊断的诸多因素如检查者经验、超声仪器调节及人眼对灰阶图像分辨的局限性。基于上述临床需求，罗燕教授团队在2003 年与四川大学生物医学工程系林江莉教授团队开始联合开展了基于脂肪肝超声图像纹理特征的分析及计算机辅助定量诊断研究，课题组采用灰度共生矩阵、Kc复杂性及小波变换等提取特征进行脂肪肝声像图定量诊断。初步研究结果表明上述纹理特征具有比人眼更好的分类能力，能为定量诊断提供客观标准；但课题组也同时发现该类研究的最大的问题是图像源于经过滤波和抽取等处理后的视频信号而并非原始成像的射频（RF）信号，它受到声像图形成过程中有用信号损失的一定影响，只能称之为半定量。在2008年，合作团队开始基于时域、频域分析方法和多种模式识别技术对肝脏超声RF信号进行研究，计算肝脏区域RF信号的多个特征量，包括数学期望、多重分形谱、高频小波系数和小波模极大值等，并将多个特征量组合成特征矢量对脂肪肝进行分类识别（即正常、轻度脂肪肝、中度脂肪肝重度脂肪肝）。之后，进一步增加了包络参数（MSR、SK和 KU），信号的近似熵、近远场信号能量比和信号频谱偏移量等时域、频域、空间特征、几何特征、模型特征等，并对不同程度脂肪肝的Wistar大鼠动物模型进行分级诊断，结果发现Mean、MSR、SK、KU诊断不同严重程度脂肪肝的灵敏度和特异度，顺利完成一项国家自然基金。

肝纤维化是肝硬化的前期病变，极早的发现肝纤维化及早期肝硬化能及时的

治疗及逆转病变，然而目前仍没有一种有效的检查手段能准确筛查和及时发现。基于生物组织的病理变化往往与组织的力学性质相关这一理论。团队合作完成肝脏组织力学模型的理论研究，剪切波在组织中传播与粘弹性关系的数学模型及解析公式的研究，改进激励脉冲获取多种频率成分的剪切波，剪切模量反演问题的研究以及肝脏组织病理变化与剪切力学性质变化之间关系的研究。最终建立起肝脏组织定量表征的方法，为肝纤维化等早期肝脏疾病的定量评价与诊断提供理论依据。

团队合作期间共同申报并完成国家自然基金2项和多项省科技厅课题、共同发表脂肪肝及相关超声图像处理学术论文10余篇，其中SCI收录2篇及EI收录1篇。同时培养了3 名脂肪肝超声图像处理的硕士研究生。

证明材料如下：

1)国家自然基金面上项目——基于超声射频信号的脂肪肝特征信息提取

及定量诊断研究（NO. 30870715），项目成员:罗燕、陈科、卢强

2)国家自然基金面上项目——超声激励检测技术定量各向异性组织弹粘

性的基础研究（NO. 30970781），项目成员: 林江莉、陈科、文晓荣

3)国家自然基金青年基金项目——超声激励测量技术应用于肝纤维化定

量评价的若干关键问题研究（NO. 30870715），项目成员: 陈科、林江

莉、卢强

4)黄文波,陈科,邱婷婷,罗燕,林江莉.超声辐射力脉冲技术分级量化肝纤

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6)全杰荣，谢秀群，林江莉，陈仪，凌文武，卢强，范玉亭，彭玉兰，罗

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医学工程学会.中国超声医学工程学会成立30周年暨第十二届全国超声

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