脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识-淋巴瘤解读
新型蒽环类药物-脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
传统蒽环类药物概述--心脏毒性分类
蒽环类的药 物心脏毒性
Байду номын сангаас急性 慢性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内
表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
迟发性
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
• 慢性及迟发性心脏毒性与累积剂量正相关
treatment for multiple relapses in 23 patients. combination with MOPP n = 10; GVD n=11, BEACOPP
The dose given was a fixed dose at 60 mg every 21 n = 2, VELBE n = 1 for a median of six cycles (range 3–
20
21 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
脂质体阿霉素在淋巴瘤中的应用
22
恶性淋巴瘤流行病学
NHL的发病率
年间
发病率
1988-1992年
2-5/10 万
1993-1997年
3-6/10 万
1997-2012年
6.68/10万
➢发病率增高多见于60-70岁患者 ➢老年NHL 患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），
2年EFS：65.5% 2年OS：68.5%
Leukemia & Lymphoma 2006
TTP: 26 月 中位生存期 32 月
Anticancer Res 2002
含脂质体阿霉素方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤伴继发髓外病变患者的临床研究
含脂质体阿霉素方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤伴继发髓外病变患者的临床研究申曼;李新;张佳佳;汤然;詹晓凯;范斯斌;赵凤仪;黄仲夏【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2022(49)10【摘要】目的:探讨复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM)患者伴继发髓外病变(secondary extramedullary disease,sEMD)后应用脂质体阿霉素(liposomal doxorubicin,LPD)治疗的疗效、无进展生存期(progression-free survival,PFS)与安全性,以及RRMM患者出现sEMD的总生存期(overall survival,OS)及预后因素。
方法:回顾性分析2015年1月至2020年1月就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院西院的40例RRMM伴sEMD、接受LPD治疗患者的临床资料。
记录患者初诊基线特征,继发sEMD的临床表现。
观察其应用LPD的疗效、不良反应与PFS;并根据sEMD临床特点对其进行亚组分析,多因素分析得出sEMD-OS预后因素。
结果:多因素分析显示国际分期系统(international stage system,ISS)Ⅲ期为继发EMD的危险因素。
所有患者完成中位5(3~9)个疗程的LPD治疗,2个疗程总体反应率(overall response rate,ORR)为60.0%,13例完成6个疗程及以上化疗,ORR为100%;3级以上不良反应率为5%;预计中位PFS(median PFS,mPFS)为8.0个月(95%CI:7.5~8.5),界标分析示LPD≥6个疗程组相比于<6个疗程组PFS延长(P=0.093)。
预计sEMD中位OS(median OS,mOS)为22.0个月(95%CI:18.2~25.8),1年OS率为73.6%,2年OS率为38.2%。
脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
病例
• 患者，张XX,女，79岁，以右下腹疼痛、腹泻2月 ，确诊淋巴瘤1月主诉于2015年7月初入住我科。 2月前右下方持续性顿痛，解稀便2-3次/日；1月 在外科行剖腹探查，右半结肠切除术，术后病理 结果“B细胞淋巴瘤”，伤口愈合后转入我科治疗。
• 既往史：50年前患肺结核治愈，20年前因乳腺炎 切除左乳，同年因右下腹痛行阑尾切除术，15年 前因胆囊炎性胆囊切除术，患高血压及失眠10年 ，药物控制。
哪些患者考虑使用脂质体阿霉素？
淋巴瘤的适用患者： 老年（年龄>65岁）患者 原发皮肤的淋巴瘤患者 合并中枢神经侵犯的淋巴瘤患者 既往接受过蒽环类药物治疗的患者 既往接受过纵隔放疗/有心脏病史的患者 巨块病变，结外大包块的淋巴瘤患者 一般状况较差的患者 对某些特殊毒性特别关注的患者（例如脱发、骨髓 抑制、恶心/呕吐）
• 限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法 或使用脂质体蒽环类药物可减少蒽环类药 物心脏毒性（1 类）
治疗
• 心衰应常规联用 3 种药物：血管紧张素转 化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮 抗剂（ARB）和 β -受体阻滞剂（1 类）
• 心脏保护剂（3 类） • 对症处理
蒽环类药物心脏毒性的检测
性检测（3 类）
蒽环类药物导致 心脏毒性的最大累积剂量
药物 阿霉素 表阿霉素 柔红霉素 吡喃阿霉素 去甲柔红霉素 米托蒽醌
累积剂量 550mg/m2 1000mg/m2 900mg/m2 心脏毒性较轻 心脏毒性较轻 160mg/m2
Chinese Clinical Oncology Oct． 2013 Vol． 18 No． 10
心脏毒性的危险因素
既往蒽环类药物用药史（总累积剂量） 给药方式 患者年龄 既往左胸或纵隔部位的放疗 潜在的心血管疾病或危险因素（如高血压） 既往或合并使用其他具有心脏毒性的抗肿瘤药物 营养不良 糖尿病
脂质体阿霉素简介
全新的脂质体靶向化疗药物
精选课件
1
目录
－阿霉素简介
－脂质体药物简介
－里葆多® 简介
－里葆多® 的优势和适应症
－里葆多® 在临床应用中的地位
－里葆多® 在各适应症应用中的优势
－里葆多® 的推荐临床剂量
精选课件
2
阿霉素简介
性状：橘红色针状结晶或粉末，易溶于水
疗效更好: 由于能够持续向肿瘤组织聚集，肿瘤局部
药物浓度更高，抗肿瘤活性更强，并能部分逆转以P-
gp膜蛋白泵为主导的多药耐药.
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14
里葆多® 的主要适应症
乳腺癌 卵巢癌 恶性淋巴瘤（NHL） 多发性骨髓瘤（MM） 其他：非小细胞肺癌、肝癌、神经胶质瘤、
上消化道癌、头颈部肿瘤
精选课件
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16
里葆多® 在各适应症应用中的优势
里葆多®在乳腺癌中应用优势 里葆多®在卵巢癌中应用优势 里葆多®在血液肿瘤中应用优势
精选课件
17
里葆多® 在乳腺癌治疗中的优势
精选课件
18
里葆多®在乳腺癌中应用优势
PLD与DOX单药治疗对比
用药方法：
➢ PLD组：50mg/m2，28天为1周期 ➢ DOX组： 60mg/m2，21天为1周期
缺点：有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应，病人难
以耐受
精选课件
3
脂质体简介
定义：脂质体（Liposome）是磷脂依靠疏水缔合作用在 水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构， 每层均为类脂双分子膜，内外表面均为亲水性，组成膜的 双分子膜之间为亲脂性，膜厚度约4nm.
脂质体的分类：
脂质体阿霉素的临床应用
抗肿瘤药物心血管事件发生率
2016 ESC Position Paper on cancer treatmentsand cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for PracticeGuidelines
聚乙二醇化修饰的意义
普通脂质体多柔比星
•常规脂质体 结构特点
•平均粒径180nm
聚乙二醇化脂质体（多美素） •聚乙二醇化修饰的脂质体 •平均粒径90nm
•被网状内皮系统摄取
药代特点
•血浆半衰期短 •在血液循环中稳定性差
•不具有肿瘤组织靶向性
•不被网状内皮系统摄取 •血浆半衰期长：>55小时 •在血液循环中稳定性高，接近98%以脂质体包裹形 式存在 •具有肿瘤组织靶向性
多美素®半衰期和循环时间长
PLD聚乙二醇亲水性表面防止循环蛋白质和双层脂质体之间的相互作用，确保药物在血浆中 的稳定性，促使药物活性成分的缓慢释放。从而使其渗透入肿瘤组织的机会大大增加，并保 证较长的药物暴露时间。半衰期可以达到55-70H
Gabizon A, et al. Cancer Res. 1994;54:987-992
27
2.3-13 <1
1.7-20.1 1.6-4 07-1.2
2.7-19 7-11 4-8 2-4 0.2-2.7 0.2-1.5
1
11-25 2-5
<1 <1
药物治疗相关的左心室功能不全
化疗相关的心血管毒性
• 多柔比星累计剂量达到700mg/㎡时，发生率 18-48%
• 异环磷酰胺较低，发生率为0.5% • 紫杉醇普遍较低，发生率<1% • 脂质体蒽环可以达到较高的累积剂量而不增
脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势
脂质体阿霉素对多种肿瘤细胞系具有杀伤作 用，并且在动物模型中显示出良好的抗肿瘤 效果。
这些药效学研究为脂质体阿霉素的 临床应用提供了有力的支持。
脂质体阿霉素与其他药物的相互作用
1
脂质体阿霉素与其他药物的相互作用可能涉及多 个方面，如药代动力学相互作用和药效学相互作 用。
2
例如，某些药物可能会影响脂质体阿霉素的吸收、 分布、代谢或排泄，从而影响其疗效或安全性。
研究目的和意义
01
研究脂质体阿霉素的药代学特性，了解其在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程。
02
比较脂质体阿霉素与传统阿霉素在药代学方面的差异，为临床
用药提供依据。
探讨脂质体阿霉素在临床治疗中的优势，为阿霉素的药代学研究
脂质体阿霉素的药代动力学特征
01
脂质体阿霉素的药代动力学特 征包括口服吸收良好，分布广 泛，主要通过肝脏代谢，并经 胆汁排泄。
提高生活质量
由于不良反应发生率降低，患者的生 活质量得到提高，能够更好地进行日 常生活和工作。
04
结论
研究成果总结
脂质体阿霉素在体内具有长循环特性， 能够显著提高药物的生物利用度，降 低药物毒性。
脂质体阿霉素在体内的药代动力学行 为与普通阿霉素存在显著差异，需要 重新评估其剂量和给药方案。
脂质体阿霉素在肿瘤组织中富集，能 够提高药物对肿瘤的靶向治疗效果。
02
与普通阿霉素相比，脂质体阿 霉素具有更高的血药浓度和更 长的半衰期，这有助于减少给 药频率和提高患者的依从性。
03
脂质体阿霉素的这些药代动力 学特征使其在临床应用中具有 潜在优势。
脂质体阿霉素的药效学研究
药效学研究显示，脂质体阿霉素在体外 和体内模型中均显示出抗肿瘤活性，其 作用机制与普通阿霉素相似，通过抑制 DNA和RNA合成来发挥细胞毒作用。
脂质体阿霉素简介
研究结果—不良反应
脂质体阿霉素简介
PLD单药治疗复发性卵巢癌
疗效优于 拓扑替康，患者更易于耐受
Journal of Clinical Oncology, 14（2001）: 3312-3322
脂质体阿霉素简介
研究结果—PFS
两组PFS相当，但更趋向于PLD单药组（p=0.095）
脂质体阿霉素简介
脂质体阿霉素简介
里葆多® 在各适应症应用中的优势
里葆多®在乳腺癌中应用优势 里葆多®在卵巢癌中应用优势 里葆多®在血液肿瘤中应用优势
脂质体阿霉素简介
里葆多® 在乳腺癌治疗中的优势
脂质X单药治疗对比
用药方法：
➢ PLD组：50mg/m2，28天为1周期 ➢ DOX组： 60mg/m2，21天为1周期
PLD较传统多柔比星心脏毒性低
PLD单药治疗转移性乳腺癌心脏毒性极低
HR = 3.1脂6;质95体%阿co霉nfi素de简nce介interval (CI) 1.58–6.31; P <0.001;
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
PLD心脏毒性极低
在应用ＰLD累积剂量超过500mg/m2患者中，无论以前是否曾应用过传统多柔比星，都显示了极低的心脏毒性。 脂质体阿霉素简介
里葆多®在人体中的作用途径
A.静脉注射进入血液循环保持稳定
B.避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长
C.穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集
D.多柔比星在肿瘤组织中释放作用
脂质体阿霉素简介
里葆多® 的治疗优势
应用广泛: 聚乙二醇脂质体阿霉素是目前使用最广泛、 最有效的脂质体抗癌药物，适应症极为广泛.
毒性小: 它克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺 陷，其他如脱发和呕吐等毒性反应明显减少.
脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效与安全性研究
【 关键词 】 脂质体阿霉素； 非霍奇金淋巴瘤； 临床疗效； 安全性
Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｅｆ ｉｃ ｆ ａ ｃ ｆ Ｌ ｉ ｐ ｏ ｓ ｏ ｍｅ Ｄｏ ｘ ｏ ｒ ｕ ｂ ｉ ｃ ｉ ｎ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ Ｔｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｎｏ ｎ － ｈ ｏ ｄｇ ｋ ｌ ｎ Ｌｙ ｍｐ ｈ ｏ ｍａ
ｄ ｒ ｉ ｐ ｏ ｆ Ｄ ｏ ｘ ｏ ｍｂ ｉ ｃ ｉ ｎ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｒｏ ｇ ｕ ｐ ｗ ｅ ｒ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｖ ｅ ｎ ｏ ｕ ｓ ｄ ｉ ｒ ｐ ｏ ｆ ｌ ｉ ｐ ｏ ｓ ｏ ｍｅ Ｄ ｏ ｘ ｏ ｒ ｕ ｂ ｉ ｃ ｉ ｎ ， Ａ ｔ ｆ ｅ ｒ ６
经验交流 Ｊ ｉ ｎ ｇ ｙ ａ ｎ ｊ ｉ ａ ｏ ｌ ｉ ｕ 《 中 国 医 学 创 新 》 第１ ３ 卷第３ ｏ 期（ 总 第３ ８ ４ 期） ２ ｏ １ ６ ￣ｌ ０ 月
脂质体 阿霉素治疗非霍奇金淋 巴瘤 的临床 疗效与安全性研究 术
林 志兰①
【 摘要 】 目的：探究脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床效果与安全性。方法：选取 ２ ０ １ ５ 年
ｈ ｏ ｄ ｇ ｋ ｉ ｎ ｌ ｙ ｍ ｐ ｈ ｏ ｍａ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｉ ｎ ｏ ｕ ｒ ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｗ ｅ ｒ ｅ ｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ａ ｓ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｓ ，ｔ ｈｅ ｙ ｗ ｅ ｒ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ｌ ｙ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｏ ９ １
１ 月一 ２ ０ １ ６ 年５ 月本院收治 的非霍奇金淋 巴瘤患者 １ ８ ２ 例作为研究对象 ，随机 分为对照组 ９ １ 例和试验组 ９ １ 例 ，对照组采用阿霉素 治疗 ， 试 验组采用静脉滴注脂质 体阿霉素治疗 。治疗 ６ 周后 ，比较两组 临床疗
《脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识》要点
《脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识》要点恶性淋巴瘤（以下简称淋巴瘤）是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。
2012年我国发布的肿瘤登记数据显示，淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，男性高于女性，占全部癌症发病的2.34%。
淋巴瘤一直位列我国癌症发病与死亡率的前10位，已经成为中国人健康的重大杀手。
1 恶性淋巴瘤治疗现状1.1 淋巴瘤的治疗HL常用一线治疗方案为ABVD方案，治疗效果较好，远期生存率也比较高，到目前治愈率可达80%以上。
NHL治疗常用一线方案为CHOP 方案，B细胞淋巴瘤10年的总体生存（OS）率可达50%，而T细胞淋巴瘤整体预后相对较差。
随着淋巴瘤治愈率明显提高，治疗时首要考虑的因素往往是平衡疗效与如何减少其长期治疗的毒性，尤其是年轻患者和老年患者。
在淋巴瘤的治疗中，继发性癌症、心脏损伤、甲状腺功能减退和生育功能障碍是患者长期生存较严重的迟发性不良反应，尤以心脏损伤为重。
1.2 多发性骨髓瘤（MM）的治疗目前，MM尚不能治愈，几乎所有的MM患者最终将复发，且复发的间隔会越来越短，因此控制进展对复发MM治疗，延长其生存至关重要。
总而言之，无论是淋巴瘤，还是MM，化疗均为最重要的治疗选择，其一线化疗方案大多数为多药联合方案。
其中，传统细胞毒药物-蒽环类药物因其出色的疗效，目前仍然广泛应用于治疗淋巴瘤和MM。
2 传统蒽环类药物概述蒽环类药物疗效肯定，但以严重的心脏毒性而著称。
3 新型蒽环类药物-脂质体阿霉素概述3.1 脂质体阿霉素药效药代学研究为了降低传统蒽环类药物的不良反应（尤其是心脏毒性），脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世。
根据国内外用药经验，脂质体阿霉素可用作实体瘤或血液系统肿瘤的一线化疗，包括淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤等。
3.2 脂质体阿霉素与普通阿霉素的对比临床研究4 NCCN 指南对脂质体阿霉素在淋巴瘤和MM治疗中的推荐4.1 淋巴瘤4.1.1 弥漫性大B细胞淋巴瘤推荐R-CDOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松）作为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一。
脂质体阿霉素对淋巴瘤抑制模型的治疗效果分析
脂质体阿霉素对淋巴瘤抑制模型的治疗效果分析许春;周华;陈小萍【摘要】目的探讨脂质体阿霉素对淋巴瘤的治疗效果.方法选择符合实验动物管理规则的120只小鼠作为淋巴瘤抑制模型的研究对象,随机分为生理盐水、普通阿霉素、脂质体阿霉素3组,各40只,比较3组小鼠的种植瘤的体积变化.结果 4周治疗后,生理盐水组作为对照组出现肿瘤过度生长造成小鼠状态差的情况,与其他2组治疗组相比,差异有统计学意义(P<0.05),但是普通阿霉素组与脂质体阿霉素组淋巴体积差异有统计学意义(P<0.05);以最后一次的测量结果为准,算出普通阿霉素组的肿瘤抑制率为50.0%(20/40),脂质体阿霉素组的肿瘤抑制率为72.5%(29/40),2组数据比较差异有统计学意义(χ2=7.6541,P=0.0213).结论脂质体阿霉素对淋巴瘤的治疗有显著优势,而且不良反应产生的几率比普通阿霉素低,具有安全性高的特点,值得临床推广.【期刊名称】《当代医学》【年(卷),期】2016(022)011【总页数】2页(P19-20)【关键词】脂质体阿霉素;淋巴瘤;治疗效果【作者】许春;周华;陈小萍【作者单位】江西 337009 萍乡市人民医院;江西 337009 萍乡市人民医院;江西337009 萍乡市人民医院【正文语种】中文脂质体阿霉素作为重要的抗肿瘤药物，在对淋巴瘤的治疗上有着不可或缺的地位[1]。
近年来，对脂质体阿霉素的研究越来越多，阿霉素是重要的抗肿瘤药物，而脂质体是作为阿霉素药物的载体，在肿瘤治疗中有着不可或缺的地位，并且限制了其高剂量冲击疗法的使用。
本研究通过对120只符合动物实验规则的小鼠建立淋巴瘤模型，探讨脂质体阿霉素对淋巴瘤抑制生长的效果，具体操作如下。
1.1 一般资料选择符合实验动物管理规则的120只小鼠作为淋巴瘤抑制模型的研究对象，所有小鼠均来自中科院上海细胞所，5～8周龄，所有小鼠符合淋巴瘤抑制模型的原则[2-3]。
脂质体阿霉素治疗小鼠淋巴瘤的实验研究
脂质体阿霉素治疗小鼠淋巴瘤的实验研究
吴开达;范健
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】1993(9)4
【摘要】将阿霉素包封在多层脂质体中，治疗小鼠淋巴瘤，证明阿霉素脂质体的疗效显著优于游离阿霉素。
游离阿霉素仅对ＳＲＳ淋巴瘤小鼠的自下而上期延长１．５倍，其中３０ｄ的存活率为１００％，６０ｄ的存活率为６０％。
急性ＬＤ５０结果表明，脂质体阿霉素毒性较游离阿霉素明显减轻。
【总页数】1页(P268)
【作者】吴开达;范健
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R965.3
【相关文献】
1.脂质体阿霉素用于治疗小鼠淋巴瘤的效果研究 [J], 张欣;陆亚岚
2.脂质体阿霉素治疗SRS淋巴瘤小鼠的心脏病理变化 [J], 吴开达
3.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的中国专家共识(2019年版) [J], 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟;中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组;中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会
4.含聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CDOP方案一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性 [J], 吴晓爽;陈清江;张旭东
5.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤临床疗效及安全性的系统评价 [J], 黄刚;廖建军;黄继贤
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脂质体阿霉素
阿霉素是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，是卵巢癌的一线用药之一。
如果将其直接作为制剂给药，阿霉素在杀伤肿瘤细胞的同时，会产生明显的毒副作用，如: 骨髓抑制、心脏损害、恶心、呕吐等，使其临床应用受到很大限制。
通过将药物装载到脂质体内部，不但可防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活，而且减少了阿霉素对正常组织的毒性，一定程度上减少了其毒副作用。
尽管如此，由于材料、设备及技术方面的限制，目前脂质体阿霉素本身还存在药物易渗漏、稳定性差和储存期限短等问题。
而且，由于其脂质体阿霉素在进入机体后会被内皮网状系统（RES）中的巨噬细胞迅速清除[1]，使其药效并没有显著提高。
研究发现，与单独的阿霉素氯化钠注射液相比，脂质体阿霉素对乳腺肿瘤模型核骨髓白血病细胞的治疗效果均无明显提高差异[2]。
此外，脂质体阿霉素本身缺乏肿瘤靶向性，在体内呈全身分布，仍给患者正常的机体组织产生很大的毒副作用[3]。
因此，开发安全、长效、稳定的阿霉素缓释制剂具有重要的研究意义。
[1] Ian Vaage, Emilio Barbera'-Guillem, Robert Abra, Anthony Huang, Peter Working. Tissue Distribution and Therapeutic Effect of Intravenous Free or Encapsulated Liposomal Doxorubicin on Human Prostate Carcinoma Xenografts. Cancer, 2006, 73:1478–1484[2] Alberto Gabizon, Rut Isacson, Eugene Libson, Bella Kaufman, et al. Clinical studies of liposome-encapsulated doxorubicin. Acta Oncologica, 1994, 33: 779-786.[3] Kevin J. Harrington1, Sima Mohammadtaghi, Paul S. Uster, Daphne Glass, A. Michael Peters, Richard G. Vile, and J. Simon W. Stewart. Effective Targeting of Solid Tumors in Patients With Locally Advanced Cancers by Radiolabeled Pegylated Liposomes. Clin Cancer Res. 2001, 7:243-254。
脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效与安全性研究
脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效与安全性研究目的：探究脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床效果与安全性。
方法：选取2015年1月-2016年5月本院收治的非霍奇金淋巴瘤患者182例作为研究对象，随机分为对照组91例和试验组91例，对照组采用阿霉素治疗，试验组采用静脉滴注脂质体阿霉素治疗。
治疗6周后，比较两组临床疗效与不良反应情况。
结果：试验组临床疗效高于对照组，不良反应发生率低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。
结论：脂质体阿霉素在非霍奇金淋巴瘤的治疗中具有较好的临床效果，患者不良反应出现率较低，安全性较好。
非霍奇金淋巴瘤属于淋巴系统类疾病，该疾病会引起淋巴系统的恶性增殖，严重影响着患者的生命健康安全，且该病症具有较高的死亡率[1-2]。
目前临床上，脂质体阿霉素是用于治疗非霍奇金淋巴瘤病症的一线药物，但同时发现该药物在使用过程中对患者具有较强的毒副作用，因此脂质体阿霉素的安全性是否能够保证仍值得探讨[3-4]。
本研究通过采用不同药物对非霍奇金淋巴瘤患者进行治疗，研究其临床疗效与安全性，旨在为非霍奇金淋巴瘤的临床治疗提供借鉴资料，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2015年1月-2016年5月本院收治的非霍奇金淋巴瘤患者182例作为研究对象，对所有患者进行病理类型分类，包括T细胞性14例，黏膜相关淋巴组织性37例，弥漫大B细胞性伴T细胞表达41例，弥漫大B细胞性90例。
所有患者白细胞和血小板计数均正常。
随机将其分为对照组91例和试验组91例，两组平均年龄、性别及发病类型比较差异均无统计学意义（P＜0.05），具有可比性，见表1。
所有患者均对本研究知情并已签署知情同意书。
1.2 方法在两组患者进行用药治疗前观察患者的口腔、皮肤等清洁情况，确定无异常后试验组采用静脉滴注脂质体阿霉素（先灵葆雅公司）进行治疗，注射液为盐酸多柔比星脂质体，剂量为20 mg/（m2·次），2～3次/周；对照组采用阿霉素治疗。
骨肿瘤科恶性肿瘤患者使用脂质体阿霉素（立幸）联合化疗的护理体会
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2019 Vo1.19 No.45256投稿邮箱：zuixinyixue@·临床监护·骨肿瘤科恶性肿瘤患者使用脂质体阿霉素（立幸）联合化疗的护理体会古广梅，张伟玲，陈肃霜，蔡晓琳（中山大学附属第一医院，广东 广州 510080）0 引言脂质体阿霉素是新剂型化疗药物，直接作用于肿瘤部位，具有抑制DNA 、RNA 和蛋白合成的细胞毒作用，克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺陷，同时又保留了阿霉素的抗肿瘤效果，这种蒽环类抗生素能嵌入DNA 双螺旋的相邻碱基对之间，从而抑制其解链后再复制[1]。
由于脂质体载药后药物在体内重新分布，使心、肾、胃肠道组织内药物浓度明显减少，故可减轻对这些器官的毒性作用，尤其是降低阿霉素对心脏的毒性[2]。
有相关文献报道应用脂质体阿霉素代替阿霉素治疗骨肉瘤获得了较好的疗效。
脂质体阿霉素不良反应文献报道，主要不良反应包括滴注反应、口腔黏膜炎、手足综合征、胃肠道反应、超敏反应、骨髓抑制及心脏毒性。
其中骨髓抑制最常见，口腔黏膜炎和手足综合征是主要剂量限制毒性[2]。
本次研究对象选用骨肿瘤科病区2018年5月至10月所有患者经穿刺活检，病理结果已确诊为恶性肿瘤，需要进行手术前和手术后化疗的患者共125例，方案选择脂质体阿霉素（立幸）联合化疗，观察患者使用脂质体阿霉素药物化疗时和化疗后的不良反应，所有患者均能接受化疗治疗至结束，现总结如下。
1 资料与方法选择骨肿瘤科病区2018年5月至10月所有患者经穿刺活检，病理结果已确诊为恶性肿瘤，需要进行手术前和手术后化疗的患者共125例，男68例，女67例，年龄范围在5-56岁，手术前化疗41例，手术后化疗84例，首次使用脂质体阿霉素联合化疗患者52例，多次使用脂质体阿霉素联合化疗患者73例，诊断四肢骨肿瘤有86例，转移复发有5例，尤文肉瘤20例，滑膜肉瘤14例。
脂质体阿霉素专家共识会议-汤芳芳
et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136-1144; et al. Blood. 2003;101:2377-2380; 3Hideshima et al. Blood. 2003;101:1530-1534; 4Small et al. Mol. Pharmacol. 2004;66:1478-1490.
环类药物的患者；纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级 以下应用传统蒽环类药物心脏病患者； 年龄≧60岁的老年患者； 需要注意蒽环远期毒性反应、需要保护心脏功能的儿童青 少年患者； 伴有髓外肿块的患者。
心脏毒性的高危因素
The cumulative anthracycline dose； Chest radio therapy；
PLD心脏安全性明显优于传统蒽环类药物
心 脏 事 件 发 生 率
心脏毒性降低，临床累积剂量达到2000mg/m2 接受盐酸多柔比星脂质体治疗的
患者发生心脏事件的风险显著低
多柔比星
于盐酸多柔比星普通制剂组 （HR=3.16，P<0.001）
% 多柔比星脂质体
当累积剂量 >450mg/m2 时，盐 酸多柔比星脂质体治疗组的患者
主要研究终点:
最大耐受剂量, 反应率, 安全性
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):10719.
XBCA0147-07348-25
Bartlett研究——使用剂量
之前未接受造血干细胞移植 n = 51 脂质体多柔比星 吉西他滨 长春瑞滨
15 mg/m2 第1和第8天Q3W 1000 mg/m2 第1和第8天Q3W 20 mg/m2 第1和第8天Q3W
脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势
心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应
❖ 蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应，往往影响抗肿瘤 治疗和患者生活质量， 严重者甚至可能危及患者的生命。
脱发
心脏毒性
药物外渗
蒽环类药物 不良反应
骨髓抑制
膀胱局部反应
中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会. 临床肿瘤学杂志. 2013; 18(10): 925-34. 石远凯, 等. 中国临床肿瘤. 2018; 45(3): 110-2
CMF
1970s
蒽环类 蒽环类+紫杉类 化疗+靶向 分类治疗
1980s
1990s
2000s
2011
50 10年获益4.2% (SE 1.0)
Lorank 2p <0.00001
对照组
40
36.4%
死亡率% 30 + SE 20
10
0 020.Biblioteka 17.8CMF 32.2%
年
5
10
10年获益4.3% (SE 1.0) Lorank 2p < .00003
CE(A)F
EC/AC
E/A-T-C
E/A-T- E/AT- TAC FAC-T AT TC T-EC EC-T AC-T CMF CMF
FEC-T
TCH
DD AC-T
FE/AC-TH
AC-TH
1970s 1980s 1990s 2000s 2010s
疗效
安全性
生活质 量
BC化疗药物史
氮芥
1940s
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
Drugs 2005; 65: 1005-1024 ；J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.；Circulation 1997; 96:2641-2648.
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识-淋巴瘤解读
2%～4% 2.7%～11%
具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！
追求更高的疗效及更低的不良反应
改变药物结构
改变药物剂型
表柔比星
多柔比星
血浆半衰期(h)
多柔比星
45
表柔比星
40
多柔比星脂质体72
多柔比星脂质体
Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardio tox= 20%
长春新碱 : 1.4mg/m2, iv, 第1天
•高度-中危 = 43.3%
•高危 = 23.3%
利妥昔单抗 :375mg/m2 ，第8天（第
▪ N = 30
1周期），之后周期在治疗前使用
主要研究终点:
反应率
Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687)
48
0
10
10
38
2
2
由于心脏事件而终止治疗的患者数
6
36
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.多柔比星：其他不良反应的发生率降低
70% 60% 50%
66%
53%
盐酸多柔比星 盐酸多柔比星脂质体
40% 30% 20% 10% 0%
20% 脱发
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.普通多柔比星：心脏毒性更低
LVEF降低 LVEF降低 + 充血性心力衰竭的症状/体征 仅有LVEF降低
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防止阿霉素在体内运转过程 中过早地失活
阿霉素从载体缓慢释放，起 到缓释作用，减少给药剂量 可以透过血脑屏障、血睾 屏障，作用于特殊部位
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识
评判脂质体最重要的指标:粒径大小
粒径过大 ：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除 粒径过小： 达不到靶向富集，降低毒副反应的目的
滤膜挤出 制备工艺
多美素平均粒径90 nm，最大粒径不 超过190 nm，分布均
脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集
肿瘤组织血管内皮
正常血管内皮
正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm 肿瘤新生血管内皮筛孔400-500nm
研究显示平均粒径在100nm-200nm可以显著改善药物在体内的组织分布， Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000) 向肿瘤组织靶向富集。
From 16054 retrieved citations, 18 studies reporting on 49017 patients with cancer were included, with 22815 treated with anthracyclines. After a median follow -up of 9 years, clinically overt cardio toxicity occurred in 6% (95% CI:3% to 9%), whereas subclinical cardio toxicity developed in 18% (95% CI:12% to 24%).
*直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应 †直至疾病进展或蒽环类药物的累积剂量达到
550 mg/m2。
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
脂质体阿霉素对比普通多柔比星疗效相当
PFS [6.9 versus 7.8 months, respectively; hazard ratio (HR) = 1.00; 95% confidence interval (CI) 0.82–1.22]
1.1.1 恶性淋巴瘤流行病学
• 淋巴瘤可分为霍奇金淋巴 瘤和非霍奇金淋巴瘤两大 类，在我国的总体发病率 约为6.68/10 万，患者以老 年人居多； 占全部癌症发病的2.34%； 近年来发病率呈快速上涨 趋势； • 淋巴瘤一直位列我国癌症 发病与死亡率的前10 位， 已经成为中国人健康的重 大杀手。
表柔比星
多柔比星脂质体 72
Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardio toxicity
Marzia Lotrionte, MD, Giuseppe Biondi-Zoccai, MD , Antonio Abbate, MD, PhD,Gaetano Lanzetta, MD, Fabrizio D ,Ascenzo, MD, Vincenzo Malavasi, MD,Ma riangela Peruzzi, MD, PhD, Giacomo Frati, MD, and Giovanni Palazzoni, MD
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 脱发 恶心 呕吐 中性粒细胞减少 20% 19% 10% 4% 37% 31% 66% 盐酸多柔比星 53% 盐酸多柔比星脂质体
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
脂质体阿霉素的临床优势
药动学优点 - AUC - 分布 T ½ - 分布容积 • 药物瘤内累积 - 清除率 - 可入BBB • 药物作用时间 - 血浆中93%-98%阿霉素 以脂质体形式存在 有助克服MDR - 胞内浓度 - 作用P - 糖蛋白 不良反应: 心脏毒性、 骨髓抑制、脱发
三.脂质体阿霉素在淋巴瘤 治疗中的临床应用
Zaja – 研究设计
I 期I, 单臂, 探索性研究
新诊断的老年患者 (60 岁 ) ，CD20+ 弥漫大B细胞淋 巴瘤 分级 II-IV 或有较大病 灶/疾病 中位年龄69 岁 (范围 6075 岁) 使用国际预后指数将患者 Daa 进行分层 •低危 = 13.3% •低度-中危 = 20% •高度-中危 = 43.3% •高危 = 23.3% N = 30
蒽环分子结构的改变只是降低了急性心脏损伤， 没有降低慢性或迟发性心脏损伤！
Am J Car diol 2 013;112:1980 – 1984
新型蒽环类药物——脂质体阿霉素概述
为了降低传统蒽环类药物的毒副反应，尤其是 心脏毒性，脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世：
对肿瘤的靶向作用 减少对正常组织的毒性
正常血管内皮 肿瘤组织血管内皮
粒径＞200nm 粒径＜200nm
多美素®最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一， 平均粒径为90nm，最大粒径不大于190nm
1. 杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4） 2. 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识
陈万青等，中国肿瘤2014 年第23 卷第1 期
美国、中国常见肿瘤发病率排序
美国 肺癌 直肠癌 乳腺癌 1 2 3 中国 1 5 7
• •
胃癌 前列腺癌
非霍奇金淋巴瘤（NHL） 白血病 肝癌 食管癌
4 5
6 11 14 15
3 16
9 6 2 4
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 29833例NHL和HL的总数百分比
年龄 55-64 65-74 ≥75 合并疾病平均数 2.9 3.6 4.2
主要合并心、脑、肺、血管、内分泌和骨关节疾病
• 老年综合征：虚弱、抑郁、营养不良
• GELA研究：
60-80岁，75-80岁 20%，治疗相关死亡率11%
• Habermann的Intergroup研究：
绝大多数60-70岁，≥80岁 8%，治疗相关死亡率7%
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
心脏毒性并非蒽环类药物专利
药物种类 蒽环类药物 具体药物 多柔比星 表柔比星 伊达比星 心脏毒性发生概率 3%～26% 7%～27% 5%～18%
抗微管药物
单克隆抗体
紫杉/多西紫杉
贝伐单抗 曲妥珠单抗
2.8%～8%
OS(21 versus 22 months, respectively; HR = 0.94; 95%CI 0.74–1.19).
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.普通多柔比星：心脏毒性更低
PLD (N=254)
LVEF降低
普通多柔比星 (N=255)
48 10 38 2 36
10 0 10 2 6
LVEF降低 + 充血性心力衰竭的症状/体征
仅有LVEF降低 无LVEF降低，仅有充血性心力衰竭的 症状/体征 由于心脏事件而终止治疗的患者数
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.多柔比星：其他不良反应的发生率降低
脂质体阿霉素治疗 恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国 专家共识（2014-2015）
——淋巴瘤共识解读
提纲
一、淋巴瘤概述 二、蒽环类药物概述 三、脂质体阿霉素在淋巴瘤治疗中的临床应用 四、建议的脂质体阿霉素的临床应用 五、脂质体阿霉素使用方法、注意事项及不良反 应处理 六、小结
一、淋巴瘤概述
•陈万青等，中国肿瘤2014 年第23 卷第1 期
多美素®——最先进的滤膜挤出制备技术，粒 径及粒径分布更均一，高于国内其他品牌
国内其 他品牌 采用的 制备方 法 薄膜摇振法 超声波震荡法 反相蒸发法 有机溶剂注射法 清洁剂透析法
传统制备工艺
90%粒径不大 于300nm，最 大不超500nm 的脂质体
纳米微滤膜 氮气加压
多美素® 采用的 方法
平均粒90nm， 最大不超过 190nm的脂质 体
NHL, 25894, 87%
未确定, 1357, 4%
HL, 2582, 9%
霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的9%~10%；非霍奇金淋巴瘤发病率高于霍 奇金淋巴瘤，约占淋巴瘤的90%。近几年来淋巴瘤发病率还在继续快速 升高。
数据收集2008.5-2010.10
1.2 恶性淋巴瘤的治疗
霍奇金淋巴瘤：一线治疗常用方案为ABVD方案，到目前 治愈率可达80%以上，复发后常采用大剂量化疗联合移植 的方式； 非霍奇金淋巴瘤：一线常用方案为CHOP方案，B细胞淋 巴瘤整体预后较好，10年的OS可达50%左右，T细胞淋巴 瘤整体预后相对较差。 淋巴瘤的治疗目标——治愈
1.7%～3% 2%～28%
拉帕替尼
小分子激酶抑制剂 伊马替尼 达沙替尼 舒尼替尼
1.5%～2.2%
0.5%～1.7% 2%～4% 2.7%～11%
具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！
追求更高的疗效及更低的不良反应
改变药物结构
改变药物剂型
多柔比星 血浆半衰期(h) 多柔比星 表柔比星 45 40 多柔比星脂质体
CHOP方案
Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002
R-CHOP vs. CHOP
R-CHOP: 43.5% (mOS: 8.4年)
CHOP: 27.6% (mOS: 3.5年)
Coiffier B, et al. Blood 2010;116:2040
2. 慢性心 （不可逆）