药用丁基胶塞中易挥发性成分的成分分析_赵霞
丁基胶塞在粉针剂使用中的问题及解决方法
丁基胶塞在粉针剂使用中的问题及解决方法blueski推荐 [2011-2-10]出处：中国制药装备作者：周华琴(上海新先锋药业有限公司第四制药厂，上海 200137)摘要：根据注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞在粉针剂生产中的应用，总结其所存在的一些问题，并探讨了解决这些问题的方法。
关键词：丁基胶塞；上机率；相容性；穿刺落屑天然橡胶瓶塞由于其成分复杂，存在异性蛋白易致敏等情况，给用药安全留下了严重的隐患，根据国家食品药品监督管理局淘汰天然胶塞的有关规定，药用丁基橡胶塞因气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高等特点，开始走上历史舞台。
在药用丁基橡胶塞家族中，目前以卤化丁基胶塞（以下简称丁基胶塞）为主。
依据无菌制剂生产工艺要求，在丁基胶塞进入加塞工序前，需进行清洗、灭菌、干燥等，检测干燥失重后才能投入使用。
本文将根据丁基胶塞在本公司头孢类粉针剂药品生产和销售中所存在一些问题，对其作一探讨，以期人们对此给予更多的关注。
1 胶塞上机率问题在粉针剂生产的自动分装加塞过程中，常会发生跳塞、加塞不到位等现象，其会影响药品的生产效率，现对造成上述现象的原因做一些分析：(1)胶塞和瓶子尺寸配合问题：瓶子为B型瓶，胶塞的塞颈直径、冠高、总高的尺寸应与瓶子的尺寸相配合。
这就需要进药包材时对瓶子与胶塞进行尺寸上的检查，若发现配合尺寸上公差超标，就应做退货与停止使用处理。
(2)设备运行状态：应将设备调试至最佳运行状态，提高胶塞上机成功率。
此点涉及面较广，对分装机压塞部分而言，主要有落塞定位对中心性，压塞位等调试等。
对应用硅化工艺而言，其还涉及硅化程度确定问题：胶塞硅化是为了在胶塞表面涂上一层硅油膜，以便胶塞的压塞，防止药品与其在存贮过程中发粘，同时在运输搬运过程中减少药品与其表面的摩擦，避免因摩擦造成胶屑微粒。
不硅化压胶塞困难，走机不顺畅；而硅化过大，则易发生压盖反弹、跳塞、走机落塞等现象，故制药企业应根据自身设备的需要，选择不同硅化要求。
10种根和根茎类中药材中重金属及有害元素的风险评估及最大限量理论值
202.9
293.6
263.0
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药 物 分 析 杂 志 Chin J Pharm Anal 2020,40(10)
图 2 空白对照液全扫描典型色谱图 Fig.2 Typical full scan chromatogram of blank solution
图 3 样品供试液全扫描典型色谱图 Fig. 3 Typical full scan chromatogram of sample solution
结 果 表 明，BHT-O 质 量 浓 度 在 2 9 8 . 9 ~ 3 4 8 6
ng·mL-1 范围内线性良好。 2.5.4 精 密 度 取 样 品 20 支，每 支 样 品 加 入 0.9% 氯化钠注射液 5 mL，密塞，摇晃至艾司奥美拉唑钠完 全溶解，然后将溶液全部转移至具塞锥形瓶中，摇匀， 即得浓度均一的样品溶液。精密量取上述样品溶液 5 mL，置于 20 mL 顶空瓶中，精密加入正己烷 2 mL， 密封，涡旋振荡 2 min，静置分层后，取上层溶液作为 样品供试液，进样分析，平行试验 6 次，计算测得的 BHT 和 BHT-O 浓度的 RSD 分别为 1.6% 和 3.2%，符
丁基胶塞的特点
丁基胶塞的特点丁基胶塞的特点、问题及使用注意事项丁基胶塞气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高，很快取代了天然橡胶生产药用瓶塞。
日本1957年开始生产丁基药用瓶塞，到1965年就实现了药用瓶塞丁基化，欧美各经济发达国家也均于20世纪70年代初实行了药用橡胶瓶塞丁基化。
如今，世界上90％的医药包装用橡胶瓶塞是以丁基橡胶为基材生产的。
1．丁基胶塞的特性和优点丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(<3％)在超低温(一95℃)条件下聚合而成的合成橡胶，其特有的化学稳定性、优良的密封性保证了药品质量，提高了用药安全性，还减少了天然胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜工序。
丁基胶塞在产品标准、生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞。
卤化丁基橡胶是在丁基橡胶分子结构中引入了活泼的卤素原子，同时保存了异戊二烯双键，使其不仅具备丁基橡胶的优良性能，还减少了抗氧剂的污染，提高了纯度，加快了硫化速度，更可实现无硫硫化、无锌硫化，大大地减少了有害物质对药物的污染和副作用。
卤化丁基橡胶可分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。
溴化丁基胶与氯化丁基胶两者主要的不同在于溴化丁基胶中的c—Br键活性比氯化丁基胶中的C—Cl键活性大，这就决定了溴化丁基胶具有硫化速率较快、硫化效率较高、硫化程度高、硫化剂用量少、可实现无硫无锌硫化等特点，从而赋予了溴化丁基橡胶瓶塞更加良好的物理性能和化学性能，使其具有更低的吸湿性，同时因其化学性能指标可控制在一个更好的范围内，如锌离子≤23 I 2006．10．0o005％(Y BB标准≤0．0003％)，不挥发物每lOOm1．晨取液≤1．Omg(YBB 标准为4．Omg)，pH值变化小等，进而有力保证了与氨基酸、脂肪乳、血液制品等大输液产品的相容性，在冷冻干燥制品中应用也较好。
附表1对几种用于瓶塞橡胶材料的特点进行了比较介绍。
与天然橡胶比，丁基橡胶主要有以下几个优点：1．1生物安全性好瓶塞所封装的药品要进入人体内，因此，药用瓶塞应无热原、无异常毒性、无溶血反应等，这样才能保证用药的安全性。
核磁共振法测定药用胶塞中硅油的含量
核磁共振法测定药用胶塞中硅油的含量摘要】目的探讨实用性测定药用胶塞中硅油含量的方法。
方法取A、B、C、D、E不同厂家的药用胶塞各100支，采用核磁共振法测定胶塞中硅油的含量。
结果A、B、C、D、E厂家每个胶塞的硅油含量分别是4.1299μg，1.4642μg，2.2294μg，3.6776μg和4.4066μg。
结论通过核磁共振法测定胶塞中硅油的含量，我们可以控制直接接触药品包材的胶塞质量，进而使得药品质量控制在可控的水平。
【关键词】药用胶塞硅油核磁共振法【中图分类号】R927.2 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2013）14-0319-02【Abstract】Objective Explore the practical method for determining the silicone oil residues of medicinal rubber stopper. Method Using nuclear magnetic resonance (NMR) method, 100 rubber stoppers from different manufacturers were assessed respectively. Results The silicone oil residues of each rubber stopper from five manufacturers were 4.1299μg, 1.4642μg, 2.2294μg, 3.6776μg and 4.4066μg, respectively. Conclusion Using NMR method to detect the silicone oil residues, we can control the quality of rubber stoppers which in direct contact with drug packaging materials. Moreover, we can also control the quality of drugs at a manageable level. 【Key words】 Medicinal rubber stopper silicone oil nuclear magnetic resonance method近年来丁基橡胶瓶塞已广泛用于冻干粉针剂和注射剂的药品包装。
一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法[发明专利]
![一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/279efc71a9956bec0975f46527d3240c8447a1ca.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011383522.6(22)申请日 2020.11.30(71)申请人 中国食品药品检定研究院地址 102629 北京市大兴区华佗路31号(72)发明人 崇小萌 王立新 田冶 刘颖 朱俐 邹文博 张斗胜 姚尚辰 尹利辉 许明哲 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限公司 11002代理人 乔凤杰(51)Int.Cl.G01N 30/02(2006.01)G01N 30/86(2006.01)G01N 30/06(2006.01)(54)发明名称一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法(57)摘要本发明属于胶塞的质量评价领域，具体涉及一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法，包括如下步骤：通过顶空气相色谱法测定注射用头孢曲松钠中的挥发性成分，以六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和2,6‑二叔丁基对甲基苯酚作为引起头孢曲松钠混浊的待测目标物，通过检测上述待测目标物的浓度来判断丁基胶塞的质量。
本发明的方法步骤简单、操作方便，在较少的步骤下即可实现较为准确地检测。
权利要求书1页 说明书5页CN 112505184 A 2021.03.16C N 112505184A1.一种注射用头孢曲松钠丁基胶塞的质量评价方法，其特征在于，通过顶空气相色谱法测定注射用头孢曲松钠中的挥发性成分，以六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和2,6‑二叔丁基对甲基苯酚作为引起注射用头孢曲松钠溶液浑浊的待测目标物；通过检测上述待测目标物的浓度来判断丁基胶塞的质量是否达标。
2.根据权利要求1所述的质量评价方法，其特征在于，以六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和2,6‑二叔丁基对甲基苯酚引起的头孢曲松钠的浊度与1号浊度液的浊度相同时的浓度作为标准值；若待测丁基胶塞中上述待测目标物的浓度大于标准值，则该丁基胶塞不达标，否则，该丁基胶塞达标。
国产药用丁基胶塞中微量成分分析
温度 ２ ０ ０℃ 。
８ ｃ ｍ＿ 。 ； 扫 描
４ ０ ｋ Ｈｚ ； 扫 描 次 数
取药 用 氯 化 丁基 胶 塞 ５个 ， 置于 ２ ５ ０ ｍＬ三
颈烧 瓶 中 ， 加 入 有 机溶 剂 １ ０ ０ ｍＬ， 加 热 回流 。 回 流结 束后 ， 将 萃取液 置 于锥形 瓶 中 。 自然 冷却 后 ，
利用 ０ ． ２ ２ ｔ ｔ ｍ 有机 相滤 塞 将悬 浮 物 滤 出 ， 置 于 具 塞 试管 中 ， 在 ＧＣ ／ ＭＳ上直 接进 样 。 １ ． ４ 仪 器条 件
用仪 ， 美 国 Ｔｈ ｅ ｒ ｍｏ 公司产品； Ｎ６ ７ ０型 Ｆ Ｔ Ｉ Ｒ仪 ，
美 国热 电 Ｎ ｉ ｃ ｏ ｌ ｅ ｔ 公 司产 品； Ｓ Ｔ Ａ ４ ４ ９ Ｆ ３型 Ｔ Ｇ
仪， 德 国耐 驰 公 司产 品 ； Ｆ Ａ２ ０ ０ ４型 Ｍｅ ｔ ｔ ｌ ｅ ｒ电 子
天平 ， 上海 精 密 天 平 厂 产 品 ； Ｃ ｓ ５ Ｏ １ ＡＢ型恒 温水
摘要 ： 利 用气 相 色谱 ／ 质联和红外光谱／ 热重分 析联用技术 ， 对 药 用 丁 基 胶 塞 中 的 易 迁 移 成 分 进 行 分 析 。结 果 表
丁基胶塞的特点
丁基胶塞的特点、问题及使用注意事项丁基胶塞气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高，很快取代了天然橡胶生产药用瓶塞。
日本1957年开始生产丁基药用瓶塞，到1965年就实现了药用瓶塞丁基化，欧美各经济发达国家也均于20世纪70年代初实行了药用橡胶瓶塞丁基化。
如今，世界上90％的医药包装用橡胶瓶塞是以丁基橡胶为基材生产的。
1．丁基胶塞的特性和优点丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(<3％)在超低温(一95℃)条件下聚合而成的合成橡胶，其特有的化学稳定性、优良的密封性保证了药品质量，提高了用药安全性，还减少了天然胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜工序。
丁基胶塞在产品标准、生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞。
卤化丁基橡胶是在丁基橡胶分子结构中引入了活泼的卤素原子，同时保存了异戊二烯双键，使其不仅具备丁基橡胶的优良性能，还减少了抗氧剂的污染，提高了纯度，加快了硫化速度，更可实现无硫硫化、无锌硫化，大大地减少了有害物质对药物的污染和副作用。
卤化丁基橡胶可分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。
溴化丁基胶与氯化丁基胶两者主要的不同在于溴化丁基胶中的c—Br键活性比氯化丁基胶中的C—Cl键活性大，这就决定了溴化丁基胶具有硫化速率较快、硫化效率较高、硫化程度高、硫化剂用量少、可实现无硫无锌硫化等特点，从而赋予了溴化丁基橡胶瓶塞更加良好的物理性能和化学性能，使其具有更低的吸湿性，同时因其化学性能指标可控制在一个更好的范围内，如锌离子≤23 I 2006．10．0o005％(YBB标准≤0．0003％)，不挥发物每l OOm1．晨取液≤1．Omg(YBB 标准为4．Omg)，pH值变化小等，进而有力保证了与氨基酸、脂肪乳、血液制品等大输液产品的相容性，在冷冻干燥制品中应用也较好。
高效液相色谱法测定多种硫化体系药用橡胶制品中游离硫含量
果选择无水乙醇回流 6 h 作为样品提取条件。
含量（mg）
考察时间（min）
图1 不同提取时间的测试结果 2.4.3 系统适用性试验 量取升华硫和［二硫化四乙 基秋兰姆、一硫化四甲基秋兰姆、四异丙基二硫化 秋兰姆、二硫化四丁基秋兰姆、二硫化四甲基秋兰姆、 硫化树脂、烷基苯酚二硫化物、聚对叔丁基苯酚二 硫化物、噻唑、6-（二丁基氨基）-1,3,5- 三嗪 -2,4- 二 硫醇、促进剂 DZ、促进剂 NS、促进剂 CZ、促进剂 NOBS］适量，按“2.1”项色谱条件进样，记录色 谱图（见图 2~ 图 5）。经对照溶液定位知：S 与其他 硫化剂或促进剂的峰分离良好，理论板数 n>3 000。
Discussion on the Preparation of Standard Sodium Sulfide in the Determination of Volatile Sulfide
WANG Yuanliang, XIONG Majian, ZUO Junfeng, ZHU Bijun Jiangxi Institute for Drug Control, NMPA Key Laboratory of Quality Evaluation of Traditional Chinese Patent Medicine, Jiangxi Province Engineering Research Center of Drug and Medical Device Quality, Nanchang Jiangxi 330029, China.
物质名称 1
2
含量（μg）
3
4
5
RSD 6 （%）
硫 3.017 8 3.013 1 3.002 4 3.002 1 3.012 3 3.006 5 0.2
关于输液制剂使用丁基胶塞的综述
关于输液制剂使用丁基胶塞的综述北京双鹤股份有限公司程秀温国家药品监督管理局于2000年4月29日以第21号局令颁布了《药品包装用材料、容器管理办法》，其中对于输液制剂提出要求“－－－国家药品监督管理局将逐步规定淘汰使用天然胶塞的期限。
所有药用胶塞（包括输液、口服液等各剂型用胶塞）于2004年底前一律停止使用普通天然胶塞。
”对此我专门进行了调查，大多数输液生产厂目前均无准备，由于成本原因，大家也在观望SDA的态度。
为了做好使用丁基胶塞的准备工作，我收集了一些资料，现综述如下：一、丁基胶塞供应商情况企业名称注册号年产量西氏医药服务（新加坡）公司 J2001001Pohl.Gmbh J20010023Helvoetpharma BelgiumN.V J20010019Stelmi Trading International J20010021湖北华强药用包装制品厂国药包字20010024 11亿支石家庄第一橡胶股份有限公司国药包字20020355 10亿只郑州市嵩山集团翱翔医药包装公司国药包字20010021 8亿只中橡集团株洲华益橡塑实业开发公司国药包字20020172 5亿只盛州橡塑胶（苏州）有限公司国药包字20010030 6亿只江阴兰陵胶塞有限公司国药包字20010029 10亿只重庆涪陵海兰陵有限公司国药包字20010027江阴中马橡胶制品有限公司国药包字20010013 8亿只乐清市金泰实业公司国药包字20020029 5亿只台州康龙医药包装有限公司国药包字20020124 5亿只山东药用玻璃股份有限公司国药包字20030224 6亿只宁波兴亚橡塑集团有限公司国药包字20030291安徽华峰医药橡胶制品有限公司 6亿只江苏驰达医用材料厂 5亿只上海新亚医用橡胶有限公司国药包字20030079 8亿只1、原料供应：医用级卤化丁基胶目前在世界上只有两家跨国公司生产，一家为美国的埃克森公司，一家为德国的拜耳公司；我国的燕山石化还不能生产，因此生胶将全部依赖进口，年需求量约为3万吨。
药用丁基胶塞资料
药用丁基胶塞的使用安全性药用丁基胶塞的生产背景丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分大输液类、以及较多中药注射液制剂等。
所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样可以明显改善与药物的相容性。
国家至2004年底前所有药用胶塞(包括输液、口服液等各剂型用胶塞)一律停止使用普通天然胶塞;所有药厂的药品橡胶塞都要使用丁基胶塞。
药品是一种特殊的商品, 其药效与质量直接关系到人身健康和安全, 药品包装的材料与结构形式, 尤其是直接接触药品的包装材料, 对保证药品稳定性起决定性作用。
不适宜的包装材料可引起活性药物成分的渗出、吸附, 甚至发生化学反应, 导致药品失效, 有时还会产生严重的毒副作用。
因此, 药包材的选择是否合适, 是评价药品质量的一项重要指标，丁基胶塞具有吸湿率低, 化学性好, 气密性好, 无生理毒副作用等显著特点, 特别适宜于用作药品密封。
因此天然胶塞已列入被淘汰之列, 而用丁基胶塞取代。
丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(≤3 %)在超低温(- 95 ℃) 条件下聚合而成的共聚物[ 3] ,为白色或暗灰色透明性弹体,其结构式可用下列通式表示:丁基橡胶是气密性最好的橡胶, 其气体透过率约为天然橡胶的1 /20 , 丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。
最高使用温度可达200 ℃, 能长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。
丁基橡胶耐化学腐蚀性好, 耐酸、碱和极性溶剂。
此外, 丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好。
耐水性能优异, 水渗透率极低。
减震性能好, 在- 30 ～50 ℃具有良好的减震性能。
在玻璃化温度(- 37 ℃) 时仍具有屈挠性。
丁基橡胶的缺点是硫化速度很慢, 需要高温或长时间硫化, 自黏性和互黏性差, 与其它橡胶的相容性差, 难以并用[ 4] 。
丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略思考
丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略思考摘要：丁基橡胶塞是医药包装材料的升级换代产品，主要用于替代传统天然橡胶瓶塞。
丁基橡胶瓶塞是一种有诸多优越性能的医药包装材料，比天然橡胶瓶塞具有更好的使用性，其气体透过率约为天然橡胶的1/20，丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出，最高使用温度可达200℃，可以长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。
文中对丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略进行了分析。
关键词：丁基胶塞；注射剂；选用策略1丁基胶塞的分类及特点1.1将卤素加入到丁基胶塞中就形成了卤化丁基橡胶，根据加入的卤素元素的不同，可以将卤化丁基橡胶分为溴化丁基橡胶和氯化丁基橡胶，两者之间存在着不同的特性，其中氯化丁基橡胶具有更好的耐热性能，将其应用在注射剂中，跟随着对注射剂的高温灭菌不会产生粘连。
溴化丁基胶塞和氯化丁基胶塞对比，具有更高的洁净度，因此对药物产生的影响更小，其在生产过程中只需要采用少量的硫化剂而不需要使用增塑剂，因此其具有更高的安全性。
1.2丁基胶塞分为免洗免灭菌胶塞、免洗待灭菌胶塞和普通胶塞。
其中免洗免灭菌胶塞就是由胶塞厂在制作完成丁基胶塞之后自行进行清洗和灭菌，药物生产厂商在使用时不需要另外进行清洗和灭菌；免洗待灭菌胶塞就是由胶塞厂在制作完成丁基胶塞之后自行进行清洗，但是不灭菌，药物生产厂商在使用时不需要另外进行清洗，但是需要灭菌；普通胶塞就是胶塞厂在制作过程中不进行清洗和灭菌，在使用时需要清洗和灭菌之后才能使用。
从目前的情况来看，药物生产企业使用的为免洗待灭菌胶塞，清洗工作由胶塞生产企业完成，药物生产企业就可以提高生产效率，而胶塞的灭菌工作则由药企完成，可以保障丁基胶塞的灭菌效果和质量。
1.3覆膜丁基胶塞也是一种常见的丁基胶塞类型，其是在胶塞的表面采用一层致密性非常强的惰性材料覆盖，从而将胶塞和药物分隔开，可以一定程度解决药物和胶塞之间的药物相容性问题，因此其和普通的丁基胶塞相比，安全性更高。
国产药用丁基胶塞中微量成分分析
国产药用丁基胶塞中微量成分分析的报告，800字
本报告旨在对国产药用丁基胶塞中的微量成分进行分析。
所研究的样品为国产丁基胶塞。
该样品以常温和常压
（101.3kPa）下进行研究。
样品分析方法：为了评估微量成分含量，我们采用等温液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析技术。
利用LC-MS/MS技术，样品溶液通过后续的化学反应容器由高压泵驱动，经过超滤膜渗透到液相色谱分离设备中，再被分离，分离出的物质通过质谱仪，以蓝宝石数码技术的形式，对物质进行测定分析。
分析结果：本次样品分析结果显示，国产药用丁基胶塞中，含有氯化钙、丁二酸、乙酸乙酯、聚乙二醇，次氯酸钠、磷酸氢钠以及烷基硫醇等共7种微量成分。
总体分析：7种微量成分，占样品总重量的比例分别为0.07%、0.13%、1.2%、2.9%、4.4%、4.16%和17.4%，其中氯化钙、
丁二酸、乙酸乙酯、聚乙二醇和烷基硫醇的比例较小，次氯酸钠和磷酸氢钠的比例较大。
结论：本次实验结果表明，国产药用丁基胶塞中，含有7种
微量成分，其中次氯酸钠和磷酸氢钠的比例较大，而氯化钙、丁二酸、乙酸乙酯、聚乙二醇和烷基硫醇的比例较小。
根据
上述结果，可以认为国产药用丁基胶塞中微量成分质量合格可用，能够满足相关药品生产要求。
药用丁基胶塞化学助剂检测及与药物相容性研究进展
药用丁基胶塞化学助剂检测及与药物相容性研究进展刘莉;李婷婷;童伟;朱碧君【摘要】包装材料对保证药品的稳定性起着至关重要的作用,与人们的用药安全直接相关.由于药用丁基胶塞成分的复杂性,给这方面的研究带来很大的困难.药用丁基胶塞胶塞与药物的相容性研究,在国内也几乎是一个空白,胶塞对药物性质、产品质量造成影响的原因、机理至今未有确切的结论.本文综述药用丁基胶塞有效成分的检测及与药物相容性研究.【期刊名称】《江西化工》【年(卷),期】2017(000)001【总页数】4页(P11-14)【关键词】药用丁基胶塞;相容性研究【作者】刘莉;李婷婷;童伟;朱碧君【作者单位】成都市食品药品检验研究院,四川成都 610045;成都市食品药品检验研究院,四川成都 610045;江西省肿瘤医院药剂科,江西南昌 330029;江西省药品检验检测研究院、江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心,江西南昌330029【正文语种】中文丁基橡胶塞是医药包装材料的升级换代产品，主要用于替代传统天然橡胶瓶塞。
丁基橡胶瓶塞是一种有诸多优越性能的医药包装材料，比天然橡胶瓶塞具有更好的使用性，其气体透过率约为天然橡胶的1/20，丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出，最高使用温度可达200℃，可以长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。
药用丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(<3%)在超低温(-95℃)条件下聚合而成的合成橡胶，其特有的化学稳定性、优良的密封性保证了药品质量，提高了用药安全性，还减少了天然胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜等工序。
丁基胶塞在产品标准、生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞。
常用的有氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类，分别为CIIR和BIIR。
卤化丁基橡胶中，氯化丁基橡胶中结合氯含量为1.1%～1.3%(质量分数)；溴化丁基橡胶中结合溴含量为1.9%～2.1%。
卤化丁基胶塞具有吸湿率低、化学稳定性好、气密性好、无生理毒副作用等显著特点[1]。
注射用溴化丁基橡胶塞包材相容性研究
注射用溴化丁基橡胶塞包材相容性研究李云峰常山凯捷健生物药物研发（河北）摘要：以河北橡一医药科技股分生产的注射用溴化丁基橡胶塞为研究对象，采纳HPLC法对其中的可提取硫和抗氧剂BHT含量进行检测，并对以肝素钠注射液为提取液的胶塞进行研究。
实验说明河北橡一医药科技股分生产的三个批号的胶塞通过适宜溶剂浸提，可取得可提取硫及抗氧剂BHT。
在以肝素钠注射液为提取液的供试品中，无可提取硫及BHT浸出。
关键词：注射用溴化丁基橡胶塞；可提取硫；BHT；高效液相色谱法0 引言药品包装应适用于药品预期的临床用途[1]，相容性是其必需具有的特性之一。
相容性研究是为考察药品包装材料与药品之间是不是发生严峻的彼此作用，并致使药品有效性和稳固性发生改变，或产生平安性风险而进行的一系列实验，包括包装材料对药品的阻碍，及药品对包装材料的阻碍[2，3]。
由于注射用溴化丁基橡胶塞直接与药液接触，注射用溴化丁基橡胶塞中在硫化进程顶用到了硫，还利用了一些添加剂如抗氧剂BHT （2,6-二叔丁基对甲酚）来增强其性能，笔者通过提取实验对上述目标化合物进行了研究。
1实验部份材料与试剂实验材料注射液用溴化丁基橡胶塞：河北橡一医药科技股分；批号：,,；肝素钠注射液（规格：5ml：5000单位)）：本公司自产，批号：140401；肝素钠注射液（规格：5ml：25000单位)）：本公司自产，批号：140402。
实验试剂丙酮、2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）、升华硫、三氯甲烷、无水乙醇。
甲醇、乙腈均为色谱纯。
仪器戴安U3000高效液相色谱仪；梅特勒FE20 型酸度计；梅特勒XS105型电子天平；西安安乐MCR-3型微波化学反映器。
实验方式可提取硫的检测研究用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（95:5）为流动相；检测波长为264nm；流速为min[4]。
别离取剪碎的胶塞各3g，别离加入三氯甲烷-无水乙醇（1:1）混合溶液15ml，于90℃微波萃取30min，滤过。
药用丁基胶塞穿刺落屑情况调查分析
作者简介：许亚．本科．主管药师．Ｅ—Ｉｍｄ：磁ｙ．９面针６０—８０‘穿刺：Ａ４组有五 瓶各出现１粒落屑．Ｂ４组有１瓶出现１粒落屑，可见安徽环
万方数据
Ｓｔｒａｉｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｖｏｌ ２ １ Ｎｏ．１ １ ２００９
参考文献 （１３赵霞．胡昌勤。金少鸿．药用胶塞及其应用现状｛Ｊ３．中国药事． ２００６。２０（７）：４３３．
Ａ５和Ｂ５是模拟ｌＩ缶床添加青霉素并用输液器穿刺后的
落屑情况的结果（ＡＳ组有８瓶出现落屑。落屑数为１０粒。Ｂ５ 组有两瓶出现落屑，数目为２粒），可见整个配置过程完成后 落屑数量增加。 ３讨论 ３．１以上Ａ１．４和Ｂ１．４结果显示不同厂家的丁基胶塞不论 以何种方式进行穿刺．在落屑方面他们都有明显的差异。影响 输液瓶胶塞脱落的因素较多【４＿５】，主要有以下几个方面。① 配方的合理性：在生产工艺过程中，减少填料的用量。提高含 胶率，提高硫化胶的胶联密度及其网状结构的牢固，降低硫化 胶的耐磨耗性。改善针刺落屑性能；加入增塑剂，降低橡胶分 子链间的作用力．使粉末状配合剂与生胶很好的浸润，从而改 善混炼工艺，增加胶料的可塑性、流动性和弹性，还可降低硫 化胶的硬度和定伸应力。②炼胶、硫化后处理工艺合理性：严 格生产过程的质量控制。③加工温度的控制：橡胶在高温或 热氧作用下将发生分子降解、解聚、交联、环化或异构化。使得 不饱和度发生变化。改变原有的物理性能。因此，在生产工艺 过程中要防止高温干燥时间过长。 ３．２对Ａ１和Ａ２两组进行ｔ检验．Ａ１、Ａ２两组有统计学差 异。说明穿刺的方式也是影响落屑的因素之一。垂直穿刺要比 ６０’一８０’的落屑情况少，所以护士在穿刺时应尽量保持垂直进 针【６】。对Ａ３和Ａ４两组进行ｔ检验，Ａ３．Ａ４两组有统计学差 异．说明①穿刺针头因素也是影响落屑的因素。所以在穿刺 过程中应选用型号小的注射针头．最好不要用１６号或更大型 号的针头来配药。选用的注射针头的外形切削面要圆滑。坡 度要平缓、针头的光洁度要好、不要有微小的毛刺。注射针尖 锋利可减少落屑。②使用锥形侧孔针：侧孔针头为锥形的。穿 刺靠针头的锥形挤压胶塞形成孔径。产生落屑的可能性非常 小，加药时应尽量使用锥形侧孔针。Ａ５和Ｂ５组的落屑情况 比较严重，主要是因为这组实验是按照ｌ｜缶床配液的流程来操 作的，每个瓶塞都是经过多次穿刺．并可能汇集了青霉索胶塞 的落屑使得落屑数得以叠加从而使得落屑数偏多。然而由于 两组青霉素是同一厂家的，在同一水平上我们排除青霉素胶 塞穿刺落屑的影响．Ａ５的落屑数明显高于Ｂ５组，说明安徽环 球胶塞的质量明显不如山东长富结晶的胶塞质量。 ４建议 ４．１选择合适的注射针头 目前，医院大都采用斜面切面钢
药用丁基胶塞质量标准[指南]
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药用丁基胶塞质量标准[指南]药用丁基胶塞质量标准药用氯化丁基橡胶塞标准(试行) YBB 00042002本标准适用于直接与注射剂接触的氯化丁基橡胶塞。
【外观】取本品数个，目视检测，表面色泽应均匀，不得有污点、杂质、气泡、裂纹、缺胶、粗糙、胶丝、胶屑、海绵状、毛边;不得有除边造成的残缺或锯齿现象;不得有模具造成的明显痕迹。
【鉴别】(1)称取本品5,20g，置于干燥的试管中，将长约4毫米的钠片一片置于固定并倾斜的试管中，使其恰好位于试样之上，用火焰的尖端加热试管，将钠融化在试样上，继续加热2分钟，使呈深红色，冷却后加入乙醇，将过剩的钠醇化，加水约10ml溶解，过滤，滤液备用。
A:取滤液1.5ml置于试管中，加硝酸酸化，煮沸1,2分钟，加入硝酸银1滴，应产生白色沉淀。
B:取滤液0.2ml，置于微量试管中，加氯仿1滴，加稀硫酸1滴，加薪配置的氨水1滴(或3,H2O2溶液2,3滴)，经振荡混匀后，静止5分钟，氯仿层应不显色。
(2)红外光谱取本品约3g切成3mm×3mm小块置索氏抽提器中用丙酮或适宜的溶剂回流浸提8小时，取残渣80?烘干，取0.1,0.2g置于裂解管的底部，然后用试管夹水平的将裂解管移到酒精灯上加热，当出现裂解产物冷凝在裂解管冷端时，再继续加热至裂解基本完全但没碳化为止，取少许裂解物滴在溴化钾片上，在80?烘干，照分光光度法(《中华人民共和国药典》2000年版二部?C)测定，应与对照图谱基本一致。
【穿刺落屑】输液瓶用胶塞:取10只被测胶塞和10只已知穿落屑数的胶塞分别装在与其相配的输液瓶上，每只瓶中注入半瓶水。
加上铝盖,用手动封盖机封口,打开铝盖穿刺部位。
按先被测胶塞再已知穿刺落屑数胶塞的顺序交替穿刺胶塞。
穿刺时,胶塞保持直立,握持金属穿刺器(见图1)垂直向胶塞标记区域内穿刺，晃动数秒后拨出穿刺器。
每次穿刺前用丙酮或甲基—异丁基酮擦拭穿刺器。
穿刺器不得有损坏，并保持锋利(如穿器损坏，须换用新的)。
注射用头孢曲松钠中抗氧剂测定方法的建立
分析与质控文章编号:100128689(2007)0920543203注射用头孢曲松钠中抗氧剂测定方法的建立赵霞 胡昌勤3 金少鸿(中国药品生物制品检定所北京100050) 摘要: 目的 建立测定注射用头孢曲松钠中抗氧剂2,62叔丁基242甲基2苯酚(BH T )的H PL C 方法。
方法 A llti m a C 18色谱柱(416mm ×250mm ,5Λm ),以乙腈∶水(77∶23)为流动相,检测波长208nm ,流速110m l m in ,柱温为室温。
结果 色谱图中抗氧剂BH T 与其他成分的分离度及其检出灵敏度完全满足检测要求,最小检出量为113ng 。
结论 本法简便、专属、能有效控制产品的质量。
关键词: 抗氧剂; 头孢曲松钠; 高效液相色谱法中图分类号:R 978.1+1 文献标识码:AAn HPLC m ethod for determ i na tion of butyla ted hydroxytoluenei n cef tr i axone sod iu m for i n jectionZhao X ia , H u Chang 2qin and J in Shao 2hong(N ati onal In stitu te fo r Con tro l of Pharm aceu tical and B i o logical P roducts , Beijing 100050) ABSTRACT Objective To develop an H PL C m ethod fo r determ inati on of bu tylated hydroxyto luene (BH T )in ceftriaxone sodium fo r in jecti on . M ethods BH T and o ther related sub stances in ceftriaxone sodium w ere sep arated by a m ob ile p hase con sisted of aceton itrile ∶w ater (77∶23,V V )at a flow rate of 110m l m in on an A llti m a C 18co lum n and detected at 208nm . Results T he reso lu ti on and sen sitivity of BH T w ere accep tab le .T he detecti on li m it w as 113ng . Conclusion s T h is m ethod si m p le and sp ecific to be u sed fo r the quality con tro l of ceftriaxone soeium fo r in jecti on .KEY WORD S A n ti ox idan t ; Ceftriaxone sodium ; H PL C收稿日期:2007202205作者简介:赵霞,女,生于1977,在读博士研究生。
丁基胶塞中抗氧剂BHT在注射用奥沙利铂中溶出量的测定
丁基胶塞中抗氧剂BHT在注射用奥沙利铂中溶出量的测定陈蓉蓉;陈晓媛;吴舒茵【摘要】The dissolution of antioxidant BHT was determined by high performance liquid chromatography ( HPLC) in the oxaliplatin for injection. The Symmetry?C18column (4. 6 mm × 250 mm, 5 μm) was adopted with the mobile phase of Methanol:H2O (80:20, V/V) at a flow rate of 1. 0mL/min. The detection wavelength was 280 nm. The linear relationship within the range of 0. 2 ~10 μg/mL for antioxidant BHT was good with the correlation coefficients of 0. 999. The average recovery of antioxidant BHT was 98. 0% ( n=9, RSD=3. 66% ). The dissolution of the antioxidant BHT in the oxaliplatin for injection was less than the limit of quantification. The method was convenient, accurate and reliable. It provided reference for further research on migration quantity of additives in butyl rubber plug.%通过高效液相色谱法测定丁基胶塞中抗氧剂 BHT 在注射用奥沙利铂中的溶出量, 采用 Symmetry?C18色谱柱(4. 6 mm×250 mm, 5 μm), 以甲醇、水(80:20)为流动相, 检测波长280 nm, 流速1. 0 mL/min, 抗氧剂BHT在0. 2~10 μg/mL范围内线性良好, 相关系数大于0. 999.方法中抗氧剂BHT的平均回收率为98. 0% (n=9, RSD=3. 66% ), 注射用奥沙利铂药液中抗氧剂BHT的溶出量均小于定量限, 操作简便, 结果准确可靠, 为进一步研究丁基胶塞添加剂在药液中的迁移量提供参考依据.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2018(046)012【总页数】3页(P85-86,121)【关键词】2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚;高效液相色谱;丁基胶塞;抗氧剂BHT;注射用奥沙利铂【作者】陈蓉蓉;陈晓媛;吴舒茵【作者单位】广东省医疗器械质量监督检验所包装材料容器检验中心,广东广州510663;广东省医疗器械质量监督检验所包装材料容器检验中心,广东广州510663;广东省医疗器械质量监督检验所包装材料容器检验中心,广东广州510663【正文语种】中文【中图分类】TQ333.6药品包装材料选用与人们的用药安全息息相关，其对保证药品的稳定性起着至关重要的作用。