黏附分子

整合素的配体可分为两类： ①一类是细胞外基质成分，整合素识别这类配体上特 定氨基酸序列；
②另一类配体属于免疫球蛋白家族的黏附分子如 ICAM、VCAM，它们参与细胞与细胞间的黏附。
一些整合素只是在特定时间、特定部位、特定条件 下被激活，活化的整合素能与配体结合并转导不同的信 号。
黏附斑（focal adhesion,FA）为细胞与细胞外基质通过整 合素介导黏附的一种结构。该结构以整合素为中心，整合素 的细胞外区与细胞外基质结合，其β亚基的胞内区直接通过α辅肌动蛋白和踝蛋白与肌动蛋白细丝相连。α-辅肌动蛋白和 踝蛋白能与黏附斑蛋白结合，黏附斑蛋白结合也与肌动蛋白 细丝结合。这样，通过整合素就把细胞外基质与细胞骨架蛋 白偶联起来。 黏附斑在细胞与细胞外基质的黏附和细胞的游走中发挥作 用。当整合素α亚基的胞外区与细胞外基质结合后，整合素发 生聚集，导致整合素β亚基的胞内区直接或间接相连的黏附斑 激酶（focal adhesion kinase,FAK）的激活，该酶是整合素信 号转导通路中的关键酶，激活后又可进一步激活多条细胞内 的信号转导途径，使细胞骨架蛋白重排。整合素除介导细胞 与细胞外基质及细胞间的相互识别和作用外，还是一类广泛 存在于各种细胞表面的能转导信号的受体。它们所介导的信 号转导通路控制细胞的黏附识别和运动性，决定了组织器官 的结构形成和空间定位，与细胞分化和停泊依赖性生长也有
3．细胞表面的寡糖 有些粘附分子如选择素家族 的配体是细胞膜上的寡糖分子。 4．血浆中的可溶性蛋白 如血浆中的纤维蛋白原 和无活性的补体。纤维蛋白原的表面有多个RGD序 列，它可作为连接分子，与多个血小板膜上的整合 素结合，介导血小板之间的粘附反应。细胞表面的 粘附分子通过与一个可溶性的配体结合介导细胞间 的粘附，是细胞间粘附的又一方式
②可溶性黏附分子（sCAM）： 黏附分子以溶解或循环形式存在于血清和其他体 液中，它们是黏附分子细胞外区脱落后形成的。其 数量变化和某些病理过程，如炎症、自身免疫性损 害、肿瘤转移等有关。可溶性黏附分子能与膜型相 应的黏附分子竞争结合配体，抑制由膜型黏附分子 介导的多种生理过程，参与免疫调节及炎症反应。
（三）细胞粘附分子与细胞骨架的联系及信号转导
多种粘附分子的胞内区通过肌动蛋白结合蛋白(actin binding protein, ABP)与肌动蛋白组成的细肌丝相连。这种结合不仅加 强了粘附的力度，还参与细胞的信号转导。 ①迄今已发现60多种肌动蛋白结合蛋白(ABP)，其中部分是 细胞粘附分子与肌动蛋白之间的连接成分。如介导钙依赖粘附 素与肌动蛋白结合的连环蛋白（catenin）；介导整合素与肌动 蛋 白 结 合 的 踝 蛋 白 (talin) 、 粘 附 斑 蛋 白 (vinculin) 、 锚 蛋 白 (ankyrin)以及与其结合的桩蛋白(paxillin)、张力蛋白(tensin)等。 ②多种信号转导蛋白。如酪氨酸蛋白激酶(PTK)、酪氨酸蛋 白磷酸酶(PTP)等通过对粘附分子胞内与其结合的ABP的可逆 磷酸化反应，调节肌动蛋白依赖的多种细胞功能，如细胞粘附、 细胞的变形和运动。 配体－粘附分子－细胞骨架途径被认为是感受和转导细胞外 信号的又一途径。
（2）整合素的β2 亚族：也称白细胞黏附分子（LEU-CAM） 由，3种白细胞表面的黏附分子组成，即：①淋巴细胞功能 相关抗原-1（lymphocyte function related antigen-1, LFA-1）， 其配基是属于免疫球蛋白超家族的细胞间黏附分子-1和2 （intercellular adhension molecule-1、 2, ICAM-1, 2）参与白 细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的黏附；②巨噬细胞分 化抗原-1（macrophage differentiation antigen associated with complement 3 receptor function, Mac-1），主要存在于中性 粒细胞和单核细胞，有多种配体；③糖蛋白 150/95(GP150/95)主要存在于组织中的巨噬细胞膜上，血中 的单核细胞和一些激活的淋巴细胞也可表达少量GP150/95， GP150/95还参与细胞毒T淋巴细胞与靶细胞的黏附。
第四章
细胞黏附分子与疾病
细胞黏附分子是介导细胞之间以及细胞与细胞 外基质连接的重要大分子。它发挥结持机体的整 体性；并在细胞识别、信号转导和传递 ，调控细 胞增殖、分化、成熟参、运动游走，以及炎症、 创伤修复、肿瘤转移等生理和病理过程中发挥重 要作用。
细胞黏附分子介导的细胞与细胞
以及细胞与基质的黏附反应
(四)细胞粘附分子的调节
①在正常细胞中，粘附分子的表达及活性都受到严 格的调控。细菌脂多糖(LPS)、IL-1、TNF等细胞因子、 炎症介质以及补体都对粘附分子有调节作用。这些细 胞外信号与细胞表面的受体结合后能激活细胞内的多 条信号转导通路。如激活的细胞内酪氨酸蛋白激酶 (PTK)和丝/苏氨酸蛋白激酶可磷酸化粘附分子的胞内 区使其活化，活化的粘附分子与配体结合的亲和力增 高。
整合素各亚族的功能 （1）整合素的β1亚族：又称VLA（very late antigen）亚族，是 淋巴细胞受到有丝分裂原刺激后2-4周表达的新抗原。目前已发 现9种属于β1亚族的黏附分子，其中有6种是VLA抗原，它们都 具有共同的β1 亚单位，而α亚单位各不相同。VLA分布广泛， 它们主要介导细胞与细胞外基质成分的结合。该家族的黏附分 子还参与细胞与细胞间的黏附，介导淋巴细胞的归巢、白细胞 与激活的血管内皮细胞的黏附反应。
L-选择素：在各型白细胞表面表达。内皮细胞膜上有选择 素的配体，能与L-选择素快速结合，但这种结合亲和力低， 而且白细胞活化后，L-选择素的细胞外区域即脱落，使白 细胞失去了和内皮细胞黏附的能力。因此，白细胞与内皮 细胞的黏附表现为滚动的黏附。
E-选择素：主要存在于毛细血管、后微静脉的内皮细胞膜 上。它们在未活化的内皮细胞不表达，当内皮细胞受到内 毒素及炎性细胞因子作用后开始表达，因此，它在炎症部 位的血管内皮细胞与中性粒细胞的黏附作用中发挥重要作 用。
（3）整合素的β3亚族：又称细胞黏附素（cytoadherins）， 由血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)复合物和玻璃黏连蛋 白受体（vitronectin receptor, VNR）组成。黏附分子 GPⅡb/Ⅲa是血小板中含量最丰富的跨膜糖蛋白，介导激活 的血小板与基底膜的黏附以及血小板聚集反应。血小板被凝 血酶、胶原及其他血小板活化剂激活后，其膜上的 GPⅡb/Ⅲa转为活化形式，与配体纤维蛋白原结合的亲和力 增高。VNR分布广泛，存在于大多数来源于间胚层的细胞表 面。它可与多种配体结合，介导细胞与基质成分之间的黏附。
（三）免疫球蛋白超家族的黏附分子 免疫球蛋白超家族的黏 附分子是一类细胞表面与免疫球蛋白结构相似的跨膜蛋白质， 多数介导Ca2+非依赖性同种和异种细胞之间的黏附反应。其主 要成员有淋巴细胞功能相关抗原-2，3（lymphocyte function associated antigen-2,3, LFA-2,3）、CD28、杀伤性T细胞相关抗 原-4（cytolytic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）、 细胞间黏附分子-1，2，3（ICAM-1,2,3）、血管细胞黏附分子 -1（VCAM-1）、神经细胞黏附分子（NCAM）、神经元-胶 质细胞黏附分子（Ng-CAM）等。它们主要表达于血管内皮细 胞以及免疫和神经系统，在组织发生、免疫调节和炎症反应 中具有重要作用。
①膜型黏附分子： 绝大多数黏附分子是存在于膜上的整合糖蛋 白，由较长的细胞外区、跨膜区和较短的细胞 内区组成。配体结合部位位于胞外区，多数细 胞黏附分子的胞内区通过骨架结合蛋白与细胞 骨架成分结合。少数黏附分子通过糖基磷脂酰 甘油锚定在细胞膜上。根据编码黏附分子的基 因及其产物的结构功能特点，细胞黏附分子可 分为5大家族，即钙依赖黏附素（cadherin）家 族、整合素（integrin）家族、选择素（selectin） 家族、免疫球蛋白超家族和CD44家族等。
第一节 细胞黏附分子
一、细胞黏附分子 黏附分子是一大类膜蛋白，它们介导细胞与细胞、细 胞与细胞外基质以及某些血浆蛋白间的识别与结合， 并参与细胞内外的信号转导，在胚胎分化发育、正常 组织结构的维持、细胞的运动游走、免疫调节、炎症 反应、血栓形成、损伤修复等生理和病理过程中发挥 重要作用。
（一）细胞黏附分子的结构、分类和配体
钙依赖性黏附素的配体是其自身，不同种类的钙依赖性黏附素 彼此间有很高的特异性。表达同种钙依赖性黏附素的细胞之间 的特异性识别对胚胎发育期组织的构建、组织结构的完整性和 细胞极性的维持都有重要意义。
（二）整合素 整合素是一组二价阳离子依赖性的跨膜细胞表面糖蛋白，它 们介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质之间的黏附反应。 整合素家族的黏附分子是由α亚基和β亚基以非共价键结合形 成的异二聚体。 目前已发现16种α亚基和β亚基，它们可相互结合形成20多种 整合素。α亚基和β亚基都有一个较大的球形的细胞外区、一 个跨膜区和一个较短的细胞内区。其细胞外区有3-4个2价阳 离子位点，α和β亚基的氨基末端共同组成配体结合区。胞浆 区通过踝蛋白、α-肌动蛋白以及与它们相连的黏附斑蛋白和 张力蛋白与骨架蛋白中的肌动蛋白细丝连接。β2亚基的酪氨 酸磷酸化可增强其与细胞内骨架蛋白的连接，导致该种黏附 分子的聚集，该过程称为整合素的活化。
②粘附分子与其配体结合后，能激活多条细胞内的 信号转导途径，导致细胞内骨架蛋白重组，造成细胞 形态的变化，以及细胞增生、分化、凋亡等变化。
二、粘附分子的结构与功能
（一）钙依赖性黏附素家族 钙依赖黏性附素家族是一类依赖钙的跨膜单链糖蛋白，在钙存 在条件下，通过同种亲和性结合介导细胞间的黏附反应。参与 构建细胞间的连接装置－黏合连接(adherence junction)。 该家族成员有 30多 种，主要有：上皮－钙依赖性黏附素 (Ecadherin)、胎盘－钙依赖性黏附素(P-cadherin)、神经－钙依赖 性黏附素(N-cadherin)。 不同钙依赖性黏附素分子结构相似，由723－748个氨基酸残基 组成，有胞外区、跨膜区和胞内区。