黏附分子

第一节 细胞黏附分子
一、细胞黏附分子 黏附分子是一大类膜蛋白，它们介导细胞与细胞、细 胞与细胞外基质以及某些血浆蛋白间的识别与结合， 并参与细胞内外的信号转导，在胚胎分化发育、正常 组织结构的维持、细胞的运动游走、免疫调节、炎症 反应、血栓形成、损伤修复等生理和病理过程中发挥 重要作用。
（一）细胞黏附分子的结构、分类和配体
（三）细胞粘附分子与细胞骨架的联系及信号转导
多种粘附分子的胞内区通过肌动蛋白结合蛋白(actin binding protein, ABP)与肌动蛋白组成的细肌丝相连。这种结合不仅加 强了粘附的力度，还参与细胞的信号转导。 ①迄今已发现60多种肌动蛋白结合蛋白(ABP)，其中部分是 细胞粘附分子与肌动蛋白之间的连接成分。如介导钙依赖粘附 素与肌动蛋白结合的连环蛋白（catenin）；介导整合素与肌动 蛋 白 结 合 的 踝 蛋 白 (talin) 、 粘 附 斑 蛋 白 (vinculin) 、 锚 蛋 白 (ankyrin)以及与其结合的桩蛋白(paxillin)、张力蛋白(tensin)等。 ②多种信号转导蛋白。如酪氨酸蛋白激酶(PTK)、酪氨酸蛋 白磷酸酶(PTP)等通过对粘附分子胞内与其结合的ABP的可逆 磷酸化反应，调节肌动蛋白依赖的多种细胞功能，如细胞粘附、 细胞的变形和运动。 配体－粘附分子－细胞骨架途径被认为是感受和转导细胞外 信号的又一途径。
P-选择素：P-选择素主要集中在血小板α颗粒和小静脉、 微静脉内皮细胞。当血小板和内皮细胞分别被凝血因子和 炎症介质激合后，可介导血小板或内皮细胞与中性粒细胞 和单核细胞的黏附，参予凝血、血栓形成和炎症反应。
L-选择素：在各型白细胞表面表达。内皮细胞膜上有选择 素的配体，能与L-选择素快速结合，但这种结合亲和力低， 而且白细胞活化后，L-选择素的细胞外区域即脱落，使白 细胞失去了和内皮细胞黏附的能力。因此，白细胞与内皮 细胞的黏附表现为滚动的黏附。
E-选择素：主要存在于毛细血管、后微静脉的内皮细胞膜 上。它们在未活化的内皮细胞不表达，当内皮细胞受到内 毒素及炎性细胞因子作用后开始表达，因此，它在炎症部 位的血管内皮细胞与中性粒细胞的黏附作用中发挥重要作 用。
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2．细胞外基质 细胞外基质成分是一些粘附分子的重要配体， 如胶原、纤维连接蛋白是整合素家族部分成员的配体。它们分 子中含有能与整合素家族成员相互作用的识别位点，典型的有 三肽序列Arg-Gly-Asp，简称RGD序列。含有RGD序列的合成 肽可抑制整合素与细胞外基质的结合，从而阻断由整合素介导 的血小板聚集、感染、炎症反应以及肿瘤的转移等过程。
钙依赖性黏附素的配体是其自身，不同种类的钙依赖性黏附素 彼此间有很高的特异性。表达同种钙依赖性黏附素的细胞之间 的特异性识别对胚胎发育期组织的构建、组织结构的完整性和 细胞极性的维持都有重要意义。
（二）整合素 整合素是一组二价阳离子依赖性的跨膜细胞表面糖蛋白，它 们介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质之间的黏附反应。 整合素家族的黏附分子是由α亚基和β亚基以非共价键结合形 成的异二聚体。 目前已发现16种α亚基和β亚基，它们可相互结合形成20多种 整合素。α亚基和β亚基都有一个较大的球形的细胞外区、一 个跨膜区和一个较短的细胞内区。其细胞外区有3-4个2价阳 离子位点，α和β亚基的氨基末端共同组成配体结合区。胞浆 区通过踝蛋白、α-肌动蛋白以及与它们相连的黏附斑蛋白和 张力蛋白与骨架蛋白中的肌动蛋白细丝连接。β2亚基的酪氨 酸磷酸化可增强其与细胞内骨架蛋白的连接，导致该种黏附 分子的聚集，该过程称为整合素的活化。
（四）选择素家族选择素又称凝集素样细胞黏附分子 （Lec-CAM），为跨膜糖蛋白，介导细胞与细胞之间的 黏附，具有高度选择性。它们的配体是位于细胞膜上的 寡糖Lex和Lea。 目前了解最多的有L-选择素、E-选择素和P-选择素。 三种选择素的细胞外区结构相似，可分为三部分，从N 端起依次为凝集素样区、表皮生长因子样区和数个补体 结合区。凝集素样区是主要识别和结合配体的部位，表 皮生长因子样区有协同作用，二者共同作用对配体进行 最佳识别
整合素各亚族的功能 （1）整合素的β1亚族：又称VLA（very late antigen）亚族，是 淋巴细胞受到有丝分裂原刺激后2-4周表达的新抗原。目前已发 现9种属于β1亚族的黏附分子，其中有6种是VLA抗原，它们都 具有共同的β1 亚单位，而α亚单位各不相同。VLA分布广泛， 它们主要介导细胞与细胞外基质成分的结合。该家族的黏附分 子还参与细胞与细胞间的黏附，介导淋巴细胞的归巢、白细胞 与激活的血管内皮细胞的黏附反应。
①膜型黏附分子： 绝大多数黏附分子是存在于膜上的整合糖蛋 白，由较长的细胞外区、跨膜区和较短的细胞 内区组成。配体结合部位位于胞外区，多数细 胞黏附分子的胞内区通过骨架结合蛋白与细胞 骨架成分结合。少数黏附分子通过糖基磷脂酰 甘油锚定在细胞膜上。根据编码黏附分子的基 因及其产物的结构功能特点，细胞黏附分子可 分为5大家族，即钙依赖黏附素（cadherin）家 族、整合素（integrin）家族、选择素（selectin） 家族、免疫球蛋白超家族和CD44家族等。
②可溶性黏附分子（sCAM）： 黏附分子以溶解或循环形式存在于血清和其他体 液中，它们是黏附分子细胞外区脱落后形成的。其 数量变化和某些病理过程，如炎症、自身免疫性损 害、肿瘤转移等有关。可溶性黏附分子能与膜型相 应的黏附分子竞争结合配体，抑制由膜型黏附分子 介导的多种生理过程，参与免疫调节及炎症反应。
（2）整合素的β2 亚族：也称白细胞黏附分子（LEU-CAM） 由，3种白细胞表面的黏附分子组成，即：①淋巴细胞功能 相关抗原-1（lymphocyte function related antigen-1, LFA-1）， 其配基是属于免疫球蛋白超家族的细胞间黏附分子-1和2 （intercellular adhension molecule-1、 2, ICAM-1, 2）参与白 细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的黏附；②巨噬细胞分 化抗原-1（macrophage differentiation antigen associated with complement 3 receptor function, Mac-1），主要存在于中性 粒细胞和单核细胞，有多种配体；③糖蛋白 150/95(GP150/95)主要存在于组织中的巨噬细胞膜上，血中 的单核细胞和一些激活的淋巴细胞也可表达少量GP150/95， GP150/95还参与细胞毒T淋巴细胞与靶细胞的黏附。
（3）整合素的β3亚族：又称细胞黏附素（cytoadherins）， 由血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)复合物和玻璃黏连蛋 白受体（vitronectin receptor, VNR）组成。黏附分子 GPⅡb/Ⅲa是血小板中含量最丰富的跨膜糖蛋白，介导激活 的血小板与基底膜的黏附以及血小板聚集反应。血小板被凝 血酶、胶原及其他血小板活化剂激活后，其膜上的 GPⅡb/Ⅲa转为活化形式，与配体纤维蛋白原结合的亲和力 增高。VNR分布广泛，存在于大多数来源于间胚层的细胞表 面。它可与多种配体结合，介导细胞与基质成分之间的黏附。
整合素的配体可分为两类： ①一类是细胞外基质成分，整合素识别这类配体上特 定氨基酸序列；
②另一类配体属于免疫球蛋白家族的黏附分子如 ICAM、VCAM，它们参与细胞与细胞间的黏附。
一些整合素只是在特定时间、特定部位、特定条件 下被激活，活化的整合素能与配体结合并转导不同的信 号。
黏附斑（focal adhesion,FA）为细胞与细胞外基质通过整 合素介导黏附的一种结构。该结构以整合素为中心，整合素 的细胞外区与细胞外基质结合，其β亚基的胞内区直接通过α辅肌动蛋白和踝蛋白与肌动蛋白细丝相连。α-辅肌动蛋白和 踝蛋白能与黏附斑蛋白结合，黏附斑蛋白结合也与肌动蛋白 细丝结合。这样，通过整合素就把细胞外基质与细胞骨架蛋 白偶联起来。 黏附斑在细胞与细胞外基质的黏附和细胞的游走中发挥作 用。当整合素α亚基的胞外区与细胞外基质结合后，整合素发 生聚集，导致整合素β亚基的胞内区直接或间接相连的黏附斑 激酶（focal adhesion kinase,FAK）的激活，该酶是整合素信 号转导通路中的关键酶，激活后又可进一步激活多条细胞内 的信号转导途径，使细胞骨架蛋白重排。整合素除介导细胞 与细胞外基质及细胞间的相互识别和作用外，还是一类广泛 存在于各种细胞表面的能转导信号的受体。它们所介导的信 号转导通路控制细胞的黏附识别和运动性，决定了组织器官 的结构形成和空间定位，与细胞分化和停泊依赖性生长也有
第四章
细胞黏附分子与疾病
细胞黏附分子是介导细胞之间以及细胞与细胞 外基质连接的重要大分子。它发挥结持机体的整 体性；并在细胞识别、信号转导和传递 ，调控细 胞增殖、分化、成熟参、运动游走，以及炎症、 创伤修复、肿瘤转移等生理和病理过程中发挥重 要作用。
细胞黏附分子介导的细胞与Leabharlann Baidu胞
以及细胞与基质的黏附反应
②粘附分子与其配体结合后，能激活多条细胞内的 信号转导途径，导致细胞内骨架蛋白重组，造成细胞 形态的变化，以及细胞增生、分化、凋亡等变化。
二、粘附分子的结构与功能
（一）钙依赖性黏附素家族 钙依赖黏性附素家族是一类依赖钙的跨膜单链糖蛋白，在钙存 在条件下，通过同种亲和性结合介导细胞间的黏附反应。参与 构建细胞间的连接装置－黏合连接(adherence junction)。 该家族成员有 30多 种，主要有：上皮－钙依赖性黏附素 (Ecadherin)、胎盘－钙依赖性黏附素(P-cadherin)、神经－钙依赖 性黏附素(N-cadherin)。 不同钙依赖性黏附素分子结构相似，由723－748个氨基酸残基 组成，有胞外区、跨膜区和胞内区。
(四)细胞粘附分子的调节
①在正常细胞中，粘附分子的表达及活性都受到严 格的调控。细菌脂多糖(LPS)、IL-1、TNF等细胞因子、 炎症介质以及补体都对粘附分子有调节作用。这些细 胞外信号与细胞表面的受体结合后能激活细胞内的多 条信号转导通路。如激活的细胞内酪氨酸蛋白激酶 (PTK)和丝/苏氨酸蛋白激酶可磷酸化粘附分子的胞内 区使其活化，活化的粘附分子与配体结合的亲和力增 高。
（三）免疫球蛋白超家族的黏附分子 免疫球蛋白超家族的黏 附分子是一类细胞表面与免疫球蛋白结构相似的跨膜蛋白质， 多数介导Ca2+非依赖性同种和异种细胞之间的黏附反应。其主 要成员有淋巴细胞功能相关抗原-2，3（lymphocyte function associated antigen-2,3, LFA-2,3）、CD28、杀伤性T细胞相关抗 原-4（cytolytic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）、 细胞间黏附分子-1，2，3（ICAM-1,2,3）、血管细胞黏附分子 -1（VCAM-1）、神经细胞黏附分子（NCAM）、神经元-胶 质细胞黏附分子（Ng-CAM）等。它们主要表达于血管内皮细 胞以及免疫和神经系统，在组织发生、免疫调节和炎症反应 中具有重要作用。
3．细胞表面的寡糖 有些粘附分子如选择素家族 的配体是细胞膜上的寡糖分子。 4．血浆中的可溶性蛋白 如血浆中的纤维蛋白原 和无活性的补体。纤维蛋白原的表面有多个RGD序 列，它可作为连接分子，与多个血小板膜上的整合 素结合，介导血小板之间的粘附反应。细胞表面的 粘附分子通过与一个可溶性的配体结合介导细胞间 的粘附，是细胞间粘附的又一方式
(二)细胞粘附分子的配体
1．同种或异种粘附分子的胞外区 相邻两细胞通过同种或异种 的粘附分子介导相互结合，如钙依赖粘附素家族介导的钙依赖 的同种细胞间的粘附以及由免疫球蛋白超家族成员NCAM介 导Ca2+非依赖性的细胞—细胞粘附。前者称为同种亲和性结合， 后者为异种亲和性结合。介导结合作用的两种不同的粘附分子 一个作为配体，另一个作为受体。