基于配体的药物与设计ppt
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药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计
第一节 定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结 构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析 药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构 与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提 供理论依据。
定量构效关系
化合物 训练集 参数计算 统计分析 定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域 的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模 拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年 来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开 发软件。
每一药效特征元素包括： （1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些 默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行 灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经 成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供 多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出 最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得 到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块 进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构 特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信 息 系 统 公 司 的 ISIS/Base 、 化 学 设 计 公 司 的 Chem-X 、 Tripos 公 司 的 Unity 和 MSI 公 司 （ 现 为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计 的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一 定应用 。
药物分子设计ppt课件
＜5个，氢的受体＜10个和Log P＜5〕中的两条，那么这个化合物在人体中 将很难被吸收。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
药物化学课件ppt
总结词：介绍新药开发的流程和策略，包括靶点发现与验证、先导化合物的筛选与合成、候选药物的选定与优化等。
总结词
介绍几个具有代表性的创新药物研发案例，包括治疗癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等方面的药物。
要点一
要点二
详细描述
近年来，随着生物医药技术的不断发展，越来越多的创新药物被研发出来。例如，针对癌症的治疗药物，如PD-1抑制剂、PARP抑制剂等，能够通过调节免疫系统或抑制肿瘤细胞生长等方式发挥抗癌作用。针对心血管疾病的治疗药物，如ACE抑制剂、ARBs等，能够降低血压、保护心脏和肾脏等器官。针对神经退行性疾病的治疗药物，如阿尔茨海默病药物等，能够改善认知功能和延缓疾病进展。这些创新药物的研发成功为人类健康事业做出了巨大贡献。
氧化还原反应
在酸或碱的催化下，醇与羧酸或其他含羧基的化合物反应，生成酯类化合物。
酯化反应
两个或多个分子之间发生反应，形成新的化学键，同时生成新的分子。
缩合反应
按照实验步骤进行操作，控制好反应温度、压力、浓度等条件。
实验操作
注意安全问题，如使用腐蚀性试剂时需佩戴防护眼镜和手套；注意环保问题，如废液的处理和回收；注意实验记录和报告的撰写，确保实验数据的真实性和完整性。
CHAPTER
06
药物化学的未来发展与挑战
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药物化学课件
药物化学概述药物分子的化学结构与性质药物合成的基本原理与技术药物设计与新药开发药物化学的应用与实践药物化学的未来发展与挑战
contents
目录
CHAPTER
01
药物化学概述
总结词
药物化学是一门研究药物分子的化学性质、结构特征、构效关系及其与生物活性关系的科学。
全新药物设计.ppt
（一）位点连接法
位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是 结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义 了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个 或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根 据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片 段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件 有GLIX，LUDI等。
这一方法基本要点在运用CHARMM力场进行分子动力学模 拟时，忽略溶剂分子间的非键相互作用，这样在分子动力学 模拟时，溶剂分子在能量合适的区域就叠合在一起，从而提 高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片 如水和苯分子可当作溶剂分子，运用分子动力学的方法搜寻 分子碎片与受体的结合区域，对低能碎片结合区域通过能量 优化和比较结合能，从而确定碎片的最佳作用位点。
（二） 产生合适的配体分子
根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子 片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估
对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们 与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部 分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。
（四）配体分子的合成和活性测试
现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些 经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物 理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量 计算方法快
采用ASA方法有关的软件有：
1）Grid，是Goodford等发展的评价小的有机分子片段 和受体相互作用的方法。
其基本的原理将受体生物大分子的活性部位划分 为有规则的网格点，将探针分子放置在这些网格点上， 用分子力场的方法计算网格点上各种探针分子与受体 活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分 子的最佳作用区域
位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是 结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义 了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个 或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根 据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片 段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件 有GLIX，LUDI等。
这一方法基本要点在运用CHARMM力场进行分子动力学模 拟时，忽略溶剂分子间的非键相互作用，这样在分子动力学 模拟时，溶剂分子在能量合适的区域就叠合在一起，从而提 高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片 如水和苯分子可当作溶剂分子，运用分子动力学的方法搜寻 分子碎片与受体的结合区域，对低能碎片结合区域通过能量 优化和比较结合能，从而确定碎片的最佳作用位点。
（二） 产生合适的配体分子
根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子 片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估
对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们 与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部 分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。
（四）配体分子的合成和活性测试
现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些 经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物 理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量 计算方法快
采用ASA方法有关的软件有：
1）Grid，是Goodford等发展的评价小的有机分子片段 和受体相互作用的方法。
其基本的原理将受体生物大分子的活性部位划分 为有规则的网格点，将探针分子放置在这些网格点上， 用分子力场的方法计算网格点上各种探针分子与受体 活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分 子的最佳作用区域
药物化学进展PPT课件
个性化药物的疗效与安全性
在个性化药物的研发过程中，需要充分考虑药物的疗效和安全性，确保药物的合理应用。
药物设计与合成的绿色化
绿色化学原则
在药物设计与合成过程中，遵循绿色化学的原则， 尽量减少对环境的污染和能源的消耗。
高效合成方法的研究
研究新的、高效的合成方法，以减少药物合成过程 中的废物产生和能源消耗。
05
药物分析化学
药物分析化学的研究内容
药物质量控制
通过各种分析手段，对药物进行全面质量控 制，确保药物的安全性和有效性。
药物相互作用分析
分析药物与其他物质之间的相互作用，预测 可能的副作用和不良反应。
药物代谢研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄 过程，为药物设计和优化提供依据。
新型药物分析方法的开发
药物化学进展
目录
• 药物化学概述 • 药物设计 • 合成药物化学 • 天然药物化学 • 药物分析化学 • 药物化学的未来发展
01
药物化学概述
药物化学的定义
01
药物化学是一门研究药物分子的 化学性质、结构特征、构效关系 及其与生物活性之间关系的科学 。
02
它涉及药物的发现、设计和优化 ，旨在为新药研发提供理论基础 和实践指导。
04
天然药物化学
天然药物化学的研究内容
天然产物的提取与分离
01
研究天然药物的提取、分离和纯化技术，以获得高纯
度、高活性的天然产物。
天然产物的结构鉴定
02 通过化学和光谱学方法，对天然产物的化学结构进行
鉴定，确定其分子式、立体构型、手性中心等。
天然产物的活性研究
03
研究天然产物在生物体内的作用机制，包括抗肿瘤、
新型药物剂型
在个性化药物的研发过程中，需要充分考虑药物的疗效和安全性，确保药物的合理应用。
药物设计与合成的绿色化
绿色化学原则
在药物设计与合成过程中，遵循绿色化学的原则， 尽量减少对环境的污染和能源的消耗。
高效合成方法的研究
研究新的、高效的合成方法，以减少药物合成过程 中的废物产生和能源消耗。
05
药物分析化学
药物分析化学的研究内容
药物质量控制
通过各种分析手段，对药物进行全面质量控 制，确保药物的安全性和有效性。
药物相互作用分析
分析药物与其他物质之间的相互作用，预测 可能的副作用和不良反应。
药物代谢研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄 过程，为药物设计和优化提供依据。
新型药物分析方法的开发
药物化学进展
目录
• 药物化学概述 • 药物设计 • 合成药物化学 • 天然药物化学 • 药物分析化学 • 药物化学的未来发展
01
药物化学概述
药物化学的定义
01
药物化学是一门研究药物分子的 化学性质、结构特征、构效关系 及其与生物活性之间关系的科学 。
02
它涉及药物的发现、设计和优化 ，旨在为新药研发提供理论基础 和实践指导。
04
天然药物化学
天然药物化学的研究内容
天然产物的提取与分离
01
研究天然药物的提取、分离和纯化技术，以获得高纯
度、高活性的天然产物。
天然产物的结构鉴定
02 通过化学和光谱学方法，对天然产物的化学结构进行
鉴定，确定其分子式、立体构型、手性中心等。
天然产物的活性研究
03
研究天然产物在生物体内的作用机制，包括抗肿瘤、
新型药物剂型
药物及生物活性小分子发现与分子设计PPT课件
通过对药物及生物活性小分子的研究， 可以发现新的药物先导物，加速新药 的研发进程。
02
药物及生物活性小分子的 发现
基于疾病靶点的药物筛选
总结词
基于疾病靶点的药物筛选是一种利用已知疾病靶点特征筛选小分子药物的方法。
详细描述
该方法首先确定与特定疾病相关的靶点，然后通过筛选与靶点相互作用的小分 子来寻找潜在的药物候选者。这种方法有助于提高药物发现的效率和特异性。
物质转运
一些药物及生物活性小分子可以作 为载体或通道，影响细胞内外的物 质转运，调节细胞内环境稳定。
药物及生物活性小分子的研究意义
疾病治疗
药物及生物活性小分子是疾病治疗的 重要手段之一，通过调节细胞功能和 代谢，达到治疗疾病的目的。
药物研发
生命科学研究
药物及生物活性小分子是研究生命活 动规律的重要工具，可以用于研究细 胞信号转导、基因表达调控等生命过 程。
合理药物设计
合理药物设计（Rational Drug Design）是一种综合利用基于结构的药 物设计、计算机辅助药物设计和药效团模型等手段，对已知活性分子进 行结构改造或对靶点蛋白进行理性设计的方法。
Rational Drug Design旨在通过理性设计手段，预测和优化小分子药物 的理化性质、药效团特征以及与靶点蛋白的结合模式，以提高药物的疗
结构生物学的发展为SBDD提供了重要 SBDD的关键步骤包括：小分子配体的
的基础，通过解析靶点蛋白的三维结构， 对接与优化、药效团模型的建立、虚拟
可以深入理解其功能机制，从而为药物
筛选以及先导化合物的优化等。
设计提供指导。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计（CADD）利用计算机技术对药物分子的理化性质、药效团特征等进行 预测和优化，以加速药物发现的过程。
学习课件第讲基于配体的药物设计ppt课件
grid spacing/A
grid point probe atom
Electrostatic field
EC
Natoms i 1
QiQj DijRij
Steric field
Evdw
A Natoms ij
i 1
R12 ij
Bij Ri6j
Biological Activity = a Steric0001 + b Steric 0002 + ...........+ m Steric4913
2、计算分子中的原子的电荷。
获取原子净电荷以便能计算分子的静电力场
17
2021/4/26
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3、选择合适的叠加规则叠加分子，这是CoMFA的关键步骤
叠合一般分为骨架叠合和场叠合。对于结构差异大的化合物，
叠加规则的选取对于研究的结果有很大的影响。
骨架叠合有以下几种规则可供选择：
1）在了解作用机理的前提下，可以用已知的活性构象作为 模板，构建其余分子的结构，并进行局部优化后与已知 的活性构象叠合。
2）在活性构象未知的情况下，用活性最高的分子低能构象 作为模板，构建并局部优化其他分子的结构，与模板分 子进行叠合。
3）或者在活性构象未知的情况下，可以用活性类似法（Active Analogue Approach，AAA）对分子进行系统构象搜索， 找出其共同的构象，从而确立活性构象进行叠合。
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2021/4/26
1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA），是QSAR研究领域中的一个 重大贡献。
该方法分析药物分子周围的作用势场分布，把势场与药 物分子的生物活性定量的联系起来，用以推测靶点的某 些性质，并可依此建立其作用模型来设计新的化合物， 定量的预测其活性强度。
第四章-基于结构的药物设计PPT优质课件
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺素仅能激.动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
.
一个对映体完全占据受体结合部位
.
另一个对映体仅能部分匹配
： 药效构象 药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
.
药效构象(pharmacophoric conformation)
.
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
.
直接药物设计
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
.
键合能的构成:
.
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分 子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的 运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规 律并对各物理量进行计算。
药物设计原理和方法PPT课件
.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
药物设计与设计人生ppt课件
– QSAR with CoMFA, Advanced CoMFA, HQSAR, clogP/CMR, Distill, VolSurf
• 研究的内容
– 计算与化合物活性性质相关的结构特征 – 构建预测化合物活性的模型
• 生物活性, ADME 性质
– 根据模型预测活性和ADME性质
• 在药物发现中所起的作用
护理教研室
Pharmacophore perception
Pharmacophore Perception
药效团分析
•DISCOtech •GASP
达州职业技术学院
护理教研室
What is a Pharmacophore?
• 例子 - Tagamet and Zantac
– 在体内具有相同的生物学效应
• 结合到相同的受体
– what dSoutlphheuyr haveNiitnrocgeonmrimchosnecitnion2D?
Ring
• what do they have in common in 3D?
达州职业技术学院
H-bond Donor Hydrophobe H-bond Acceptor 护理教研室
4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机
辅助药物设计起了重要作用
2个凝血酶抑制剂已进入临床研究 Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en (抗感冒药物)
进入临床研究 治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市
达州职业技术学院
护理教研室
药物设计流程
达州职业技术学院
Molecular Modelling & Visualisation
分子建模与可视化
• 研究的内容
– 计算与化合物活性性质相关的结构特征 – 构建预测化合物活性的模型
• 生物活性, ADME 性质
– 根据模型预测活性和ADME性质
• 在药物发现中所起的作用
护理教研室
Pharmacophore perception
Pharmacophore Perception
药效团分析
•DISCOtech •GASP
达州职业技术学院
护理教研室
What is a Pharmacophore?
• 例子 - Tagamet and Zantac
– 在体内具有相同的生物学效应
• 结合到相同的受体
– what dSoutlphheuyr haveNiitnrocgeonmrimchosnecitnion2D?
Ring
• what do they have in common in 3D?
达州职业技术学院
H-bond Donor Hydrophobe H-bond Acceptor 护理教研室
4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机
辅助药物设计起了重要作用
2个凝血酶抑制剂已进入临床研究 Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en (抗感冒药物)
进入临床研究 治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市
达州职业技术学院
护理教研室
药物设计流程
达州职业技术学院
Molecular Modelling & Visualisation
分子建模与可视化
基于配体的药物设计
格中点阵的所有能量值，然后与每个分子的生物活性相关联，得到假
象的受体点阵模型。 对某一分子而言，其对应分子点阵与复合点阵所共享点的局部活性的 加和，即为该分子的预测活性。
PART TWO假想受体点阵
作用：模拟酶 - 抑制剂的相 互作用，并为一组竞争的 抑制剂提供预测的结构 - 活 性关系。
例： Doweyko ，1988
5-HT1A thienopyrimidinone
ligands
5-HT
DGM 距离几何法
PART THREE
PART TWO距离几何法
观点 严格来讲是一种介于二维和三维之间的QSAR方法。 药物与靶点相互作用是通过药物的活性基团和受体结合部位相应的结合点直接 作用实现的。 药物的活性高低可以通过其活性基团和受体结合点的结合能来衡量。 基本步骤
确 定 公 共 重 叠 体 积
建 立 模 型
QSAR
PART ONE分子形状分析
药 物 分 子
参 照 分 子
Eq. 1 Eq. 2
公共重叠体积Vo
Eq. 3
第一代：重 叠 体 积参 数 Vo Hopfinger等使用重叠体积参数，分别对二氢叶酸还原酶(DHFR)的三类抑制剂作了QSAR分析根据MSA
总结
位点定义主观性大；计算繁琐
PR 虚拟受体
PART FOUR
PART TWO虚拟受体
观点 是DG 3D-QSAR和CoMFA方法的延伸与发展
基本思路 是采用多种探针粒子在药物分子周围建立一个虚拟的受体环境，以此研
究不同药物分子之间活性与结构的相关性。 其原理较之CoMFA方法更加合理，是目前定量构效关系研究的热点之 一。
comparative molecule／
精品医学课件-基于靶点结构的药物分子设计
find a template! • used when ‘standard’ sequence methods fail • generally uses structural information • very rough models can be made
Grantcharova, V.; Alm, E. J.; Baker, D.; et al. Curr Opin Struct Biol 2001, 11, 70.
• 常用的序列比对程序有FASTA和BLAST等。许多药物设计软 件公司也开发了同源模建法预测蛋白的软件，如SYBYL的 Composer、Accerly公司的Homology等
折叠识别（fold recognition）
• 当目标蛋白质找不到已知结构的蛋白质作模板时，可以采 用蛋白质折叠识别方法进行三维结构预测。
Threading Methodology
Information
Method Name
Approach
Amino-acid sequence only
Sequence and predicted secondary structure
Sequence and 3D structure
PDB-BLAST, SAM-T99, SUPERFAMILY, etc. 3D-PSSM, INBGU, FUGUE, etc.
（1）目标序列与模板序列的比对； （2）根据同源蛋白的多重序列比对结果,确定同源蛋
白的结构保守区以及相应的框架结构； （3）目标蛋白质结构保守区的主链建模; （4）目标蛋白质结构变异区的主链建模； （5）侧链的安装和优化； （6）对模建结构进行优化和评估。
序列比对
• 序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方法都是以目 标蛋白质和模板蛋白质序列之间相似性为基础的，其准确性可 以通过进行多序列比对得到提高。
Grantcharova, V.; Alm, E. J.; Baker, D.; et al. Curr Opin Struct Biol 2001, 11, 70.
• 常用的序列比对程序有FASTA和BLAST等。许多药物设计软 件公司也开发了同源模建法预测蛋白的软件，如SYBYL的 Composer、Accerly公司的Homology等
折叠识别（fold recognition）
• 当目标蛋白质找不到已知结构的蛋白质作模板时，可以采 用蛋白质折叠识别方法进行三维结构预测。
Threading Methodology
Information
Method Name
Approach
Amino-acid sequence only
Sequence and predicted secondary structure
Sequence and 3D structure
PDB-BLAST, SAM-T99, SUPERFAMILY, etc. 3D-PSSM, INBGU, FUGUE, etc.
（1）目标序列与模板序列的比对； （2）根据同源蛋白的多重序列比对结果,确定同源蛋
白的结构保守区以及相应的框架结构； （3）目标蛋白质结构保守区的主链建模; （4）目标蛋白质结构变异区的主链建模； （5）侧链的安装和优化； （6）对模建结构进行优化和评估。
序列比对
• 序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方法都是以目 标蛋白质和模板蛋白质序列之间相似性为基础的，其准确性可 以通过进行多序列比对得到提高。
基于受体与配体互作的新型药物研发
基于受体与配体互作的新型药物研发近年来，随着生物技术的快速发展，越来越多的药物研发工作涉及到了受体与配体的互作机制。
这种机制是指药物作用于特定的受体，进而产生一系列的生物学效应，这些效应可以通过不同的配体实现，因此研究受体与配体的互作机制可以为我们开发出更加有效、更加精准的新型药物提供有力的理论支持。
下面我们来探讨一下基于受体与配体互作的新型药物研发。
一、什么是受体与配体的互作？受体是指细胞膜、胞浆或细胞核内的一类分子，它们可以通过与配体结合来介导细胞内的信号传递，从而引发一系列生物学效应。
而配体则是一类能够结合到受体上的小分子，它们可以改变受体的构象或活性，从而刺激或抑制受体介导的信号传递。
因此，受体与配体的互作是药物作用于细胞的主要方式之一。
二、基于受体与配体的新型药物研发的优势相对于传统的化学合成方法，基于受体与配体的新型药物研发方法具有很多优势。
1. 降低药物的毒副作用传统的化学合成方法通常是通过结构修改来提高药物的亲和力和选择性，但是这种方式有时会改变药物的物理性质，使其变得容易引起毒副作用。
而基于受体与配体的新型药物研发方法则可以通过针对特定的受体和配体来改善药物的亲和力和选择性，从而更加准确地作用于目标细胞，降低药物的毒副作用。
2. 提高药物的效力药物的效力与其结合受体的能力密切相关，而基于受体与配体的新型药物研发方法可以通过深入研究受体与配体的互作机制，寻找到最适合目标细胞的配体，从而使药物的亲和力和效力得到提高，为治疗疾病提供有力的支持。
3. 为个体化治疗提供技术支持基于受体与配体的新型药物研发方法具有非常高的个体化治疗潜力，因为每个人的受体和配体都是独特的，因此研究针对特定受体和配体的药物可以为不同的个体提供不同的治疗方案，从而实现更加精准的治疗效果。
三、基于受体与配体的新型药物研发的关键技术基于受体与配体的新型药物研发需要掌握许多关键技术，包括以下几个方面：1. 受体结构研究技术受体结构研究技术是基于受体与配体互作机制的新型药物研发非常关键的技术之一。
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◆ 1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有机分 子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。
◆ 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代基 电性效应对反应活性的定量分析原则，并进一步外推到构
效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。
3.二维定量构效关系
( yexp y pred ) 2
n k 1
R, F越高，s 越小，表明模 型的拟合能力 越强
F检验值
F
R 2(n k 1) k(1 R )2
最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）
QSAR预测能力评估的主要方法之一
交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来 建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的 活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算 预测误差的平方和PRESS和交互检验相关系数rcv 。
表示化合物上取代基对化学反应的影响。
指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连 续性变量说明的某种特征。
通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。
该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结 构特征对活性的贡献。
举例：具有光学异构体的系列化合物，可应一母核（或骨架）
的系列化合物，侧重于对先导化合 物的优化
研究不同结构类型的多种先导化合 物的构效关系，更体现了活性配体 分子的抽象特征。涵盖了设计新的 配体分子所需要的三维结构信息， 为我们发现先导化合物新结构类型 特供有效途径。
1.定义
药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹 诺酮类抗菌药。
Hansch模型应用举例
Br CH3
X
N CH3
一系列抗肾上腺素的活性化合物
Y
疏水性参 Hammett常数 立体参数
数
17
Hansch模型应用举例
预测结果
4.三维定量构效关系
3D-QSAR
分子性状分析法（MSA）
举例几何法（DG）
2D-QSAR
Hansch方法 Free-Wilsom方法 分子链接性指数法
经典的QSAR模型——Hansch模型
1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主 要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设 这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：
log(1/ C) a log P bEs d
基于配体的药物设计
基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构 的情况下，直接考虑药物与靶点的相互作用来进行 药物设计。
量体裁衣
量衣裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下， 通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息， 发现先导化合物的方法。
基于配体的药物设计流程
定量构效关系 QSAR
PRESS ( ypred yexp)2
PRESS
QLOO 1
( y pred ymean)2
优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可
以用来解释和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计， 因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时， 表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于 0，表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。
C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或 MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数， Es是立体 参数，σ是电性参数。a, b, ρ，d是方程系数
Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开 始，也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。
Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发 展历史中的里程碑。
THANK YOU
•
3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三
维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个 探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算 格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确 定化合物周围各种力场的空间分布。
基于配体的药物 设计
二维定量构效关系 2D-QSAR
Hansch方 法
三维定量构效关 系3D-QSAR
CoMFA方 法
药效团
QSAR的定义
QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化 学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。
QSAR的发展史
◆ 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重要 研究方法。
比较分子力场分析法（CoMFA）
比较分子相似因子分析法 （CoMSIA）
CoMFA的计算步骤
1.确定化合物的活性构象
2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。
通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子 骨架上的相应原子重叠。
CoMFA的流程图
SUCCESS
国外应用CADD成功的实例
国内药物设计成功的实例
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
氢键
CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后 的应用将更为广泛。
QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定 其活性部位是一致的。
不同点：
定量构效关系QSAR
QSAR的统计分析和评价
有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定 性和内部预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差 表示方式（均方根误差、标准偏差等）等。
相关系数(R)
R 1
( yexp y pred )2 ( yexp ymean)2
标准偏差(s) s
4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能
力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分 析，拟合QSAR模型。
5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。图
中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进一 步设计新的化合物，并预测其活性。
◆ 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代基 电性效应对反应活性的定量分析原则，并进一步外推到构
效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。
3.二维定量构效关系
( yexp y pred ) 2
n k 1
R, F越高，s 越小，表明模 型的拟合能力 越强
F检验值
F
R 2(n k 1) k(1 R )2
最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）
QSAR预测能力评估的主要方法之一
交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来 建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的 活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算 预测误差的平方和PRESS和交互检验相关系数rcv 。
表示化合物上取代基对化学反应的影响。
指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连 续性变量说明的某种特征。
通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。
该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结 构特征对活性的贡献。
举例：具有光学异构体的系列化合物，可应一母核（或骨架）
的系列化合物，侧重于对先导化合 物的优化
研究不同结构类型的多种先导化合 物的构效关系，更体现了活性配体 分子的抽象特征。涵盖了设计新的 配体分子所需要的三维结构信息， 为我们发现先导化合物新结构类型 特供有效途径。
1.定义
药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹 诺酮类抗菌药。
Hansch模型应用举例
Br CH3
X
N CH3
一系列抗肾上腺素的活性化合物
Y
疏水性参 Hammett常数 立体参数
数
17
Hansch模型应用举例
预测结果
4.三维定量构效关系
3D-QSAR
分子性状分析法（MSA）
举例几何法（DG）
2D-QSAR
Hansch方法 Free-Wilsom方法 分子链接性指数法
经典的QSAR模型——Hansch模型
1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主 要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设 这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：
log(1/ C) a log P bEs d
基于配体的药物设计
基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构 的情况下，直接考虑药物与靶点的相互作用来进行 药物设计。
量体裁衣
量衣裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下， 通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息， 发现先导化合物的方法。
基于配体的药物设计流程
定量构效关系 QSAR
PRESS ( ypred yexp)2
PRESS
QLOO 1
( y pred ymean)2
优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可
以用来解释和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计， 因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时， 表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于 0，表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。
C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或 MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数， Es是立体 参数，σ是电性参数。a, b, ρ，d是方程系数
Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开 始，也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。
Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发 展历史中的里程碑。
THANK YOU
•
3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三
维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个 探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算 格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确 定化合物周围各种力场的空间分布。
基于配体的药物 设计
二维定量构效关系 2D-QSAR
Hansch方 法
三维定量构效关 系3D-QSAR
CoMFA方 法
药效团
QSAR的定义
QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化 学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。
QSAR的发展史
◆ 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重要 研究方法。
比较分子力场分析法（CoMFA）
比较分子相似因子分析法 （CoMSIA）
CoMFA的计算步骤
1.确定化合物的活性构象
2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。
通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子 骨架上的相应原子重叠。
CoMFA的流程图
SUCCESS
国外应用CADD成功的实例
国内药物设计成功的实例
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
氢键
CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后 的应用将更为广泛。
QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定 其活性部位是一致的。
不同点：
定量构效关系QSAR
QSAR的统计分析和评价
有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定 性和内部预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差 表示方式（均方根误差、标准偏差等）等。
相关系数(R)
R 1
( yexp y pred )2 ( yexp ymean)2
标准偏差(s) s
4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能
力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分 析，拟合QSAR模型。
5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。图
中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进一 步设计新的化合物，并预测其活性。