第六章药物对肾脏的毒性作用
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浓度增高，形成结晶。
• 磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们溶解度 低，排泄时容易在肾小管中析出结晶
• D、直接损伤：右旋糖酐 • E、钙化性肾功能不全：乙酰唑胺、维生素D和A • F、堵塞：砷化氢
③逆向渗透
• 肾小管坏死→通透性↑，使滤过物通过小管 基底膜逆向扩散渗漏人空隙并进入循环， 使得肾小球滤过率减少。
第六章药物对肾脏的毒性作用
一、肾脏损伤的生理学基础 及作用特点
（一）肾脏的生理结构
（二）肾脏的作用特点
• 1、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血 流量占心输出量的1／4，流经肾小球的血 浆约有1／3被滤过。
• • 2、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和
水的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。
• 3、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。
环孢素A的临床肾毒性可表现在：
• ①急性可逆性肾损伤； • ②急性血管损伤； • 尚可见血管病变和血栓性微血管病，
可影响静脉和肾小球毛细血管，但不 伴有炎症介质。 • ③慢性肾间质纤维化。
谢谢观赏！
2020/11/5
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• 有些药物可降低小管细胞相互粘连，导致 它们妨碍滤液重吸收，因此增加小管内压 力，滤液进入小管的阻力增大。
3、血流动力学改变
• 去甲肾上腺素和肾上腺素 • 长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨
酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可 导致慢性间质性肾炎一镇痛剂肾炎
4、慢性肾功能衰竭
• 是以肾小球滤过率(GFR)渐进性和一般不可 逆性下降为特征
• 4、肾脏通过近端和远端小管分泌氢离子作用 维持正常酸碱平衡和纠正代谢性酸中度，从 而导致肾单位中尿的pH发生改变。。
• 5、肾脏对药物也具有一定的生物转化能力， 虽然生物转化的能力和容量低于肝脏，但有 些药物在肾脏的转化，具有毒理学意义。
• 6、药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可 造成间接的损害。如去甲肾上腺素
三、肾脏毒性药物
(一)非甾体抗炎药 (二)氨基苷类抗生素 (三)第一代头孢菌素 (四)其他药物
(一)非甾体抗炎药
• 第一种急性肾功能衰竭：停药后通常可逆 转。
• 机制可涉及在正常情况下具有血管扩张作 用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿 茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流 量减少和肾局部缺血。
• 7、肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致 免疫复合物沉积。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
二、肾脏病理反应
1、肾小球肾炎与肾病综合征：
被阻滞在肾小球的滤过部位抗原抗体复合物 →吸引多形核白细胞 →释放细胞因子
肾病综合征：典型表现为大量蛋白尿、低白 蛋白血症、水肿伴或不伴有高脂血症
上皮细胞下
基膜内 系膜区
内皮细胞下
免疫复合物沉积部位 (模式图)
对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因已较明确，主要在 肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系统氧化为 有毒的代谢物乙酰对苯醌所致。
• 第三种肾间质肾炎，表现为弥漫性间质水 肿伴炎症细胞浸润。
(二)氨基苷类抗生素
• 经肾排泄并在肾皮质内蓄积所致。
• 发生率依次为新霉素>卡那霉素>庆大霉素>链 霉素。
• 奈替米星的肾毒性虽是氨基苷类抗生素中最 低者，但仍需引起注意。当这类药物与头孢 噻吩、头孢唑啉、两性霉素B、多粘菌素B或 万古霉素合用时，可增加肾毒性发生。
IgA呈团块沉积于系膜区，+++，异硫氰荧光素显绿色
IgA肾病， IgA呈团块状沉积于系膜区(ABC，DAB显色)
• 如青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消 炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等通过免疫介 导引起肾小球肾炎。
• 引起间质性肾炎的药物包括青霉素、头孢 菌素类抗生素、氨基苷类抗生素、非甾体 抗炎药(如苯氧苯丙酸、布洛芬、消炎痛、 萘普生等)、磺胺药、二甲胺四环素、苯妥 英钠、巯甲丙脯酸、环胞霉素A、甲氰咪胍、 呋塞米、干扰素、普萘洛尔等。
(三)第一代头孢菌素
• 头孢噻吩、头孢唑啉可出现肾小管坏死 • 其机制为近曲小管有机离子转运系统将其
分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度 所致。 • 和丙磺舒合用毒性减弱
(四)其他药物
• 长期大剂量使用四环素类药物，可加剧原 有的肾功能不全，影响氨基酸代谢，从而 增加氮血症
• 过期、受潮或受热的四环素，发生范可尼 氏综合征
第二种镇痛剂肾病：
NSAIDs尤其是对乙酰氨基酚使用3年以上，则可导 致不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病。
该肾病的原发性损害是乳头坏死伴慢性间质性肾炎。
使用NSAIDs产生镇痛剂肾病的机制尚未阐明，可 能与髓襻或乳头部慢性缺血继发肾血管收缩有关。 也可能为细胞内反应性介质形成，继而激发氧化应 激机制或与关键性细胞大分子共价结合。
2、肾小管的损害
• ①急性肾小管坏死 • 许多抗生素能在近曲小管分泌 ，并引起近曲小管
功能的改变。 • 如链霉素、新霉素、卡那霉素、先锋霉素Ⅱ、两
性霉素B和四环素
②肾小管管腔阻塞
• A、结石:噻嗪类利尿药可引起尿酸结石 • 乙二醇转变为草酸钙，可堵塞肾小管， • B、结晶：白血病和恶性肿瘤化疗时，引起尿酸
两性霉素B
• ①可直接引起肾小球入球小动脉收缩，导致肾 小球血液灌注量降低。
• ②继发反应：钾、镁、碳酸氢根的丢失，促红 细胞生成素生成减少。
• ③永久性肾功能损害和两性霉素B累积剂量相关， 剂量累计约４ｇ时可以造成永久损害。
• 造成永久性肾损害的原因：肾小管细胞被破坏； 肾小管基底膜被破坏；肾单位的丢失。
• 磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们溶解度 低，排泄时容易在肾小管中析出结晶
• D、直接损伤：右旋糖酐 • E、钙化性肾功能不全：乙酰唑胺、维生素D和A • F、堵塞：砷化氢
③逆向渗透
• 肾小管坏死→通透性↑，使滤过物通过小管 基底膜逆向扩散渗漏人空隙并进入循环， 使得肾小球滤过率减少。
第六章药物对肾脏的毒性作用
一、肾脏损伤的生理学基础 及作用特点
（一）肾脏的生理结构
（二）肾脏的作用特点
• 1、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血 流量占心输出量的1／4，流经肾小球的血 浆约有1／3被滤过。
• • 2、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和
水的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。
• 3、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。
环孢素A的临床肾毒性可表现在：
• ①急性可逆性肾损伤； • ②急性血管损伤； • 尚可见血管病变和血栓性微血管病，
可影响静脉和肾小球毛细血管，但不 伴有炎症介质。 • ③慢性肾间质纤维化。
谢谢观赏！
2020/11/5
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• 有些药物可降低小管细胞相互粘连，导致 它们妨碍滤液重吸收，因此增加小管内压 力，滤液进入小管的阻力增大。
3、血流动力学改变
• 去甲肾上腺素和肾上腺素 • 长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨
酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可 导致慢性间质性肾炎一镇痛剂肾炎
4、慢性肾功能衰竭
• 是以肾小球滤过率(GFR)渐进性和一般不可 逆性下降为特征
• 4、肾脏通过近端和远端小管分泌氢离子作用 维持正常酸碱平衡和纠正代谢性酸中度，从 而导致肾单位中尿的pH发生改变。。
• 5、肾脏对药物也具有一定的生物转化能力， 虽然生物转化的能力和容量低于肝脏，但有 些药物在肾脏的转化，具有毒理学意义。
• 6、药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可 造成间接的损害。如去甲肾上腺素
三、肾脏毒性药物
(一)非甾体抗炎药 (二)氨基苷类抗生素 (三)第一代头孢菌素 (四)其他药物
(一)非甾体抗炎药
• 第一种急性肾功能衰竭：停药后通常可逆 转。
• 机制可涉及在正常情况下具有血管扩张作 用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿 茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流 量减少和肾局部缺血。
• 7、肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致 免疫复合物沉积。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
二、肾脏病理反应
1、肾小球肾炎与肾病综合征：
被阻滞在肾小球的滤过部位抗原抗体复合物 →吸引多形核白细胞 →释放细胞因子
肾病综合征：典型表现为大量蛋白尿、低白 蛋白血症、水肿伴或不伴有高脂血症
上皮细胞下
基膜内 系膜区
内皮细胞下
免疫复合物沉积部位 (模式图)
对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因已较明确，主要在 肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系统氧化为 有毒的代谢物乙酰对苯醌所致。
• 第三种肾间质肾炎，表现为弥漫性间质水 肿伴炎症细胞浸润。
(二)氨基苷类抗生素
• 经肾排泄并在肾皮质内蓄积所致。
• 发生率依次为新霉素>卡那霉素>庆大霉素>链 霉素。
• 奈替米星的肾毒性虽是氨基苷类抗生素中最 低者，但仍需引起注意。当这类药物与头孢 噻吩、头孢唑啉、两性霉素B、多粘菌素B或 万古霉素合用时，可增加肾毒性发生。
IgA呈团块沉积于系膜区，+++，异硫氰荧光素显绿色
IgA肾病， IgA呈团块状沉积于系膜区(ABC，DAB显色)
• 如青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消 炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等通过免疫介 导引起肾小球肾炎。
• 引起间质性肾炎的药物包括青霉素、头孢 菌素类抗生素、氨基苷类抗生素、非甾体 抗炎药(如苯氧苯丙酸、布洛芬、消炎痛、 萘普生等)、磺胺药、二甲胺四环素、苯妥 英钠、巯甲丙脯酸、环胞霉素A、甲氰咪胍、 呋塞米、干扰素、普萘洛尔等。
(三)第一代头孢菌素
• 头孢噻吩、头孢唑啉可出现肾小管坏死 • 其机制为近曲小管有机离子转运系统将其
分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度 所致。 • 和丙磺舒合用毒性减弱
(四)其他药物
• 长期大剂量使用四环素类药物，可加剧原 有的肾功能不全，影响氨基酸代谢，从而 增加氮血症
• 过期、受潮或受热的四环素，发生范可尼 氏综合征
第二种镇痛剂肾病：
NSAIDs尤其是对乙酰氨基酚使用3年以上，则可导 致不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病。
该肾病的原发性损害是乳头坏死伴慢性间质性肾炎。
使用NSAIDs产生镇痛剂肾病的机制尚未阐明，可 能与髓襻或乳头部慢性缺血继发肾血管收缩有关。 也可能为细胞内反应性介质形成，继而激发氧化应 激机制或与关键性细胞大分子共价结合。
2、肾小管的损害
• ①急性肾小管坏死 • 许多抗生素能在近曲小管分泌 ，并引起近曲小管
功能的改变。 • 如链霉素、新霉素、卡那霉素、先锋霉素Ⅱ、两
性霉素B和四环素
②肾小管管腔阻塞
• A、结石:噻嗪类利尿药可引起尿酸结石 • 乙二醇转变为草酸钙，可堵塞肾小管， • B、结晶：白血病和恶性肿瘤化疗时，引起尿酸
两性霉素B
• ①可直接引起肾小球入球小动脉收缩，导致肾 小球血液灌注量降低。
• ②继发反应：钾、镁、碳酸氢根的丢失，促红 细胞生成素生成减少。
• ③永久性肾功能损害和两性霉素B累积剂量相关， 剂量累计约４ｇ时可以造成永久损害。
• 造成永久性肾损害的原因：肾小管细胞被破坏； 肾小管基底膜被破坏；肾单位的丢失。