二肽基肽酶-4抑制剂类治疗药物

编者按/Editorial Journal of Diabetes 9 (2017) 5-7 二肽基肽酶-4抑制剂类治疗药物

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor approaches

Zachary Bloomgarden

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

在过去的四十年时间里全世界范围内的糖尿病患者数量已经翻了四番1，国际糖尿病联合会预计全世界成年糖尿病患者的数量将从2015年的4.15亿增加到2040年的6.42亿2。虽然超过几十年的随访结果已经证实了糖尿病确实就是心血管（cardiovascular，CV）风险的等位症，这个诊断可使患者的死亡率风险急剧上升，与有心肌梗死（myocardial infarction，MI）或者中风病史相似3,4，因此可以得出如下推论，那就是对糖尿病的基本特征（高血糖）进行适当治疗可降低CV风险，为什么会如此推论呢？在包括数十年扩展观察的研究中，基线时没有CV疾病的糖尿病患者必定会有这样的获益，无论是糖尿病前期5、2型糖尿病6还是1型糖尿病患者7。然而，在基线时就有高CV风险或者潜在CVD的糖尿病患者，观察超过2-5年后，一般来说都不能够证实降糖干预措施具有CV获益8，虽然最近的研究表明确实有一些降糖药物可能与非血糖方面的CV获益有关9。寻求安全且有效的治疗方法的必要性不能够被过度夸大，我们意识到应该进行在CV并发症发生前的数十年里就开始治疗的长期研究。随着二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）使用的日益增多10，在众多的治疗药物中考虑这类药物适合哪些患者非常重要。

在对高CV风险患者进行的研究中，无论是随访时间中位数超过1.5年的阿格列汀研究11、超过2.1年的沙格列汀研究12、还是超过3.0年的西格列汀研究13，都没有发现DPP-4i与复合CV结果风险增加或者减少之间具有相关性，包括CV死亡、非致死性MI以及非致死性中风。根据这些试验结果发现了一个问题，那就是发生充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的风险可能增加，在沙格列汀试验中具有显著性意义，特别是在具有最高CV风险的患者中14，但是在阿格列汀15与西格列汀16试验中都没有影响。此外，一项meta分析结果显示在低CV风险人群中这些事件并没有增加17。基于人群的研究结果也显示CHF的风险没有增加。在一项纳入了1499650名来自几个大型队列研究的糖尿病患者的回顾性分析中18，使用基于肠促胰岛素药物与联用其他口服降糖药物相比，因心脏衰竭住院的风险并没有增加，这与几项针对合并或者不合并CHF病史的患者服用DPP-4i或者使用胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂治疗后的单独分析结果一致，并且在23205名基于肠促胰岛素治疗的患者与435777名没有CHF病史的对照组患者中这些事件还有略有减少的趋势（危险比为0.82；95%置信区间为0.67-1.00），虽然该研究并没有针对不同的药物进行单独分析。在另一项纳入218556名患者的比较DPP-4i与磺脲类（SUs）药物的研究中，以及纳入了112888名患者的比较沙格列汀与西格列汀的研究中19；在既往有CV病史的患者中没有发现DPP-4i与CHF住院之间具有相关性，与使用SU治疗的患者相比，没有CV病史且使用DPP-4i治疗的患者因CHF住院的危险比要低41%。在一项类似的基于人群的研究中，纳入了78553名沙格列汀使用者与298124名西格列汀使用者，除此之外还有144266名吡咯列酮（PGZ）使用者、432351名SU使用者以及247863名长效胰岛素使用者，与使用PGZ或胰岛素的患者相比，使用沙格列汀治疗的患者匹配后的CHF住院倾向风险评分更低，并且与使用SU、PGZ或者胰岛素的患者相比，使用西格列汀治疗的患者评分也更低20；与使用西格列汀治疗的患者相比，使用沙格列汀治疗的患者匹配后的CHF住院倾向风险评分没有增加。从这些观察结果中衍生出了一个重要的问题，那就是我们是否还能够继续照常使用SUs21，而担心DPP-4i可导致不良CV结果是毫无根据的。

最近有两项调查DPP-4i长期降糖作用的观察性研究。这个重要的话题很少有人关注。来自美国医疗保健研究与质量局的疗效对照研究结果表明，只有17%与4%的试验分别在超过1年与2年的时间中比较了成年2型糖尿病患者的治疗效果22。在一项接受两种药物联合治疗的分析中，有624名糖尿病患者使用西格列汀联合SU、PGZ或二甲双胍进行治疗，与620名只使用后3种药物中的2种等量药物进行联合治疗的患者相比，5年后发现接受包含西格列汀治疗的患者的HbA1c水平要更低一些23。在一项纳入了1178名糖尿病患者的研究中，他们一开始就处方西格列汀与二甲双胍进行联合治疗，治疗有应答的定义为HbA1c至少下降了0.8%或HbA1c达到了≤7.0%24。然而，在第1年与第4年分别只有72.2%与35.4%的患者有应答，这意味着除了使用西格列汀还需要升级治疗方案。该研究还考察了DPP-4i与多种药物联合治疗的效果。基线HbA1c水平较低的患者联合使用DPP-4i 与钠-葡萄糖共转运体2抑制剂进行治疗可能获益更多25,26。联合使用DPP-4i与基础胰岛素似乎不但合理而且有效，而基础胰岛素通常是与二甲双胍联用的。在一项纳入658名患者并且使用了达标治疗方法的研究中，发现与单独使用基础胰岛素治疗的患者相比，无论是联用还是不联用二甲双胍，同时使用西格列汀与甘精胰岛素进行治疗的患者的HbA1c下降得更为显著，而且每日胰岛素剂量也更低，低血糖的发生率也下降了27。在一项

950名使用胰岛素与二甲双胍治疗的糖尿病患者随机联用利拉利汀或安慰剂进行治疗的研究中28，以及一项140名2型糖尿病患者使用胰岛素进行治疗的研究中29，以及另一项比较甘精胰岛素联用西格列汀与预混门冬胰岛素30治疗的研究中30都能够观察到相似的研究结果。

为了使2型糖尿病患者的血糖能够得到控制需要不断地调整治疗方案，将来，我们期望能够制定出一个长期的治疗策略，试验的目的是寻求可以在减少CV同时还能减少微血管终点的最佳治疗方法。

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