药物溶液的形成理论

24
3．药物多晶型的影响
(1) 多晶型影响 晶型不同，导致晶格能不同， 药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型（amorphous forms）无晶格束缚，溶 解度和溶解速度较大。 假多晶型：药物结晶过程中，溶剂分子进 入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。 结晶结构的改变影响晶格能。
在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物 ＜无水物＜溶剂化物的顺序排列。
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特性溶解度测定方法及曲线
1 特性溶 解度
S
S0
2 3
0 0 2 4 6 8 10 药物：溶剂（mg/mL） 药物/溶液/mg/ml 12
直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶； 直线2表明药物纯度高，无解离与缔合无相互作用； 直线3表明存在盐析或离子效应，抑制溶解。
20
2．药物的平衡溶解度及测定方法
73.3
18.0
水
生物膜
14
两组分的δ值越接近，越易互溶。 整个生物脂膜的溶解度参数δ平均值为 21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07， 因此正辛醇常作为模拟生物膜相溶剂来测 算分配系数。
15
第二节
药物溶解度与溶出速度
一、药物的溶解度 （一）药物溶解度的表示方法 定义：溶解度（solubility）是指在一定温度 （气体在一定的压力）下，在一定溶剂中达到 饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的 重要指标。 表示方法：溶解度常用一定温度下100g溶剂中 (或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大 克数来表示。亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物 质的量浓度mol/L来表示。
溶剂的近似介电常数 溶 剂 的 极 性 递 减
80 50 30 20 5 0
适宜的溶质 溶 无机盐,有机盐 质 糖,鞣质 的 水 蓖麻油,蜡 溶 性 树脂,挥发油 递 减 脂肪,石蜡,烃类,汽 油
10
(二)溶解度参数(solubility parameter)
定义：溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也 是表示分子极性大小的一种量度。 溶解度参数越大，极性越大。 溶解度参数δi可用式(2-2)表示。
（2-6）
32
(2) 同离子效应 若药物的解离型或盐型 是限制溶解的组分，则其在溶液中的相对 离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决 定因素。 如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中 的溶解度比在水中低。
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7．混合溶剂的影响
（1）混合溶剂是指能与水任意比例混合、与 水能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度 的那些溶剂。 潜溶是指在混合溶剂中各溶剂在某一比例时， 药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现 极大值的现象。这种溶剂称为潜溶剂 (cosolvents)。
醋酸是弱电解质，在水溶液中存在以下电离平衡：

Ka取负对 数，成为 pKa
其中c为起始浓度。 达平衡时，
Ka为醋酸的解离常数，[H+]、[A-]、[HA]分别为H+、A-、 HA 平衡时的浓度。
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药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系
Handerson-Hasselbach方程：
34
增溶原因：溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂改变 了原来溶剂的介电常数。由于潜溶剂处方的安 全性，在FDA批准的注射剂中，有10％应用了潜 溶剂。
35
常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘 油、聚乙二醇、山梨醇等。例如盐酸土霉素、 醋酸去氢皮质酮注射液等，则都以水-丙二 醇为溶剂。
36
8.添加物的影响
7
二、药用溶剂的性质(极性)
溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂 的极性大小常以介电常数和溶解度参数两个参数 的大小来衡量。
（一）介电常数(dielectric constant) 溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的 能力，它可以反映溶剂分子的极性大小。 一般用ε来表示。
8
ε的测定与计算方法:
16
第二节
药物溶解度与溶出速度
一、药物的溶解度 （一）药物溶解度的表示方法 药典： 在一定温度（气体在一定的压力）下 溶解1g（或1mL）药物所需的最小溶剂体积 （单位ml）用1：n来表示。
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各国药典中常以近似溶解度的术语表示：
药物的溶解度数据可查阅各国药典 、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。
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药物溶剂化对药物溶解度的影响
药物 溶剂① 熔点/℃
氨苄青霉素
无水物
水（3：1）
200
203 68 83 188 191 --
25℃溶解度/mg/ml 10.10 7.60 0.92 0.26 0.39 0.80 0.10
苯乙派啶酮
（无水物） 水（1：1）
琥珀酰磺胺嘧啶
（无水物） 戊醇（1：1） 水（1：1）
i
Ei 1 2 ( ) Vi
式中，ΔEi——分子间的内聚能；Vi——物质在液态 时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可 从物质的摩尔气化热求得。
11
在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化 热求得，即， 因此，

H v RT 1 2 i ( ) Vi
(2-3)
式中，Vi——物质在液态时T温度下的摩尔体积； ΔHv——摩尔气化热；R——摩尔气体常数；T—— 热力学温度。
(1) 加入助溶剂 难溶性药物与加入的第 三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合 物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂 （主要是水）中的溶解度，这第三种物质称 为助溶剂。 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物 （不是表面活性剂）。
37
常用的助溶剂可分为两大类： 一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、 对氨基苯甲酸钠等； 另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙 酰胺等。
18
（二）溶解度的测定方法
溶解度的分类： 特性溶解度和平衡溶解度。 1.药物的特性溶解度s0
药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是 指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合， 也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物 的重要物理参数之一。 在一些情况下，如果口服药物的特性溶解度小于 1mg/mL,就可能出现吸收问题。
1. 溶剂 溶解是分子作用力的对比结果 “结构相似物质易互溶”即 “相似相溶”原则。 氢键的影响 药物分子与溶剂分子之间氢 。 键，则溶解度增大。 分子内氢键，则在极性溶剂 中的溶解度减小，而在非极 性溶剂中的溶解度增大 结构改造： 制成可溶盐、引入亲水基团
溶剂 药物
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2. 溶剂化作用与水合作用
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(2) 加入增溶剂
图2-4 增溶机理示意图 - 增溶质；1,2,3. 离子型表面活性剂；4. 含聚氧乙烯 基的非离子表面活性剂胶团
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二、药物的溶出速度
固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制， 可用Noyes-Whitney方程表示：
（2-8）
式中，dC/dt——溶出速度；K——溶出速度常数。 S——固体的表面积；Cs——溶质在溶出介质中的溶解度；C——t 时间溶液中溶质的浓度；
实际 浓度 平衡 溶解 度 A
S
C
配制 浓度
图2-2 平衡溶解度测定曲线
21
（三）影响药物溶解度的因素及增溶方法
1.溶剂与分子结构 2.溶剂化作用与水合作用 3.晶型 4.粒子大小 5.温度 6.pH值与同离子效应 7.混合溶剂 8.添加物
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（三）影响药物溶解度的因素
40
固 体 表 面
饱和层
扩散层
溶液主体
41
丙酮缩氟氢 羟龙
（无水物）
乙酸乙酯（0.5：1） 戊醇（7：1）
220
---
0.06
0.15 0.33
26
4.粒子大小的影响
主要影响难溶性药物，且当粒子大小在r=0.1nm-100nm 时溶解度与粒子大小有关。Ostwald-Freundlich方程：
S 2 2M 1 1 lg ( - ) S1 RT r2 r1
12
一些溶剂的摩尔体积与溶解度参数
液体
正己烷 乙醚 环己烷 乙酸乙酯 正辛醇 二甲基亚砜 甘油
V(cm3/mol)
131.6 104.8 108.7 98.5 157.7 71.3
δ(J1/2/cm3/2)
14.93 15.75 16.77 18.20 21.07
26.59
36.20 47.86
13
5
一 药用溶剂的种类
（二）非水溶剂 1.醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁 二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、 -600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。 2.醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇 二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。
6
一 药用溶剂的种类
（二）非水溶剂 3.酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、 正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、 N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶 于乙醇中。 4.酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸 乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻 酸异丙酯等。
药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之 间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。 离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。 离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半 径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的 缘故。一般单价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影 响药物在溶剂中的溶解度。
s1<S2 当r2<r1则s1和S2 的关 系？
式中，S1和S2——粒子半径为r1和r2时的溶解度；——固 体药物的密度；——固体药物与液态溶剂之间的界面张 力；M——药物的分子量；R——摩尔气体常数；T——热 力学温度。
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5．温度的影响
药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：
S2 Δ H S 1 1 ln = ( - ) S1 R T1 T2
4
一 药用溶剂的种类
(一）水溶剂 饮用水：天然水经净化处理得到的水。 纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换等法除去大部 分阴、阳离子，不含任何附加剂。（普通制剂） 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。（注射剂） 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得。 （灭菌粉 末的溶媒） 以上统称制药用水
当T2>T1,则s1和S2 的 关系？
S1、S2——分别在温度T1 和T2 下的溶解度；ΔHs——溶解 焓R——摩尔气体常数。 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs>0，还是 放热ΔHs<0。 例：羟丙基甲基纤维素（HPMC）溶解是一个放热的过程。
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6．pH与同离子效应解离常数Ka 补充：公式的来历-解离常数Ka
第七版
药剂学
遵义医学院药剂学教研室 丁雁南
1
第一篇
Fra Baidu bibliotek
药物制剂的基础理论
第二章 药物溶液的形成理论
2
本章基本内容
第一节 药用溶剂的种类及性质 第二节 药物的溶解度与溶出速度 第三节 药物溶液的性质与测定方法
3
第一节 药用溶剂的种类及性质
一 药用溶剂的种类
（一）水 水不具有任何药理与毒理作用，其理化性质稳定，且 廉价易得，是最常用和最为人体所耐受的极性溶剂。 水溶性药物多制备成水溶液。 （二）非水溶剂 药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂或使用混合 溶剂，可以增大药物的溶解度，制备成溶液。如醇 类、植物油类、亚砜类、酯类等。
解离型 非解离型
弱酸性药物 弱碱性药物
pH=pKa + log[A-]/[HA] pH=pKa + log[B]/[BH+]
非解离型 解离型
30
6．pH与同离子效应
解离常数、特性溶解度、表观溶解度和pH值之间的关 系。 对于弱酸性药物，
S S0 ( pH m ) pK a lg S0
通 过 测 定 溶 剂 的 电 容 值 C 求 得 ， ε ＝c/c0 （2-1）
式中，C0——在电容器中以空气为介质时的电 容值，通常测得空气的介电常数接近于1。 规律：溶剂的介电常数越大，其极性越大。
9
物质的溶解性与溶剂介电常数
溶剂
水 二醇类 甲醇、乙醇 醛,酮,氧化物 己烷,苯,乙醚,石油醚 矿物油、植物油
（2-5）
式中pKa为解离常数， S0为特性溶解度， S为表观 溶解度， pHm沉淀析出pH值。
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对于弱碱性药物，若已知pKa和S0，由2-6式即可计算弱 碱在任何pH值的溶解度。此时也表明溶液的pH值高于计 算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高pH值。
S0 ( pH m ) pK a lg S S0