《肿瘤侵袭和转移》PPT课件
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最新乳腺癌侵袭与转移-PPTPPT课件
Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8, 464-478
血管源性和套叠式血管生成
Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8, 464-478
VEGF与血管新生
Nature Reviews Drug Discover2y2 2007, 6, 273
激酶活化，TK 磷酸化
激活其下游信号通路
Mukesh K. Nyati, et al. Nature Review 2006; 6:876–85.
巨噬细胞通过EGFR Y1086, c-Src, Erk1/2和Akt磷 酸化和小GTP酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭
Oncogene (2014) 33, 2123–2133
乳腺癌的侵袭和转移途径
Sharon F McGee et al. EMBO Rep. 2006;7:1084-1088
乳腺癌的转移途径模型
乳腺癌平行转移模型
二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制
乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制
促进侵袭与转移因素
EGFR家族
Her-1/-2/-3/-4
P53基因
VEGF
膜外区
跨膜区
TK
膜内区
➢EGFR的配体 表皮生长因子（EGF ） 转化生长因子α（TGFα） ➢EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相 关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异 常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心 血管疾病的发生。
EGFR信号通路及放疗与化疗作用
配体与受体结合
受体二聚体化
内在的蛋白
MMP
MMP-2/-9
E-钙黏素 KiSS-1 抑制侵袭与转移的因素
血管源性和套叠式血管生成
Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8, 464-478
VEGF与血管新生
Nature Reviews Drug Discover2y2 2007, 6, 273
激酶活化，TK 磷酸化
激活其下游信号通路
Mukesh K. Nyati, et al. Nature Review 2006; 6:876–85.
巨噬细胞通过EGFR Y1086, c-Src, Erk1/2和Akt磷 酸化和小GTP酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭
Oncogene (2014) 33, 2123–2133
乳腺癌的侵袭和转移途径
Sharon F McGee et al. EMBO Rep. 2006;7:1084-1088
乳腺癌的转移途径模型
乳腺癌平行转移模型
二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制
乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制
促进侵袭与转移因素
EGFR家族
Her-1/-2/-3/-4
P53基因
VEGF
膜外区
跨膜区
TK
膜内区
➢EGFR的配体 表皮生长因子（EGF ） 转化生长因子α（TGFα） ➢EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相 关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异 常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心 血管疾病的发生。
EGFR信号通路及放疗与化疗作用
配体与受体结合
受体二聚体化
内在的蛋白
MMP
MMP-2/-9
E-钙黏素 KiSS-1 抑制侵袭与转移的因素
肿瘤转移 ppt课件
肿瘤转移
肿瘤转移机制研究发展阶段
第一阶段是５０～６０年代的形态学理论，即从肿瘤细胞 的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾 向 。
第二阶段是７０年代末的现代免疫学的发展，提供了机体 免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质 浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的 发展。
一、“种子与土壤”学说
认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫
系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活，
只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成
转移瘤。 肿瘤微转移定义（CJCC标准 ）： 最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。
二、“肿瘤异质性”理论
认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗 传性状的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转移潜能 出现高低之分。
形成转移灶 ；
侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转
移瘤 ；
侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细
血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全
身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）。
3、种植性转移
体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时， 瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内 器官的表面，形成多个转移瘤灶。
神经母细胞瘤
肝、肾上腺
（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素
①不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、 生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。 ②各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能 可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代 谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的 粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能 力以及对免疫反应的应答力等因素所决定 。 ③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同 肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移 倾向 。
肿瘤转移机制研究发展阶段
第一阶段是５０～６０年代的形态学理论，即从肿瘤细胞 的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾 向 。
第二阶段是７０年代末的现代免疫学的发展，提供了机体 免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质 浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的 发展。
一、“种子与土壤”学说
认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫
系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活，
只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成
转移瘤。 肿瘤微转移定义（CJCC标准 ）： 最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。
二、“肿瘤异质性”理论
认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗 传性状的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转移潜能 出现高低之分。
形成转移灶 ；
侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转
移瘤 ；
侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细
血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全
身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）。
3、种植性转移
体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时， 瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内 器官的表面，形成多个转移瘤灶。
神经母细胞瘤
肝、肾上腺
（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素
①不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、 生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。 ②各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能 可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代 谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的 粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能 力以及对免疫反应的应答力等因素所决定 。 ③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同 肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移 倾向 。
肿瘤转移PPT课件
③肉瘤常发生血道转移
肺转移性肝癌
癌脐
癌栓
Metastatic adenocarcinoma,liver
脑转移性癌
骨转移性癌
病理性骨折
C 肿瘤的种植性转移 Implantation metastasis
体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时， 瘤细胞可以脱落，并像播种一样种植 在体腔内各脏器的表面，形成多数的 转移瘤。这种转移方式为种植性转移 或播种。
主页
输入淋巴管
原发瘤
输出淋巴管
下页
淋巴结
② 肉眼特点： 淋巴结肿大，质地变硬，切面 常呈灰白色，互相融合成团块。
③常为癌的转移方式
淋巴结肿大
/pathology/pi c/%E6%B6%88%E5%8C %96/%E8%83%83%E8% 85%BA%E7%99%8C%E 6%B7%8B%E5%B7%B4 %E9%81%93%E8%BD% AC%E7%A7%BBGastric %20adenocarcinoma.jpgad
[4]肿瘤干细胞的异质性： 同一肿瘤随时间迁延，所含干细胞克隆亚群也逐
渐增多。这种亚群之间生物学性质上的差异并不独立， 克隆间具有相互调节作用。
[5]肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发中起重要 作用。
[6]原癌基因c-myc、c-myb等与肿瘤干细胞的发生、 发展有密切关系。
[7]应用某些化学物质可使不成熟的恶性细胞逆转， 向正常的细胞分化。这些物质称为分化诱导剂。
种 植 性 转 移 模 式 图
大网膜种植性转移
种植性转移→腹水形成
2、肿瘤侵袭转移机制
[1986年 Liotta 提出的肿瘤侵袭（浸润）三步假说]
第一步： 粘 附
瘤细胞由特异性细胞表面 受体介导粘附于基质
肺转移性肝癌
癌脐
癌栓
Metastatic adenocarcinoma,liver
脑转移性癌
骨转移性癌
病理性骨折
C 肿瘤的种植性转移 Implantation metastasis
体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时， 瘤细胞可以脱落，并像播种一样种植 在体腔内各脏器的表面，形成多数的 转移瘤。这种转移方式为种植性转移 或播种。
主页
输入淋巴管
原发瘤
输出淋巴管
下页
淋巴结
② 肉眼特点： 淋巴结肿大，质地变硬，切面 常呈灰白色，互相融合成团块。
③常为癌的转移方式
淋巴结肿大
/pathology/pi c/%E6%B6%88%E5%8C %96/%E8%83%83%E8% 85%BA%E7%99%8C%E 6%B7%8B%E5%B7%B4 %E9%81%93%E8%BD% AC%E7%A7%BBGastric %20adenocarcinoma.jpgad
[4]肿瘤干细胞的异质性： 同一肿瘤随时间迁延，所含干细胞克隆亚群也逐
渐增多。这种亚群之间生物学性质上的差异并不独立， 克隆间具有相互调节作用。
[5]肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发中起重要 作用。
[6]原癌基因c-myc、c-myb等与肿瘤干细胞的发生、 发展有密切关系。
[7]应用某些化学物质可使不成熟的恶性细胞逆转， 向正常的细胞分化。这些物质称为分化诱导剂。
种 植 性 转 移 模 式 图
大网膜种植性转移
种植性转移→腹水形成
2、肿瘤侵袭转移机制
[1986年 Liotta 提出的肿瘤侵袭（浸润）三步假说]
第一步： 粘 附
瘤细胞由特异性细胞表面 受体介导粘附于基质
肿瘤的浸润与转移机制ppt课件
*作用 ②分解周围组织，有利瘤细胞
的生长、浸润和转移。
5. 纤维粘连蛋白减少、层粘连蛋白增加
最新版整理ppt
58
6. 恶瘤细胞产生一些毒性物质，破坏、对抗周围组 织。如：细胞毒性物质、 溶解酶等
7. 肿瘤血管形成因子 *①.纤维母C生长因子（FGF）
②.转化生长因子α（TGF-α） ③.血小板衍生的内皮C生长因子（PDECGF） ④.肿瘤坏死因子α（TNF-α） ⑤.血管内皮C生长因子（VEGF）
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48
（一）恶性肿瘤浸润（侵袭）性生长 机制的研究
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49
1.恶瘤过度无止境的生长
机制 ：恶瘤细胞膜通透性强→营养物质易进入瘤细胞内 →DNA合成增加→瘤细胞增殖快→失去了正常细胞增生性接 触抑制→肿瘤不断扩大→促使瘤细胞浸润性生长。
*增生性接触抑制
2. 恶瘤细胞之间的粘着力下降
*同质型黏附 异质型黏附
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50
（1）恶瘤细胞表面Ca2+浓度下降(有人测定下降40%) *正常时：钙离子对维护细胞间的粘附和连结十分重 要，如果去除细胞外液中的Ca2+，则细胞间连接松 散。
*上皮细胞钙粘连素（E-cadherin）
功能：浸润、转移抑制基因.将E-cadherin表达腺瘤、高、 中、低来分化腺癌，则由高表达→低表达或不表达。 表明其与分化和侵袭呈负相关 。
③分散因子（scatter factor ,SF） * 成纤维C产生，使瘤细胞穿过胶原或基底膜，刺激 瘤细胞运动。
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56
4.细胞外基质（extracellular matrix,ECM） 的降解
（1）细胞外基质的构成：基底膜+间质（basement membranes ,BM）
的生长、浸润和转移。
5. 纤维粘连蛋白减少、层粘连蛋白增加
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58
6. 恶瘤细胞产生一些毒性物质，破坏、对抗周围组 织。如：细胞毒性物质、 溶解酶等
7. 肿瘤血管形成因子 *①.纤维母C生长因子（FGF）
②.转化生长因子α（TGF-α） ③.血小板衍生的内皮C生长因子（PDECGF） ④.肿瘤坏死因子α（TNF-α） ⑤.血管内皮C生长因子（VEGF）
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（一）恶性肿瘤浸润（侵袭）性生长 机制的研究
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1.恶瘤过度无止境的生长
机制 ：恶瘤细胞膜通透性强→营养物质易进入瘤细胞内 →DNA合成增加→瘤细胞增殖快→失去了正常细胞增生性接 触抑制→肿瘤不断扩大→促使瘤细胞浸润性生长。
*增生性接触抑制
2. 恶瘤细胞之间的粘着力下降
*同质型黏附 异质型黏附
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50
（1）恶瘤细胞表面Ca2+浓度下降(有人测定下降40%) *正常时：钙离子对维护细胞间的粘附和连结十分重 要，如果去除细胞外液中的Ca2+，则细胞间连接松 散。
*上皮细胞钙粘连素（E-cadherin）
功能：浸润、转移抑制基因.将E-cadherin表达腺瘤、高、 中、低来分化腺癌，则由高表达→低表达或不表达。 表明其与分化和侵袭呈负相关 。
③分散因子（scatter factor ,SF） * 成纤维C产生，使瘤细胞穿过胶原或基底膜，刺激 瘤细胞运动。
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4.细胞外基质（extracellular matrix,ECM） 的降解
（1）细胞外基质的构成：基底膜+间质（basement membranes ,BM）
肿瘤学 06-肿瘤的侵袭和转移
细胞黏附分子（CAM）：均为跨膜糖 蛋白，均具有细胞外连接区和胞浆内 功能区。通常由胞浆内功能区启动， 通过胞浆外连接区与相应的配体结合， 介导细胞与细胞或细胞外基质发生相 互作用。
A large number of CAMs fall into five major families: the cadherins, immunoglobulin (Ig) superfamily, integrins, selectins, and CD44.
微小转移灶及克隆形成
微小转移灶检测
抗角蛋白抗体---骨髓和血液中微小转移灶 抗上皮细胞粘附分子抗体---淋巴结中微小
转移灶
肿瘤转移的器官选择性
肿瘤转移的器官选择性
器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响：肿瘤 细胞的生长状态取决于微环境自分泌、旁 分泌和内分泌产生的正性和负性生长信号 间的综合平衡。
cadherin-mediated adhesion. The
cytoplasmic tail interacts with the
actin cytoskeleton via a number of
intracellular attachment proteins,
including three catenin proteins.
上皮间叶转变（EMT）：肿瘤细胞丢失
上皮细胞表型，获运动和侵袭能力。
E-Cad 被N-Cad取代，可逆性
E-Cad的去调节与侵袭性相关联
抗E-Cad抗体使细胞获侵袭性 E-Cad表达缺失使肿瘤向侵袭性癌转化 与多种恶性肿瘤的临床分期相关联 某些药物抗肿瘤转移的作用机理 E-Cad蛋白的减少并不是黏附作用丧失的唯
肿瘤的侵袭和转移
肿瘤的侵袭与转移-PPT课件
1）固定肿瘤细胞，为克隆形成提供场所；
2）肿瘤细胞与基质细胞相互作用白聚糖获得隐蔽的生长因子， 逃避免疫监视；
4）CD44还可识别宿主组织的额外配体，直接刺激肿瘤 细胞增殖； 5）CD44的胞浆内部分与细胞骨架蛋白作用，传导细胞 分裂信号。
21 病理学与病理生理学教研室
2019/3/26
肿瘤的侵袭与转移
（2）LN受体（LN-R）
瘤细胞只有通过基底膜才能产生浸润与转移。 LN是基底膜的重要组成部分，瘤细胞通过其表面 的LN-R与基底膜中的LN结合而穿过基底膜。 80年代初就发现了LN的67KD受体能识别LN分子 的β2链，研究证实了LN-R能促进瘤细胞的粘连性 和移动性，其高表达与乳癌，肺癌，结肠癌等许 多肿瘤的浸润转移能力呈正相关。
14 病理学与病理生理学教研室
2019/3/26
肿瘤的侵袭与转移
钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘 附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉”（HAV） 序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内 结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作用是间接 的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）α、β、γ结合， 这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带(zonule adherin)上，参与连接的形成与稳定。 钙粘蛋白也是重要的形态分子，E-Cad作用于形成完 整的上皮层，P-Cad则在基底层起作用，这些钙粘蛋白 的存在对于保持上皮和内皮结构很重要，其表达改变 将导致细胞-细胞间正常连接完整性的丧失。
2019/3/26
肿瘤的侵袭与转移
肿瘤是常见病、多发病，其中恶性肿瘤是威胁人 类健康最严重的疾病之一。 具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最主 要的生物学特性，并且是导致患者死亡的主要原因。 什么是肿瘤？ 肿瘤的生物学特征有哪些？ 恶性肿瘤是为何发生浸润和转移？ 恶性肿瘤的浸润与转移能否及时发现和预防？ 恶性肿瘤的浸润过程中是否有特异性标记物？ ……
2）肿瘤细胞与基质细胞相互作用白聚糖获得隐蔽的生长因子， 逃避免疫监视；
4）CD44还可识别宿主组织的额外配体，直接刺激肿瘤 细胞增殖； 5）CD44的胞浆内部分与细胞骨架蛋白作用，传导细胞 分裂信号。
21 病理学与病理生理学教研室
2019/3/26
肿瘤的侵袭与转移
（2）LN受体（LN-R）
瘤细胞只有通过基底膜才能产生浸润与转移。 LN是基底膜的重要组成部分，瘤细胞通过其表面 的LN-R与基底膜中的LN结合而穿过基底膜。 80年代初就发现了LN的67KD受体能识别LN分子 的β2链，研究证实了LN-R能促进瘤细胞的粘连性 和移动性，其高表达与乳癌，肺癌，结肠癌等许 多肿瘤的浸润转移能力呈正相关。
14 病理学与病理生理学教研室
2019/3/26
肿瘤的侵袭与转移
钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘 附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉”（HAV） 序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内 结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作用是间接 的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）α、β、γ结合， 这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带(zonule adherin)上，参与连接的形成与稳定。 钙粘蛋白也是重要的形态分子，E-Cad作用于形成完 整的上皮层，P-Cad则在基底层起作用，这些钙粘蛋白 的存在对于保持上皮和内皮结构很重要，其表达改变 将导致细胞-细胞间正常连接完整性的丧失。
2019/3/26
肿瘤的侵袭与转移
肿瘤是常见病、多发病，其中恶性肿瘤是威胁人 类健康最严重的疾病之一。 具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最主 要的生物学特性，并且是导致患者死亡的主要原因。 什么是肿瘤？ 肿瘤的生物学特征有哪些？ 恶性肿瘤是为何发生浸润和转移？ 恶性肿瘤的浸润与转移能否及时发现和预防？ 恶性肿瘤的浸润过程中是否有特异性标记物？ ……
肿瘤侵袭与转移ppt课件
19
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
附表 骨髓和区域淋巴结中ITC的检测与 原发性肿瘤部位的关系
原发性肿瘤
骨髓检出率
肾癌 乳腺癌 胃癌 结-直肠癌 前列腺癌 非小细胞肺癌 胰腺导管癌 食管癌
引自Hermenek(1999)
~20% ~30% ~30% ~30% ~35% ~50% ~50% ~40%
区域淋巴结 检出率
~15% ~90% ~50% ~45% ~15% ~75% ~50%
20
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
1. 整 合 素 α2β1 （ VLA-2 ） ， α3β1 （ VLA-3 ） ， α5β1 （ VLA-5 ） 和 α6β1 （ VLA-6 ） 在 癌 细 胞 表达的改变（增加或减少），视具体 的癌瘤而定。
2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌 细胞的侵袭转移潜能呈负相关。
3.CD44 在多种高转移性癌细胞上呈 高表达。
1
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部 位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶 组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续 而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称 为转移。前者称为原发瘤，后者称为转 移瘤或继发瘤。
成成份：各型胶原纤维、弹性纤维、糖蛋白 和蛋白聚糖。 ECM降解酶系统包括五类降解酶，其中以基质 金 属 蛋 白 酶 （ matrix metalloproteinases,MMPs）最为重要。
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
附表 骨髓和区域淋巴结中ITC的检测与 原发性肿瘤部位的关系
原发性肿瘤
骨髓检出率
肾癌 乳腺癌 胃癌 结-直肠癌 前列腺癌 非小细胞肺癌 胰腺导管癌 食管癌
引自Hermenek(1999)
~20% ~30% ~30% ~30% ~35% ~50% ~50% ~40%
区域淋巴结 检出率
~15% ~90% ~50% ~45% ~15% ~75% ~50%
20
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
1. 整 合 素 α2β1 （ VLA-2 ） ， α3β1 （ VLA-3 ） ， α5β1 （ VLA-5 ） 和 α6β1 （ VLA-6 ） 在 癌 细 胞 表达的改变（增加或减少），视具体 的癌瘤而定。
2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌 细胞的侵袭转移潜能呈负相关。
3.CD44 在多种高转移性癌细胞上呈 高表达。
1
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部 位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶 组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续 而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称 为转移。前者称为原发瘤，后者称为转 移瘤或继发瘤。
成成份：各型胶原纤维、弹性纤维、糖蛋白 和蛋白聚糖。 ECM降解酶系统包括五类降解酶，其中以基质 金 属 蛋 白 酶 （ matrix metalloproteinases,MMPs）最为重要。
肿瘤侵袭和转移
诊断意义
组织病理学诊断是肿瘤诊 断的金标准，对于制定治 疗方案和评估预后具有重 要意义。
04
肿瘤侵袭和转移的治疗策略
手术切除与放化疗
手术切除
通过手术将肿瘤及其周围组织切除，以达到根治肿瘤的目的。对于早期肿瘤， 手术切除是首选治疗方法。
放化疗
放疗通过高能射线杀死肿瘤细胞，化疗则是通过药物杀死肿瘤细胞。放化疗可 用于手术前后辅助治疗或无法手术的晚期肿瘤。
03
肿瘤侵袭和转移的诊断与监 测
肿瘤标志物的检测
肿瘤标志物
肿瘤标志物是反映肿瘤存在的物质，通过检测血液或其他 体液中的肿瘤标志物水平，有助于判断肿瘤的发生、发展 及转移情况。
常用肿瘤标志物
如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖链抗原19-9 （CA19-9）等，这些标志物在相应肿瘤中的表达水平较 高，对诊断和监测具有重要意义。
特性
肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤的主要特 性，是导致肿瘤患者死亡的主要原因 之一。
肿瘤侵袭和转移的生物学过程
肿瘤细胞在原发部位的增殖和扩散
01
肿瘤细胞通过不断的增殖和扩散，逐渐形成肿块并向周围组织
浸润。
肿瘤细胞进入淋巴管和血管
02
肿瘤细胞通过淋巴管和血管等途径进入血液循环或淋巴系统，
开始向远处器官或组织扩散。
精准医疗
利用基因检测和大数据分析等技术，精准定位肿瘤细胞，制定针对性的治疗方案，以实 现更有效的治疗和预防肿瘤侵袭和转移的目的。
感谢您的观看
THANKS
检查有助于发现肺部转移，腹部超声或CT检查有助于发现肝、腹腔转
移等。
03
监测效果
定期进行影像学检查，有助于及时发现肿瘤的进展和转移，为后续治疗
肿瘤学 06-肿瘤的侵袭和转移
一原因
The extracellular part of the
protein is folded into five similar
domains, three of which contain
Ca2+-binding
sites.
The
extracellular domain farthest from
微小转移灶及克隆形成
微小转移灶检测
抗角蛋白抗体---骨髓和血液中微小转移灶 抗上皮细胞粘附分子抗体---淋巴结中微小
转移灶
肿瘤转移的器官选择性
肿瘤转移的器官选择性
器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响：肿瘤 细胞的生长状态取决于微环境自分泌、旁 分泌和内分泌产生的正性和负性生长信号 间的综合平衡。
细胞黏附分子（CAM）：均为跨膜糖 蛋白，均具有细胞外连接区和胞浆内 功能区。通常由胞浆内功能区启动， 通过胞浆外连接区与相应的配体结合， 介导细胞与细胞或细胞外基质发生相 互作用。
A large number of CAMs fall into five major families: the cadherins, immunoglobulin (Ig) superfamily, integrins, selectins, and CD44.
器官微环境内转移介质分子的影响：与肿 瘤转移的器官选择性有关的介质分子主要 包括三类：生长因子、黏附因子、化学趋 化因子
EGF是肿瘤细胞侵袭的主要诱导因子
参与肿瘤侵袭转移的分子
细胞黏附分子 蛋白水解酶 血管生成相关因子
一、肿瘤侵袭转移的分子机制
1.细胞黏附分子
钙粘素、整合素、选择素、免疫球蛋白超家族、透 明质酸受体类
免疫球蛋白超家族
The extracellular part of the
protein is folded into five similar
domains, three of which contain
Ca2+-binding
sites.
The
extracellular domain farthest from
微小转移灶及克隆形成
微小转移灶检测
抗角蛋白抗体---骨髓和血液中微小转移灶 抗上皮细胞粘附分子抗体---淋巴结中微小
转移灶
肿瘤转移的器官选择性
肿瘤转移的器官选择性
器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响：肿瘤 细胞的生长状态取决于微环境自分泌、旁 分泌和内分泌产生的正性和负性生长信号 间的综合平衡。
细胞黏附分子（CAM）：均为跨膜糖 蛋白，均具有细胞外连接区和胞浆内 功能区。通常由胞浆内功能区启动， 通过胞浆外连接区与相应的配体结合， 介导细胞与细胞或细胞外基质发生相 互作用。
A large number of CAMs fall into five major families: the cadherins, immunoglobulin (Ig) superfamily, integrins, selectins, and CD44.
器官微环境内转移介质分子的影响：与肿 瘤转移的器官选择性有关的介质分子主要 包括三类：生长因子、黏附因子、化学趋 化因子
EGF是肿瘤细胞侵袭的主要诱导因子
参与肿瘤侵袭转移的分子
细胞黏附分子 蛋白水解酶 血管生成相关因子
一、肿瘤侵袭转移的分子机制
1.细胞黏附分子
钙粘素、整合素、选择素、免疫球蛋白超家族、透 明质酸受体类
免疫球蛋白超家族
肿瘤侵袭和转移
2、 Biochemical functions
nm23 proteins posses multiple biochemical functions
① Interaction with numerous proteins ② A NDPKinase activity ③ DNA nuclease ④ Serine or histidine protein kinase
The ping pong mechanism involves a conserved histidine, namely histidene118 in human enzymes, as a phosphorylated intermediate.
All the eucaryotic NDPKs are hexamers (trimers of parallel dimers).
(1) Interaction with numerous protein
Tiam1(a specific GEF for Rac1) NDPKA is able to regulate the activity of Rac1 ➢ NDPKA suppresses the activity of Tiam1 ➢ V-Src interacts with the N-terminal region of
1、肿瘤细胞血管内锚定黏附 当癌细胞聚集体，淋巴细胞和血小板复合物黏附到毛
细血管内皮细胞上时，锚定在内皮细胞表面 血小板与内皮细胞表面的纤维蛋白原相互作用，并 通过P-选择素与内皮聚糖蛋白相互作用 内皮E-选择素结合到癌细胞的聚糖蛋白上 肿瘤细胞和淋巴细胞上的α4β1整合素，有利于癌细 胞聚集体运动的停止，及与内皮的连接
乳腺癌侵袭与转移_PPT
3． 含紫杉类药物辅助化疗 TAC方案
– 多西紫杉醇(T) 75 mg/ m2 – 多柔比星(A) 60mg/m2
– 环磷酰胺(C) 600mg/m2
TA 方案
– 紫杉醇（T） 175mg/m2 – 多柔比星(A) 60 mg/m2
ACT方案
– 多柔比星(A) 60 mg/m2 – 环磷酰胺(C) 600mg/m2 – 紫杉醇175～225mg/m2 – 第1d使用，iv 3h完成 21d一周期，共4周期
生物反应调节剂 (曲妥珠单抗)
– 与化疗策略结合
常见辅助化疗的方案
1． CMF方案 环磷酰胺(C) 400mg/m2 甲氨蝶呤(M) 40mg/m2 氟尿嘧啶(F) 400mg/m2 2． 蒽环类方案 AC方案 多柔比星(A) 40mg/m2 环磷酰胺(C) 600mg/m2 CAF方案 多柔比星(A) 40mg/m2 环磷酰胺(C) 600mg/m2 氟尿嘧啶(F) 500mg/m2
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转移性乳腺癌 (MBC)
在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是 仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌 转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战
– 从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年
转移性乳腺癌的治疗目标
– 控制疾病与症状 – 延长生存 – 减少毒性 – 保证机体功能、社会功能及生活质量
④ 肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过 程中移动、穿透 ECM，并穿透血管壁 的基底膜进入循环；
⑤ ⑥ 在循环中运行，逃避免疫系统识别与破 坏； 到达继发部位后，在有新生血管形成的 前提下增殖，形成转移灶。
乳腺癌的转移途径
1、直接浸润：可浸润皮肤、胸大肌、胸筋膜等组织 2、淋巴转移途径：乳头、乳晕、乳房外侧约60%-70%向同 侧腋窝转移。乳腺内侧病灶约有30%左右发生内乳淋巴结转 移。 3、血运途径转移：可经淋巴途径进入血液循环，最常见的 转移部位在肺、骨、肝
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（一）、逃脱局部控制和侵润
转移的第一步就是破坏与邻近细胞的联系，摆脱邻近 细胞的控制，穿过基质进入血管和淋巴管。 1、肿瘤细胞的增殖和扩张 2、肿瘤细胞的分离与脱落
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细胞粘附性状发生改变
① 正常细胞间的相互作用 细胞粘附：细胞-细胞， 细胞-细胞外基质 粘附关系：同质粘附-相同细胞间粘合 异质粘附-不同细胞或与细胞外基 质的粘合 粘附分子：同嗜粘合-粘合分子相同 异嗜粘合-粘合分子不同
② 瘤细胞自血管壁游离，或形成细胞聚集体， 脱落进入血循环，在循环中的肿瘤细胞大部 分被迅速清除
③ 存活的瘤细胞则随血循环运行，到达靶器官， 在该器官小血管内与内皮细胞粘附、滞留
④ 肿瘤细胞聚集体可在血管腔内增殖，或再穿 过血管壁，先与细胞外基质粘附，进入靶器 官实质，同实质细胞发生粘附，在该处生长， 形成微小转移灶
② 癌细胞：同型识别的破坏和异型识别的变化是 侵润和转移癌的特点
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细胞外基质降解酶系统： 降解细胞外基质，形成一条侵润和转移通路
丝氨酸蛋白酶：胰蛋白酶，凝血酶，纤溶酶， 尿激酶型和组织型纤溶酶原激活因子，
3、恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性
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② 转移路径
癌细胞穿透上皮基底膜，侵入结缔组织间隙 癌细胞开始向淋巴管靠近，并接触管壁 癌细胞穿过淋巴管内皮基底膜屏障，进入管腔 内 癌细胞在淋巴管内移动 癌细胞通过输入淋巴管到达汇流区淋巴结，在 淋巴结内滞留 癌细胞在淋巴结内继续生长，可破坏窦壁内皮， 穿出淋巴窦，然后在淋巴结实质内增埴，破坏 淋巴结的正常结构，终至全部为癌组织所取代
脏 ➢ 下肢皮肤癌及恶性黑色素瘤转移至腹股沟淋巴结
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（1）血液循环的结构特征能部分决定转移生 长的位点
来自内脏的血液汇集于肝门静脉，通过肝，由 心脏经肺重新分布
因此，肝和肺是癌转移的常见位点 （2）首先经过的器官 从原发位点通过血管最先遇到的器官经常是癌
细胞继发生长的位点 肝是常见的转移位点 肺是头颈部癌症的转移位点
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2、肿瘤转移的器官选择性
1889 Reget 提出“种子－土壤”学说，认为肿瘤的转 移是特殊的肿瘤细胞（种子）在适宜的环境（土壤） 中生长发展的结果
1929 Ewing以器官的血液，淋巴的行流方向来解释转 移的发生
➢ 乳腺癌的淋巴转移至腋窝淋巴结 ➢ 肠胃道恶性肿瘤血行转移多经门静脉首先转移至肝
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The ping pong mechanism involves a conserved histidine, namely histidene118 in human enzymes, as a phosphorylated intermediate. All the eucaryotic NDPKs are hexamers (trimers of parallel dimers).
Tiam1, NDPKA could interfere with this binding , modulating the GEF acting of Tiam1 by control of its binding to the plasma membrane
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• Interactions regulating the activity of small GTPase
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肿瘤细胞转移能力的影响因素
➢ 肿瘤细胞表面差异性 ➢ 组织器官微环境差异 ➢ 影响肿瘤转移器官选择性的相关因素
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（三）、外侵 逃避血管内的破坏，逃离并侵入新的环境
1、肿瘤细胞血管内锚定黏附 当癌细胞聚集体，淋巴细胞和血小板复合物黏附到毛
细血管内皮细胞上时，锚定在内皮细胞表面 血小板与内皮细胞表面的纤维蛋白原相互作用，并 通过P-选择素与内皮聚糖蛋白相互作用 内皮E-选择素结合到癌细胞的聚糖蛋白上 肿瘤细胞和淋巴细胞上的α4β1整合素，有利于癌细 胞聚集体运动的停止，及与内皮的连接
癌细胞向邻近周围细胞移动，贴近受侵细胞表面，表现为癌细胞 表面伸出许多伪足贴附于受侵细胞 癌细胞伸出伪足，阿米巴样运动，向受侵组织细胞间隙生长侵入
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（二）、内侵
指肿瘤细胞从癌组织脱落侵入到血管中 1、转移途径 （1）血路转移 （2）淋巴路转移 （3）体腔
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(1) 血流转移
① 一些肿瘤细胞可从原发部位分离脱落，浸透 组织基底膜，穿透间质内血管壁
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4. The role of nm23 in tumor metastasis
Interactions of NDPKs, with other proteins may be important in the regulation of the underlying biochemical mechanism by which NDPKs determine the metastatic fate of a tumor cell
⑤ 微小转移灶长至一定体积时，瘤组织血管新 生，获得营养，进一步长大，形成转移瘤
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特点：
动脉壁较厚，不易被侵犯；静脉和毛细血管壁薄， 易侵犯；毛细血管内皮细胞周期性脱落更新，暴 露基底膜
需蛋白酶消化基底膜
血流是一个恶劣环境，进入血流的癌细胞99％以 上会因机械压力，蛋白水解酶，宿主免疫系统监 控而破坏
preventing Rac/Rho activation by blocking the GDPexchange function of Tiam1, by preventing Src to bind to Tiam1 by regulation the local GTP/GDP-blance in protein complexes modulating the phosphorylation of amino acid of IFs
侵袭生长是癌组织扩张的先行活动，转移是瘤体达到 一定数量和体积后才会出现的现象。转移时伴有侵袭 生长，但侵袭生长并不一定发生转移，两者相辅相成。
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三、肿瘤的侵袭生长和转移过程
早期原发癌的生长 肿瘤血管形成 肿瘤细胞脱落并侵入基质 进入脉管系统 癌栓的形成 继发组织器官定位生长 转移癌继续扩散
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(3) DNA nuclease A model: the transcriptional regulation was explained by an intrinsic nuclease-like activity of NDPK
肿瘤细胞在血液中是以单个细胞或若干个癌细胞 与淋巴细胞和附着的血小板形成复合物的方式运 输
癌细胞与靶器官血管内皮细胞发生黏附，内皮细 胞收缩，受损，暴露其下的基底膜，瘤细胞附着 于基底IV型胶原上，转移出血管
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（2）淋巴路转移
① 淋巴管特点： 淋巴管壁薄，无完整的基底膜，易被癌细胞 附着和穿入 内皮细胞间有暂时裂隙，利瘤细胞进入 淋巴液流动缓慢，在有外力作用下，易促进 管内瘤细胞运动
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(2) Interaction with cytoskeletal protein
NDPK modulates cell shape-dependent processes involved in development, cell proliferation, differentiation and invasion and metastasis of tumor cells
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③ 进入淋巴管内或淋巴结内癌细胞有2种命运
被血流中免疫T-cell,NK等杀死 极少数逃脱免疫杀伤并能快速生长
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（3）体腔
腹膜和肺部的胸膜腔是转移的主要部位 腹膜腔内器官的癌症易在腹膜中扩散 腹腔内癌细胞外侵到达器官表面，挣脱 并被腹膜液携带或直接与腔内其它位点 接触 肺部肿瘤或其它位点转移来的转移灶， 都能植入肺周围和胸膜之间的腔隙，产 生胸膜渗出液
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3. Nucleoside diphosphate kinase activity
The nm23-H1 gene product has been identified as the NDPKA isoform The nm23-H2 gene product has been identified as the NDPKB isoform NDPKs: catalyze the phosphorylation of nucleoside diphosphates to the corresponding nucleoside triphosphates, mainly at the expense of the ATP synthesized through oxidative phosphorylation
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2、 Biochemical functions
nm23 proteins posses multiple biochemical functions
① Interaction with numerous proteins ② A NDPKinase activity ③ DNA nuclease ④ Serine or histidine protein kinase
➢ NDPK regulates the MAPK pathway by modulating the phosphorylation site of the kinase suppressor of Ras (KSR)
➢ NDPKA functions as a GAP of Rad
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•Interaction with transcription factors
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2、从血管逃逸
内皮细胞回缩，暴露基底膜上的糖蛋白，癌细 胞黏附其上，然后利用蛋白酶和糖苷酶将其消 化 癌细胞前导边缘交替黏附到基质蛋白上，同时 滞后的边缘交替脱离基质来完成迁移过程 基质蛋白质水解过程中释放的肽段也可作为趋 化因子，吸引其它癌细胞到这个区域