PDA TR60 工艺验证：生命周期方法
【课件共享】基于FDA工艺验证指南PDATR60的全生命周期工艺验证（二）
【课件共享】基于FDA工艺验证指南PDATR60的全生命周期工艺验证（二）致同仁ICH Q10颁布，FDA于2011年发布《工艺验证：一般原则与规范》以来，将对工艺验证的要求，从原先的3批，变化为了生命周期的方法，这些变化对整个制药企业在工艺从研究开发到确认，再到持续工艺确认都带来的巨大的挑战，使得企业在工艺控制方面，不再是生产企业独自承担的工作，而是扩增到了整个研发、生产、质量体系中。
为此我们特邀请验证与风险管理专家马义岭教授、资深GMP顾问李基老师联袂举办“基于FDA 工艺验证指南&PDA TR60的全生命周期工艺验证”专修班”。
了解详细课程信息请点击链接：升级版--（6月北京）“基于FDA 工艺验证指南&PDA TR60的全生命周期工艺验证”专修班本课件PPT为培训课程的概述版，欲了解课程详细内容，欢迎报名参加现场培训允咨简介上海允咨医药科技有限公司是一家服务于医药行业的GxP一站式培训服务中心，本中心旨在提供“基于对工艺的深度理解之上，服务于医药生产实践的系列化、专业化的高端专业技术培训服务，通过对国内外各类法规、技术指南、行业新技术的培训，帮助制药企业搭建起基于药品全生命周期的多维度的知识空间体系，为行业培训一批具有实战管理经验的高端制药技术与质量管理人才，最终实现制药强国的伟大梦想。
本培训中心目前拥有20多名的全职讲师和100多名的签约兼职讲师，授课教师主要为活跃在制药一线的国内外各类法规指南的编写专家、国际著名制药企业或咨询中本培训中心秉承“帮助企业构建专业化、系统化的法规符合性知识结构；培养学员具有跨部门、跨专业的的综合思考能力，助力企业建立“全员GMP”的学习型组织”心的技术总监、医药研发与科研机构的高级研究员等，培训讲师的从业经验全部在15年以上。
为办学理念。
基于生命周期方法的工艺验证及要求讲解
– 验证的先决条件：在正式实施验证前需要预先确认的 内容，如：
• 人员：所在部门、岗位、培训情况（相关操作和管理的培训， 如无菌操作，本方案的培训）、健康档案等
• 文件确认：生产、检验、取样规程，工艺规程及质量标准
无菌保证 装量均匀度
可见异物 热原控制
无菌
MFV确认 PV进行确认
PV进行确认 PV进行确认
PV进行确认
MFV确认 PV进行确认
PV进行确认 PV进行确认
PV进行确认
加塞
加塞的准确
先决条性件
轧盖
密闭性
灯检
可见异物、 外观
PV进行确认
PV进行确认
PV进行确认
PV进行确认321
A PV进行确认
验证方案确认
307
实际案例分析及讨论
– 验证的先决条件（续）：
• 设施、设备验证状态确认 • 仪器仪表的校准确认 • 相关验证状态确认（如清洁验证、更衣验证、培养基模拟灌装、
分析方法等）
– 工艺验证的执行：根据CPP的要求，对需要进行确认的 步骤逐一进行确认。
• 对于操作范围来说，如果有之前的数据证明其可靠性，则在此 仅确认设定点即可
304
152
验证方案
– 所参考的法规和指南：如FDA的行业指南、PDA、WHO、EU或 CFDA验证指南、药典等
– 文中涉及的缩略语或专有名词的解释 – 产品和工艺的描述
• 产品的描述：产品的名称、规格、批量、特点（如是否无 菌）、产品的批准文号、在药典中的信息、包装形式等。
• 工艺涉及的厂房、设施、设备等信息
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2013.5.16徐禾丰--对PDA发布的《工艺验证：一个生命周期方式》的解析
对PDA发布的《工艺验证：一个生命周期方式》的解析发布时间：2013年5月16日——对PDA发布的《工艺验证：一个生命周期方式》的解析□徐禾丰编者按美国注射剂协会(PDA)于今年3月初在其官方网站上发布了题为《工艺验证：一个生命周期方式》的第60号技术报告(PDA60TR)。
这份技术报告是在美国食品药品管理局(FDA)于2011年1月发布的《工艺验证：一般原则与惯例》工业指南第一修订版的基础上，对产品生命周期内工艺验证整个过程的诠释。
如果说该修订版是为今后的工艺验证模式提出新要求的话，那么，PDA60TR就是为FDA新的工艺验证行业指南在业界实施画出了具体的路线图。
据了解，我国已经有部分医药企业开始按照FDA的《工艺验证：一般原则与惯例》第一修订版实施验证，但对一些实施细节并不是很清楚。
对此，本报特邀请业内专家对PDA60TR进行解析。
专家强调，对企业而言，关键是要真正认识到工艺验证对商业生产的意义，抓住工艺验证的关键点，转变工艺验证的观念，将老的工艺验证方式转换到生命周期的验证方式上来。
望专家的观点及其对PDA60TR的解析，能为我国有关企业的工艺验证提供助力。
PDA60TR中的核心理念是：“工艺验证不是一个一次性的活动，而是一个贯穿于整个产品生命周期，连接工艺开发与商业化生产工艺验证，并在日常商业化生产中维持的活动”。
我们在学习中发现，PDA60TR所讲的整个工艺验证过程还包括产品研发、质量风险管理、工艺管理、知识管理、工艺性能监控、技术转移等。
在PDA60TR发布之前，PDA还发布了很多与工艺验证有关的技术报告，但先前的技术报告都是针对具体的验证项目，而PDA60TR是基于质量体系对生命周期的工艺验证方式的展开。
另外，PDA60TR的正文部分有91页，这样的篇幅在PDA技术报告中是比较大的，这也从另外一个方面表现出工艺验证的复杂性。
PDA60TR不仅仅是制药行业官方与企业质量管理人员的必读资料，也是研发、管理、生产人员不可缺少的参考资料。
制药企业验证实施
制药企业验证实施摘要：验证是法规要求制药企业需要实施的一系列活动，其目的在于证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果，从而确保产品质量符合规定，保障患者生命安全。
本文详细阐述验证的概念、验证范围的确定、验证方式、验证文件要求、基于产品工艺生命周期的验证流程、验证状态维护，供同行参考。
关键词：验证、验证范围、验证生命周期、验证状态维护1概述1.1验证的概念验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
验证是GMP法规的要求，是制药企业质量保证体系的一部分。
验证能够确保制药企业有关操作的关键要素得到有效控制，确保产品质量符合规定，保障患者生产安全。
1.2验证的作用验证是制药工业中非常重要的环节，是更为高级的质量保证的方法，在制药行业的发展历程中，验证随着人类对制药工艺的认知而不断发展和完善，其作用如下：1)保障药品质量。
验证是证明产品工艺能够持续、稳定的生产出符合预定用途与注册标准的重要方式之一。
2)降低质量成本，提高经济效益。
新建车间、更换新设备、新产品工艺在正式生产前都需要进行相关验证，以证明设施、设备、工艺符合设计要求，及时发现异常，因此可以避免因故障产生的产品不合格风险。
2验证范围的确定GMP第一百三十八条规定，企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
因此，哪些系统或过程需要进行验证，法规并没有明确的规定，需要企业结合自身产品、工艺需求，通过风险评估综合确定。
总的原则是，如果一个系统可能影响药品的安全性、有效性、质量可控性，则认为它是关键要求，应该进行验证。
ISPE基准指南第5卷《调试与确认》推荐使用系统影响性评估这一方法来确定验证的范围。
系统影响性评估根据系统对产品质量的影响分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统，当系统/设备对产品质量有直接影响时（即直接影响系统，如注射用水系统），除了进行GEP和调试外，还需要进行确认；当系统/设备对产品质量为间接影响或无影响时（即间接影响系统或无影响系统，如冷却循环水系统或污水处理系统），只需要进行调试即可。
持续工艺确认 执行策略及实施应用
持续工艺确认执行策略及实施应用本文研究国内GMP 及附录和PDA TR60 的要求——结合公司实际实施应用情况，就如何进行持续工艺确认提出了一系列执行策略，其中包括：CQA 和CPP 的评估，以CQA 评估相关工序工艺趋势的方法和应用，并讨论了持续工艺确认与年度质量回顾相应部分的区别问题。
1 引言1.1 2010 版《药品生产质量管理规范》（GMP）附录《确认与验证》第27 条：持续工艺确认（CPV）：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品的质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态[1]。
1.2 美国注射剂协会（PDA）第60 号技术报告《工艺验证：生命周期方法》[2] 中提到生命周期的三个阶段见图1。
图1 工艺验证生命周期三阶段示意图1.3 持续工艺确认目的：确保工艺成功验证后，在日常商业生产过程中，保持工艺的验证（受控）状态。
不是所有的变化来源，都能在阶段1（工艺设计）和阶段2（工艺性能确认）中预计和确定。
持续工艺的监控能帮助发现不可预期的事件或趋势，提示可能的工艺控制问题和/ 或工艺改进的机会。
2 逻辑原理原理1（逻辑基础）：工艺过程的稳定、受控包含输入稳定和输出稳定两方面。
输入稳定是输出稳定的前提，只有输入与输出均稳定，才能证明整个过程是稳定的。
输入包括变量“可控因子”与“非可控因子”，输出为“响应变量（CQA）”及其他异常输出。
逻辑原理见图2。
图2 工艺过程的输入和输出原理2 ：可增减的评估策略，评估工艺需考虑多方面因子，当认为参考不足够时，则需考虑增加更多的因子。
原理3 ：评估的前提是建立标准，通过与标准对比来证明没有明显变坏的趋势（或对比前后两个阶段来证明稳定）。
此处注意：当发现有任何输入因子变化时，可认为是具有潜在导致输出CQA不稳定的可能。
3 持续工艺确认主要涉及内容3.1 工艺输出：响应变量（CQA）关键质量属性（CQA）：指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证预期的产品质量。
持续工艺确认操作规程
持续工艺确认操作规程1 目的建立持续工艺确认操作规程，指导持续工艺确认工作。
2 范围适用于公司工艺的持续工艺确认活动。
3 定义持续工艺确认（CPV）：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
（2010 GMP附录确认与验证第二十七条）4 责任4.1 生产车间：负责按生产工艺规程进行生产操作，并按规定进行记录；4.2 生产部：负责持续工艺确认发起，并安排实施工作；负责提供“工序人员变化”的资料；负责持续工艺确认中相关工艺控制限的制定；4.3 质量保证部：负责提供“质量状况、异常报告、取样和测试策略、数据分析方案、可接受标准”的资料，负责方案中取样,负责审核验证方案、报告等。
4.4 质量控制部：负责提供“OOT和OOS结果及处理策略”资料，负责对检验结果偏离目标值后的调查；负责配合确认方案提供其检验方法学验证，负责方案中检验工作及提供商业批的检验报告；4.6 工程部：负责提供“硬件变化、维修、维护、校验情况及评价”资料。
5 持续工艺确认内容5.1 人员变化：生产操作人员是否发生变更、变更的操作人员是否经过培训、确认周期内是否发生人为差错导致的偏差并得到预防和纠正；5.2 厂房、设备、公共系统：厂房、关键生产设备和公共系统是否发生变更，变更是否经过确认或验证，确认周期内是否发生重大设备故障、改造等情况。
5.3 物料：产品所用的物料是否发生变更，变更的物料是否经过确认或验证。
物料的质量情况。
5.4 注册标准、工艺规程：确认周期内是否发生注册标准、工艺规程的变更以及药品质量标准的变更，是否进行再验证等。
5.5 环境监测：确认周期内是否定期对生产环境进行沉降菌、悬浮粒子等监测，监测结果是否存在异常。
5.6 工艺参数：评价确认周期内生产批次的工艺参数特别是关键工艺参数（CPP）。
必要时，应当使用统计工具进行数据分析。
5.7 中间产品和成品质量控制：评价各产品在确认周期内的质量控制数据，可通过统计工具进行数据分析。
层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计与行业实践
层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计与行业实践2021年，PDA发布了技术报告60-3：工艺验证、生命周期的方法，附件2生物制药原液的生产，其中提高层析介质的相关验证是工艺验证的重要一部分。
层析介质需要证明其在生命周期内保持一致性的能力，需要评估层析介质的清洁程序的有效性以及清洁程序对层析介质寿命的影响，更重要的是，该报告还提出层析介质需要验证能够保持其性能所需要的保存时间和保存条件的验证，而这是行业大多数企业常忽略的一点。
为了更好地满足监管机构的期望以及行业企业更好地进行层析介质相关验证的实践，本文提出了一种层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计，该设计综合利用了缩小模型和商业化规模运行，前瞻性工艺验证与持续工艺验证，并且完全符合法规对层析介质验证的期望。
层析介质的寿命、清洁和保存验证的综合设计主要包括以下步骤：●步骤1：层析介质清洁程序的开发●步骤2：层析介质缩小模型的寿命和清洁验证●步骤3：层析介质商业化规模的清洁确认●步骤4：层析介质寿命和清洁的持续确认●步骤5：层析介质的保存验证步骤1层析介质清洁程序的开发层析介质的清洁程序本应是层析纯化工艺固有的一部分。
特定的层析纯化必须要包含特定的层析介质清洁程序。
清洁程序的开发需要考虑层析过程中的污染物、清洁试剂的选择以及清洁工艺参数的研究。
清洁工艺参数应像开发层析分离工艺参数一样进行研究，必要时可采用FMEA风险评估和缩小模型进行DoE实验设计，以便确定清洁工艺参数之间的交互作用和设计空间。
最后，清洁程序需要放大，应在大规模的生产工艺中建立最终的清洁工艺操作和性能参数的操作范围，并且要符合GMP的要求。
图1. 亲和层析填料Mabselect SuRe的清洁程序的设计空间示意图。
步骤2层析介质缩小模型的寿命和清洁验证该步骤是在缩小模型同时进行层析介质的寿命和清洁验证，目的一是验证层析介质的可重复使用次数，二是同时验证清洁程序对寿命的影响以及清洁程序对残留物累积效应的控制。
PDATR60工艺验证：生命周期方法
PDATR60工艺验证：生命周期方法1.0INTRODUCTION (1)1.1Purpose and Scope (1)1.2Background (1)2.0GLOSSARY OF TERMS (6)2.1Acronyms (9)3.0BUILDING AND CAPTURING PROCESS KNOWLEDGE (STAGE 1 — PROCESS DESIGN) 10 3.1Deliverables from Stage 1Process Validation (12)3.2Quality Target Product Profile (QTPP) (12) 3.3Critical Q uality A ttributes (13)3.4Define the Manufacturing Process (14)3.5Analytical Methods (20)3.6Risk Assessment and Parameter Criticality Designation (20)3.7Process Characterization (23)3.8Product Characterization T esting Plan (23) 3.9Control S trategy (24)3.10Clinical Manufacturing Experience – Batch Records and Production Data (25)3.11Process Design Report (26)3.12Process Validation Master Plan (26)3.13Stage 1 Manufacturing and Technology Considerations (26)4.0PROCESS QUALIFICATION (STAGE 2) (28) 4.1Strategies for System Design and Qualification (28)4.1.1Engineering and Design (29)4.1.1.1Risk A ssessment (29)4.1.2Installation (29)4.1.3Qualification Plan (29)4.1.3.1Test Functions andAcceptance Criteria (30)4.1.4Maintaining Systems in aState of Control (30)4.2Process Performance Qualification (31)4.2.1PPQ Readiness (31)4.3Design Strategy for Process Performance Qualification (PPQ) (33)4.3.1Use of Prior Knowledge and Stage 1Data t o S upport P PQ (33)4.3.2PPQ Study Design (34)4.3.2.1Number o f B atches (35)4.3.2.2PPQ at Normal Operating Conditions .35 4.3.2.3PPQ Using Individual Unit Operation Studies (36)4.3.2.4PPQ Using Bracketing, Matrix,and Family Approaches (36)4.3.2.5Bracketing Approach (36)4.3.2.6Matrix Approach (36)4.3.2.7Family (Grouping) Approach (37)4.3.2.8Process A nalytical T echnology (38)4.3.2.9Sampling S trategy (39)4.3.2.10Setting PPQ Acceptance Criteria (39)4.4PPQ P rotocol (40)4.5PPQ Report (42)4.6Transition to Continued Process Verification 435.0CONTINUED PROCESS V ERIFICATION(STAGE 3) (44)5.1Establishing a Monitoring Program (44) 5.1.1Purpose and Strategy (44)5.1.2Documenting the CPV Program (44)5.1.3Legacy Products and Continued Process Verification (46)5.1.4Demonstrating Continued Process Verification (47)5.1.5CPV M onitoring P lan (48)5.1.6Data Analysis and Trending (48)5.2Incorporation of Feedback f romCPV M onitoring (49)5.2.1Quality Systems and C PV (49)5.3CPV Data Review and Reporting (50)6.0PROCESS VALIDATION ENABLING SYSTEMS AND TECHNOLOGY (51)6.1Application of R isk Management (51)6.1.1Risk Management in Stage 1 –Process Design (52)6.1.2Risk Management in Stage 2 –Process Qualification (53)6.1.3Risk Management in Stage 3 –Continued Process Verification (54)6.1.4Raw Material Risk Management Considerations (54)6.2Statistical Analysis Tools (55)6.2.1Design of Experiments (DoE) (57)6.2.2Statistical Process Control and Process Capability (59)6.2.2.1Statistical Process C ontrol C harts (60)6.2.2.1.1Factors to Consider in Designing a Control Chart (62)6.2.2.1.2Types of Control Charts (62)6.2.2.1.3Process Capability (62)6.2.3Statistical Acceptance Sampling (64) Table of Contents6.2.4Number of Lots for Stage 2 Process Performance Q ualification (PPQ) (66)6.3Process Analytical Technology (PAT) (66) 6.3.1Selection o f P AT S ystem (67)6.3.2Process Validation Considerations During the PAT System Design Stage (69)6.3.2.1Risk A ssessment (69)6.3.2.2In-Process Application andMethod D evelopment (69)6.3.3Process QualificationConsiderations for PAT (69)6.3.4Continued Process Verification Considerations for PAT (70)6.4Technology Transfer (70)6.5Knowledge Management (73)7.0EXAMPLES (75)7.1Large Molecule (Biotech) (75)7.2Small Molecule (Parenteral) (77)8.0APPENDICES (81)8.1Appendix 1: Statistical Methods for Determining t he N umber o f L ots (81)8.1.1Average Run Length (ARL) to detect ap×100% lot failure rate (81)8.1.3Within and Between Lot Normal ToleranceIntervals (82)8.1.4Statistical Process C ontrol C harts (82)8.1.5Ppk, CpkProcess Capability Metrics (83)8.1.6Assure the Lot ConformanceRate is Above an Acceptable RateWith Specified Confidence (84)8.1.7Wald Sequential Probability Ratio (84)8.1.8Narrow L imit G auging (85)8.1.9Demonstrate Between-Lot Variation isLess T han W ithin-Lot V ariation (Anova) 858.1.10Sample S ize (86)8.1.11Demonstrate the Between-Lot Standard Deviation σb≤Acceptable Value X (86)8.1.12Demonstrating equivalencebetween lots (86)8.2Appendix 2: T ypes o f C ontrol C harts (87)8.2.1Control Charts for V ariables Data (87)8.2.2Control Charts for Attributes Data (88)8.2.3Performance of Control C harts:Average Run Length (ARL) (88)9.0REFERENCES (89)FIGURES AND TABLES INDEXFigure 1.2-1 Applicability of ICH Q8 (R2) through Q11 Relative to the FDA Stage Approach toProcess Validation (3)Figure 1.2-2 Common T iming o f P rocess V alidationEnablers and Deliverables to ValidationStage Activities (5)Figure 3.0-1 Overall Sequence of P rocessValidation Activities (11)Figure 3.4-1 Example Process Diagram for aTangential Flow Filtration Step (15)Table 3.4-1 Example Process P arameter Tablefor a Tangential Flow Filtration Step .. 16Figure 6.2.2-1 Process in Classical Statistical C ontrol;Common Cause Variation only (59)Figure 6.2.2-2 Process Not in StatisticalControl -Special Cause Variation (60)Figure 6.2.2-3 A Process with Both Within-lot andBetween-lot Variation (60)Figure 6.2.2.1-1 Xbar/S Control Chart for Fill Weight,n=5 per group (61)Figure 6.2.2.1.3-1 Process Capability Statistics Cpand Cpk .....................................................................63 Figure 6.2.2.1.3-2 Examples of Process CapabilityStatistics C a nd C (63)p pkFigure 3.6-1 Decision Tree for DesignatingParameter Criticality (22)Figure 4.1-1 Typical System Q ualification Sequence.. 28 T able 4.1.3-1 Qualification Information (30)Figure 4.3.1-1 Relationship o f P rior K nowledge t o t heAmount of PPQ Data Required (33)Table 4.3.2.6-1 Illustration of a Matrix Approach forFilling P rocess P PQ (37)Table 4.4-1 Example of PPQ AcceptanceCriteria Table (42)Figure 5.1.2-1 Development o f a C ontinued P rocessVerification Plan (45)Figure 5.1.2-2 CPV Plan within ValidationDocumentation System (45)Figure 5.1.3-1 CPV Plan Determination forLegacy Products (47)Figure 5.2.1-1 Body of Knowledge and Maintenanceof Process Control (49)Figure 6.1-1 Quality Risk Management: A LifecycleTool for Process Development andValidation (52)Figure 6.1-2 Product Attribute Criticality RiskAssessment Example (53)Table 6.1-1 Risk-Based Qualification Planning (53)Table 6.1.2 Severity Rating and SamplingRequirements (54)Table 6.2-1 Statistical M ethods a nd the T ypicalStages at Which They Are Used ....... 56Table 6.2.2.1.3-2 Relationship Between Capability a nd% o r P er M illion N onconforming (64)Figure 6.2.3-1 Example of an Operating CharacteristicCurve (65)Table 6.3.3-1 Examples of PAT Tools and TheirApplication (68)Table 6.4-1 Technology Transfer A ctivitiesThroughout Product Lifecycle (71)Figure 6.4-1 Distribution of Technology TransferActivities throughout the ProductLifecycle (73)Table 7.1-1 Stage 1: P rocess Design (75)Table 7.1-2 Stage 2: Process Qualification(Continued) (76)Table 7.1-3 Stage 3: C ontinued P rocess V erification (77)Table 7.2-1 Stage 1: P rocess Design (77)Table 7.2-2 Stage 2: Process Qualification (79)Table 7.2-3 Stage 3: Continued Process Verification (80)Table 8.1.2-1 Expected Between-Lot V ariationCoverage in nLLots (81)Table 8.1.6-1 Number of lots to demonstrateconfidence f or l ot c onformance r ate 84 Figure 8.1.7-1 Wald’s Sequential Probability RatioExample (85)Table 8.1.9-1 Effect of between-lot variation on thetotal process variance (85)Table 8.1.10-1 Sample Size to estimate a standarddeviation to within ±X% of t rue v alue (86)。
中文-PDA TR60 工艺验证：生命周期方法
4.1.2 Installation............................................... 29 4.1.3 Qualification Plan..................................... 2CTION...................................................1
1.1 Purpose and Scope......................................... 1 1.2 Background.................................................... 1
4.2 Process Performance Qualification .............. 31 4.2.1 PPQ Readiness........................................ 31
4.3 Design Strategy for Process Performance Qualification (PPQ)........................................ 33
4.1.3.1 Test Functions and Acceptance Criteria............................ 30
4.1.4 Maintaining Systems in a State of Control ...................................... 30
史上最全的PDA技术报告目录
TR No.68基于风险的药品短缺预防和管理方法
74.
TR No.69制药生产过程中的生物负载和生物膜管理
75.
TR No.70无菌生产设施清洁和消毒程序基础
76.
TR No.71新兴病毒检测方法
77.
TR No.72全球分销的被动热防护系统：资格认证和操作指南
78.
TR No.73生物技术应用的预充式注射器用户需求
TR No.实施使用前灭菌后完整性测试（PUPSIT）的注意事项
104.
TR No.与除菌级过滤器和除菌过滤相关的风险考虑要点
105.
TR No.远程和混合GMP/GDP审计中需要考虑的要点
106.
TR No.PDA考虑要点1无菌工艺2023
107.
TR No.考虑要点9从新冠疫情中吸取的教训
97.
TR NO.91批准后变更管理
98.
TR No.灭菌——药品灭菌技术报告和期刊文章汇编
99.
TR No.ATMP生产中微生物控制的注意事项
100.
TR No.老化设施的考虑要点
101.
TR No.过氧化物氧化敏感性的考虑要点
102.
TR No.在隔离器中对无菌药品进行无菌加工的注意事项
103.
91.
TR No.85弹性封盖和玻璃容器上可见颗粒检测和计数的增强测试方法
92.
TR NO.86药品包装完整性测试的行业挑战和当前技术
93.
TR NO.87药用玻璃瓶处理和加工的当前最佳实践
94.
TR NO.88制药行业微生物数据偏差和（MDD）调查分析
95.
TR NO.89疫苗开发策略
96.
PDATR60-3《工艺验证-生命周期方法，附录2：生物制药原料药生产》发布，快来下载！
PDATR60-3《⼯艺验证-⽣命周期⽅法，附录2：⽣物制药原料药⽣产》发布，快来下载！近⽇，PDA发布了最新的技术报告TR 60-3《⼯艺验证 - ⽣命周期⽅法，附录2：⽣物制药原料药⽣产》（Technical Report No. 60-3 Process Validation: A Lifecycle Approach，Annex 2:Biopharmaceutical Drug Substances Manufacturing ）PDA技术报告60-3解决了在⽣物制药⽣产中⼯艺验证的实施问题。
也将作为对第42号技术报告:流程Va的更新和替换。
内容包含如下：1.0 INTRODUCTION简介1.1 Purpose and Scope⽬的和范围2.0 GLOSSARY OF TERMS术语2.1Abbreviations缩写3.0 STAGE 1: BUILDINGAND CAPTURING PROCESS KNOWLEDGE — PROCESSDESIGN第1阶段：建⽴和收集⼯艺知识—⼯艺设计3.1 Sequence of Activities Leading Up toStage 2 – Process Performance Qualification进⼊第2阶段的活动顺序–⼯艺性能确认3.2 Analytical Methods分析⽅法3.3 Risk Assessments风险评估3.4 Platform Technology Applicationduring Development开发过程中平台技术的应⽤3.5 Quality Target Product Profile andCritical Quality Attribute Assignment⽬标产品质量概况和关键质量属性的分配3.6 Control Strategy控制策略3.6.1 Risk Assessment to Support ControlStrategy Development风险评估以⽀持控制策略的制定3.6.2 Critical Process Parameters关键⼯艺参数3.6.3Noncritical Process Parameters⾮关键⼯艺参数3.6.4 Process Characterization⼯艺表征3.6.5 Criticality Assessment of RawMaterials原材料的关键性评估4.0 STAGE2: PROCESS QUALIFICATION阶段2：⼯艺确认4.1 Readiness准备4.1.1 Equipment and Facilities设备与设施4.1.2 Methods⽅法4.1.3 Raw Materials原料4.2 Process Validation⼯艺验证4.2.1 Process Performance Qualification⼯艺性能确认4.2.2 Process Validation Studies⼯艺验证研究4.2.3 Validation of Single-Use Systems⼀次性系统的验证5.0 STAGE 3: LIFECYCLEMANAGEMENT阶段3：⽣命周期管理5.1 Ongoing Process VerificationApproaches持续⼯艺确认的⽅法5.2 Transfer of BiopharmaceuticalManufacturing Processes ⽣物制药⽣产⼯艺转移5.2.1 Process Transfer and Adaptation⼯艺转移和调整5.2.2 Product Comparability and Stability产品可⽐性和稳定性5.2.3 Multisite Manufacturing ofBiopharmaceutical Products⽣物制药产品的多场所⽣产6.0 REFERENCES参考7.0 APPENDIX 1:EXAMPLE OF FAILURE MODES AND EFFECTS ANALYSIS 附录1：故障模式和影响分析的例⼦8.0 APPENDIX 2:EXAMPLE OF SCALE-DOWN MODEL QUALIFICATION附录2：缩批模型的确认⽰例9.0 APPENDIX 3: UNITOPERATIONS USED IN BIOPHARMA PROCESSES 附录3：⽣物制药⼯艺中使⽤的单元操作9.1 Expression Construct and Cell-LineDevelopment and Characterization表达构建、细胞系的开发与表征9.2 Vial Thaw and Cell Expansion (SeedTrain)解冻和细胞扩增（种⼦培养）9.3 Production Bioreactor(Fermentation/Cell Culture)⽣产性⽣物反应器（发酵/细胞培养）9.4Cell Culture细胞培养9.5 Harvest收获9.6 Capture Chromatography捕获⾊谱9.7 Viral Inactivation病毒灭活9.8 Polishing Chromatography精制⾊谱9.9Ultrafiltration and Diafiltration超滤和渗滤9.10Drug Substance Filling原料药灌装9.11Single-use Bioreactor Cell Culture⼀次性⽣物反应器细胞培养9.12Reactions反应9.13 Conjugation (e.g., Drug, Vaccine)结合（例如药物，疫苗）。
2013.5.16徐禾丰--对PDA发布的《工艺验证：一个生命周期方式》的解析
对PDA发布的《工艺验证：一个生命周期方式》的解析发布时间：2013年5月16日——对PDA发布的《工艺验证：一个生命周期方式》的解析□徐禾丰编者按美国注射剂协会(PDA)于今年3月初在其官方网站上发布了题为《工艺验证：一个生命周期方式》的第60号技术报告(PDA60TR)。
这份技术报告是在美国食品药品管理局(FDA)于2011年1月发布的《工艺验证：一般原则与惯例》工业指南第一修订版的基础上，对产品生命周期内工艺验证整个过程的诠释。
如果说该修订版是为今后的工艺验证模式提出新要求的话，那么，PDA60TR就是为FDA新的工艺验证行业指南在业界实施画出了具体的路线图。
据了解，我国已经有部分医药企业开始按照FDA的《工艺验证：一般原则与惯例》第一修订版实施验证，但对一些实施细节并不是很清楚。
对此，本报特邀请业内专家对PDA60TR进行解析。
专家强调，对企业而言，关键是要真正认识到工艺验证对商业生产的意义，抓住工艺验证的关键点，转变工艺验证的观念，将老的工艺验证方式转换到生命周期的验证方式上来。
望专家的观点及其对PDA60TR的解析，能为我国有关企业的工艺验证提供助力。
PDA60TR中的核心理念是：“工艺验证不是一个一次性的活动，而是一个贯穿于整个产品生命周期，连接工艺开发与商业化生产工艺验证，并在日常商业化生产中维持的活动”。
我们在学习中发现，PDA60TR所讲的整个工艺验证过程还包括产品研发、质量风险管理、工艺管理、知识管理、工艺性能监控、技术转移等。
在PDA60TR发布之前，PDA还发布了很多与工艺验证有关的技术报告，但先前的技术报告都是针对具体的验证项目，而PDA60TR是基于质量体系对生命周期的工艺验证方式的展开。
另外，PDA60TR的正文部分有91页，这样的篇幅在PDA技术报告中是比较大的，这也从另外一个方面表现出工艺验证的复杂性。
PDA60TR不仅仅是制药行业官方与企业质量管理人员的必读资料，也是研发、管理、生产人员不可缺少的参考资料。
生命周期内的工艺验证怎么考虑？
生命周期内的工艺验证怎么考虑？你们的工艺验证怎么做？初始做三批，然后每当发生变更时，或者相隔规定的一段时间后，再做三批？把三批产品生产过程中所有的关键控制参数一汇总，哦，都符合控制标准范围。
最终产品都符合质量标准要求。
OK，工艺验证通过？是不是所有与产品质量相关的变更，都要重新做工艺验证？比如，起始物料的生产工艺变了，产品的工艺验证是不是一定要做？工艺验证到底是做给谁看的？给官方和客户审计用吗？其实我这些参数平时都在做呀。
凡是变更我就做工艺验证就好了，无所谓的。
费事让别人检查时挑我毛病。
你敢把你们同一产品的所有做过的工艺验证文件放在一起吗？工艺验证到底应该是怎样的思路？生命周期内的工艺验证到底应该怎么考虑？我们来梳理一下：1. 生命周期内的工艺验证的三个阶段生命周期内的工艺验证的三个阶段，这个观点来自于FDA的工艺验证指南（2011年版 Process validaiton)。
怎么查找FDA的指南文件？这三个阶段的思路是极好的。
它们是：•阶段1：工艺设计 Process Design•阶段2：工艺确认 Process Qualificaiton （包括厂房设备设施的确认 + 工艺性能确认PPQ）•阶段3：持续工艺确证 Continued Process Verificaiton•解释一下：1）阶段1：工艺设计以产品开发和规模放大过程得到的知识和经验为基础，来制定商业化的制造工艺。
先有蛋还是先有鸡？不不，我指的是，对一个新产品来说，先有工艺规程还是先做工艺验证？工艺验证，验证的是这个工艺规程规定的产品工艺是否认可呀！可是，都没有经过验证，怎么就可以批准为有效的工艺规程呢？难道，我们先要有个试行版工艺规程，等验证后，再正式批准？我们是不是曾经唱过这样的内心戏？将工艺设计作为工艺验证的阶段1，其实就是在解决这个问题。
在研发阶段、在小规模试生产阶段，我们对产品的工艺过程有了一定的认知和经验。
但是，无论怎样，研发小试和中试规模的生产经验，无论如何，也不可能模拟出商业化大生产的设备性能等实际情况对工艺能力的影响。
PDATR60之6.1
PDATR60之6.16.0 Process Validation Enabling Systems and Technology基于生产系统及技术的工艺验证This section presents tools and methods to assist in the planning and performance of the process validationprogram. It includes sections on risk and knowledge management, statistical methodology, process analytical technology, and technology transfer. These tools can be used to identify, capture, and communicate information needed for the design and assurance of process control.They facilitate informed decision making,prioritization of activities, and interpretation of results related to the process validation effort.本章节讲述计划和实施工艺验证时使用的工具和方法。
包括风险和知识管理、统计方法学、过程分析技术和技术转移等章节。
这些工具可用于鉴别、获得和交流用于设计和保证工艺控制的信息。
其有助于形成合理的工艺验证结论、确定工艺的优先顺序，并对工艺验证效果提供合理的解释。
6.1 Application of Risk Management风险管理的应用This section addresses aspects of risk management specific to the process validation lifecycle approach.A detailed explanation of a Quality Risk Management program used to support the process validation effort can be found in Section 5 of PDA Technical Report No. 54: How to Use Quality Risk Managementas an Enabler (13). In addition, comprehensive lists of risk management tools can be found in PDA Technical Report No. 54 and ICH Q9. For a comparison of risk management tools, see Technical Report No. 54, Table 4.2-1: Comparison of Common RiskManagement Tools.这个章节对工艺验证生产周期法的风险管理进行各个方面的论述。
PDATR60工艺性能确认PPQ的设计策略：使用已有的知识和第一阶段的数据来支持PPQ
PDATR60⼯艺性能确认PPQ的设计策略：使⽤已有的知识和第⼀阶段的数据来⽀持PPQ4.3 Design Strategy for Process Performance Qualification (PPQ)⼯艺性能确认（PPQ）的设计策略4.3.1 Use of Prior Knowledge and Stage 1 Data to Support PPQ使⽤已有的知识和阶段1的数据来⽀持PPQIn a lifecycle approach to process validation, sources of data and information outside of thePPQ batches may be used to support a high degree of confidence in an ongoing state ofprocess control. Prior knowledgeis that which has been gained from similar products and processes. It may come fromexperience with a portfolio of similar molecules, where platform manufacturing strategies havebeen developed using existing facilities and equipment (e.g., platform manufacturingprocesses for monoclonal antibodies), or from similar process and unit operations. Leveragingthe body of data from similar products and processes may provide an additional level ofconfidence in the process control of a product and process that uses a similar control strategyand unit operations.⼯艺验证采⽤⽣命周期⽅法时，在持续的⼯艺控制状态下，PPQ批外的数据和信息⽤来进⼀步⽀持验证。
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1.0INTRODUCTION (1)1.1Purpose and Scope (1)1.2Background (1)2.0GLOSSARY OF TERMS (6)2.1Acronyms (9)3.0BUILDING AND CAPTURING PROCESSKNOWLEDGE (STAGE 1 — PROCESS DESIGN) 103.1Deliverables from Stage 1Process Validation (12)3.2Quality Target Product Profile (QTPP) (12)3.3Critical Q uality A ttributes (13)3.4Define the Manufacturing Process (14)3.5Analytical Methods (20)3.6Risk Assessment and Parameter CriticalityDesignation (20)3.7Process Characterization (23)3.8Product Characterization T esting Plan (23)3.9Control S trategy (24)3.10Clinical Manufacturing Experience – BatchRecords and Production Data (25)3.11Process Design Report (26)3.12Process Validation Master Plan (26)3.13Stage 1 Manufacturing and TechnologyConsiderations (26)4.0PROCESS QUALIFICATION (STAGE 2) (28)4.1Strategies for System Design andQualification (28)4.1.1Engineering and Design (29)4.1.1.1Risk A ssessment (29)4.1.2Installation (29)4.1.3Qualification Plan (29)4.1.3.1Test Functions andAcceptance Criteria (30)4.1.4Maintaining Systems in aState of Control (30)4.2Process Performance Qualification (31)4.2.1PPQ Readiness (31)4.3Design Strategy for Process PerformanceQualification (PPQ) (33)4.3.1Use of Prior Knowledge and Stage 1Data t o S upport P PQ (33)4.3.2PPQ Study Design (34)4.3.2.1Number o f B atches (35)4.3.2.2PPQ at Normal Operating Conditions .354.3.2.3PPQ Using Individual Unit OperationStudies (36)4.3.2.4PPQ Using Bracketing, Matrix,and Family Approaches (36)4.3.2.5Bracketing Approach (36)4.3.2.6Matrix Approach (36)4.3.2.7Family (Grouping) Approach (37)4.3.2.8Process A nalytical T echnology (38)4.3.2.9Sampling S trategy (39)4.3.2.10Setting PPQ Acceptance Criteria (39)4.4PPQ P rotocol (40)4.5PPQ Report (42)4.6Transition to Continued Process Verification 435.0CONTINUED PROCESS V ERIFICATION(STAGE 3) (44)5.1Establishing a Monitoring Program (44)5.1.1Purpose and Strategy (44)5.1.2Documenting the CPV Program (44)5.1.3Legacy Products and Continued ProcessVerification (46)5.1.4Demonstrating Continued ProcessVerification (47)5.1.5CPV M onitoring P lan (48)5.1.6Data Analysis and Trending (48)5.2Incorporation of Feedback f romCPV M onitoring (49)5.2.1Quality Systems and C PV (49)5.3CPV Data Review and Reporting (50)6.0PROCESS VALIDATION ENABLING SYSTEMSAND TECHNOLOGY (51)6.1Application of R isk Management (51)6.1.1Risk Management in Stage 1 –Process Design (52)6.1.2Risk Management in Stage 2 –Process Qualification (53)6.1.3Risk Management in Stage 3 –Continued Process Verification (54)6.1.4Raw Material Risk ManagementConsiderations (54)6.2Statistical Analysis Tools (55)6.2.1Design of Experiments (DoE) (57)6.2.2Statistical Process Control and ProcessCapability (59)6.2.2.1Statistical Process C ontrol C harts (60)6.2.2.1.1Factors to Consider in Designing aControl Chart (62)6.2.2.1.2Types of Control Charts (62)6.2.2.1.3Process Capability (62)6.2.3Statistical Acceptance Sampling (64)Table of Contents6.2.4Number of Lots for Stage 2 ProcessPerformance Q ualification (PPQ) (66)6.3Process Analytical Technology (PAT) (66)6.3.1Selection o f P AT S ystem (67)6.3.2Process Validation ConsiderationsDuring the PAT System Design Stage (69)6.3.2.1Risk A ssessment (69)6.3.2.2In-Process Application andMethod D evelopment (69)6.3.3Process QualificationConsiderations for PAT (69)6.3.4Continued Process VerificationConsiderations for PAT (70)6.4Technology Transfer (70)6.5Knowledge Management (73)7.0EXAMPLES (75)7.1Large Molecule (Biotech) (75)7.2Small Molecule (Parenteral) (77)8.0APPENDICES (81)8.1Appendix 1: Statistical Methods forDetermining t he N umber o f L ots (81)8.1.1Average Run Length (ARL) to detect ap×100% lot failure rate (81)8.1.3Within and Between Lot Normal ToleranceIntervals (82)8.1.4Statistical Process C ontrol C harts (82)8.1.5Ppk, CpkProcess Capability Metrics (83)8.1.6Assure the Lot ConformanceRate is Above an Acceptable RateWith Specified Confidence (84)8.1.7Wald Sequential Probability Ratio (84)8.1.8Narrow L imit G auging (85)8.1.9Demonstrate Between-Lot Variation isLess T han W ithin-Lot V ariation (Anova) 858.1.10Sample S ize (86)8.1.11Demonstrate the Between-Lot StandardDeviation σb≤Acceptable Value X (86)8.1.12Demonstrating equivalencebetween lots (86)8.2Appendix 2: T ypes o f C ontrol C harts (87)8.2.1Control Charts for V ariables Data (87)8.2.2Control Charts for Attributes Data (88)8.2.3Performance of Control C harts:Average Run Length (ARL) (88)9.0REFERENCES (89)FIGURES AND TABLES INDEXFigure 1.2-1 Applicability of ICH Q8 (R2) through Q11Relative to the FDA Stage Approach toProcess Validation (3)Figure 1.2-2 Common T iming o f P rocess V alidationEnablers and Deliverables to ValidationStage Activities (5)Figure 3.0-1 Overall Sequence of P rocessValidation Activities (11)Figure 3.4-1 Example Process Diagram for aTangential Flow Filtration Step (15)Table 3.4-1 Example Process P arameter Tablefor a Tangential Flow Filtration Step .. 16Figure 6.2.2-1 Process in Classical Statistical C ontrol;Common Cause Variation only (59)Figure 6.2.2-2 Process Not in StatisticalControl -Special Cause Variation (60)Figure 6.2.2-3 A Process with Both Within-lot andBetween-lot Variation (60)Figure 6.2.2.1-1 Xbar/S Control Chart for Fill Weight,n=5 per group (61)Figure 6.2.2.1.3-1 Process Capability Statistics Cpand Cpk .....................................................................63 Figure 6.2.2.1.3-2 Examples of Process CapabilityStatistics C a nd C (63)p pkFigure 3.6-1 Decision Tree for DesignatingParameter Criticality (22)Figure 4.1-1 Typical System Q ualification Sequence.. 28 Table 4.1.3-1 Qualification Information (30)Figure 4.3.1-1 Relationship o f P rior K nowledge t o t heAmount of PPQ Data Required (33)Table 4.3.2.6-1 Illustration of a Matrix Approach forFilling P rocess P PQ (37)Table 4.4-1 Example of PPQ AcceptanceCriteria Table (42)Figure 5.1.2-1 Development o f a C ontinued P rocessVerification Plan (45)Figure 5.1.2-2 CPV Plan within ValidationDocumentation System (45)Figure 5.1.3-1 CPV Plan Determination forLegacy Products (47)Figure 5.2.1-1 Body of Knowledge and Maintenanceof Process Control (49)Figure 6.1-1 Quality Risk Management: A LifecycleTool for Process Development andValidation (52)Figure 6.1-2 Product Attribute Criticality RiskAssessment Example (53)Table 6.1-1 Risk-Based Qualification Planning (53)Table 6.1.2 Severity Rating and SamplingRequirements (54)Table 6.2-1 Statistical M ethods a nd the T ypicalStages at Which They Are Used ....... 56Table 6.2.2.1.3-2 Relationship Between Capability a nd% o r P er M illion N onconforming (64)Figure 6.2.3-1 Example of an Operating CharacteristicCurve (65)Table 6.3.3-1 Examples of PAT Tools and TheirApplication (68)Table 6.4-1 Technology Transfer A ctivitiesThroughout Product Lifecycle (71)Figure 6.4-1 Distribution of Technology TransferActivities throughout the ProductLifecycle (73)Table 7.1-1 Stage 1: P rocess Design (75)Table 7.1-2 Stage 2: Process Qualification(Continued) (76)Table 7.1-3 Stage 3: C ontinued P rocess V erification (77)Table 7.2-1 Stage 1: P rocess Design (77)Table 7.2-2 Stage 2: Process Qualification (79)Table 7.2-3 Stage 3: Continued Process Verification (80)Table 8.1.2-1 Expected Between-Lot V ariationCoverage in nLLots (81)Table 8.1.6-1 Number of lots to demonstrateconfidence f or l ot c onformance r ate 84 Figure 8.1.7-1 Wald’s Sequential Probability RatioExample (85)Table 8.1.9-1 Effect of between-lot variation on thetotal process variance (85)Table 8.1.10-1 Sample Size to estimate a standarddeviation to within ±X% of t rue v alue (86)。