第八章外源化学物致癌作用chemicalcarcinogenesis
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以观察皮肤乳头瘤和癌的发生，一般20周可结束实验，较敏感的小鼠 为SENCAR小鼠。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活 性。典型的引发剂为致癌性多环芳烃，促长剂为佛波醇酯(TPA)。
2．小鼠肺瘤诱发试验：染毒途径常用腹腔注射，也可灌胃或吸
入，一般30周可结束实验，观察肺肿瘤的发生。较敏感的小鼠为A系 小鼠。此试验也可设计)b检测受试物的引发活性或促长活性。典型的 引发剂为乌拉坦，促长剂为二丁基经基甲苯(BHT)。
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修 复诱导(细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验：
（二）哺乳动物短期致癌试验：
哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限(数 月)，靶器官有限。较受重视的短期致癌试验有下列四种： 1．小鼠皮肤肿瘤诱发试验：于小鼠皮肤局部连续涂抹受试物，
（二）哺乳动物短期致癌试验： 何时应考虑进行致癌性评价：
①人体可能长期暴露于该化学物； ②该化学物或其代谢物的化学结构与已知致癌物相似； ③反复染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变。 如在3种遗传毒理学短期试验均得到阳性结果，可预测
为遗传毒性致癌物；如在3种遗传毒理学短期试验均得 到阴性结果，可预测为非遗传毒性非致癌物；如经5种 遗传毒理学短期试验仍不能预测其致癌性的化学品，应 优先进行哺乳动物致癌试验。
进展
不分化的癌
细胞死亡
细胞含错 配碱基
转移
第二节 化学致癌物的分类
IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报 告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）：
组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本 组。87
组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组 2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人 类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类 致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或 指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。 234
第一节 化学致癌机制
四、化学致癌过程：
引发阶段 促长阶段 进展阶段
（initiation） （promotion）（progression）
第一节 化学致癌机制
前致癌物
百度文库正常细胞
活化
终致癌物
DNA结合
修复
致癌物-DNA加 合物
DNA复制 错配修复失败
DNA修复
引发的细胞
促长
分化的肿瘤
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
ICH(1995)根据已知的危险因素、拟定的适应症和用药时间， 提出下列进行新药致癌性研究的范围，避免不必要的试验。 ①临床上连续应用6个月以上的药品；对慢性或复发性疾病 需间断性长期反复治疗的药品；造成长期暴露的给药系统。 ②已知属于对人具有潜在致癌性的同类化合物；构效关系提 示具有致癌危险性的物质3长期毒性试验发现癌前病变3原 型或代谢产物在组织内长期蓄积，引起局部组织反应或其他 病理生理反应的物质。 ③具有遗传毒性的物质往往具有致癌性，如拟长期使用，应 进行慢性毒性试验(1年)，检测早期致癌反应。 ④拟用于病人预期寿命少于3年的药品不必进行致癌试验， 如肿瘤治疗药等。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
3．大鼠肝转化灶诱发试验。
对大鼠进行肝大部切除术后，给以受试物，一般可在8～14周 结束实验，观察肝转化灶生成。肝转化灶是癌前病变，有γ-谷 氨酰转肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低，以及铁摄取 能力降低。转化灶可用组织化学或免疫化学方法鉴定。此试验 也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂 为二乙基亚硝胺(DEN)，促长剂为苯巴比妥(PB)。
● 过氧化物酶体增殖剂
免疫抑制剂
● 固态物质
3.未分类：美舍吡伦
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验
（一）致突变试验：
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验 (Ames试验);
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小 鼠骨髓微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
⑤局部使用吸收很差的药物不必进行经口致癌试验。 ⑥已具有致癌性资料的药物的各种酸、碱、盐应提供
其在药物动力学、药效学或安全性方面没有明显改变的 证据，对于酯和复杂的衍生物在确定是否需要进行致癌 试验时也应有类似的资料，并应个案讨论。 ⑦基本作为替代治疗的内源性物质不需要进行致癌试 验。但对生物技术制品，下列情况可考虑进行致癌试验： 生物学作用明显不同于天然相应物质的制品；结构明显 不同于天然相应物质的制品；在人体引起局部或全身浓 度明显增加的制品。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
二、哺乳动物长期致癌试验：
（一）试验动物
物种和品系：要求用两种实验动物，常规选用大鼠和 小鼠，也可用仓鼠。啮齿类动物对多数致癌物易感性 较高，寿命相对较短，费用也较低，生理和病理学资 料较完备，因此使用最广泛。在选择品系时应选择较 敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的品系。
组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493 组4，对人类可能是非致癌物。1
第二节 化学致癌物的分类
根据致癌机制分类
1.genotoxic carcinogens
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
2.non- genotoxic carcinogens
促长剂
● 激素调控剂
细胞毒剂
4．雌性大鼠乳腺癌诱发试验，一般可用SD大鼠(或 Wistar大鼠)，实验周期为6个月。
此四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点 选择使用。此四个试验任一试验得到阳性结果的意义 与长期动物致癌试验相似，但阴性结果并不能排除受 试物的致癌性。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验：
性别：为接近人类情况，应使用同等数量的雌雄两种 性别的动物。
2．小鼠肺瘤诱发试验：染毒途径常用腹腔注射，也可灌胃或吸
入，一般30周可结束实验，观察肺肿瘤的发生。较敏感的小鼠为A系 小鼠。此试验也可设计)b检测受试物的引发活性或促长活性。典型的 引发剂为乌拉坦，促长剂为二丁基经基甲苯(BHT)。
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修 复诱导(细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验：
（二）哺乳动物短期致癌试验：
哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限(数 月)，靶器官有限。较受重视的短期致癌试验有下列四种： 1．小鼠皮肤肿瘤诱发试验：于小鼠皮肤局部连续涂抹受试物，
（二）哺乳动物短期致癌试验： 何时应考虑进行致癌性评价：
①人体可能长期暴露于该化学物； ②该化学物或其代谢物的化学结构与已知致癌物相似； ③反复染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变。 如在3种遗传毒理学短期试验均得到阳性结果，可预测
为遗传毒性致癌物；如在3种遗传毒理学短期试验均得 到阴性结果，可预测为非遗传毒性非致癌物；如经5种 遗传毒理学短期试验仍不能预测其致癌性的化学品，应 优先进行哺乳动物致癌试验。
进展
不分化的癌
细胞死亡
细胞含错 配碱基
转移
第二节 化学致癌物的分类
IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报 告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）：
组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本 组。87
组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组 2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人 类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类 致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或 指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。 234
第一节 化学致癌机制
四、化学致癌过程：
引发阶段 促长阶段 进展阶段
（initiation） （promotion）（progression）
第一节 化学致癌机制
前致癌物
百度文库正常细胞
活化
终致癌物
DNA结合
修复
致癌物-DNA加 合物
DNA复制 错配修复失败
DNA修复
引发的细胞
促长
分化的肿瘤
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
ICH(1995)根据已知的危险因素、拟定的适应症和用药时间， 提出下列进行新药致癌性研究的范围，避免不必要的试验。 ①临床上连续应用6个月以上的药品；对慢性或复发性疾病 需间断性长期反复治疗的药品；造成长期暴露的给药系统。 ②已知属于对人具有潜在致癌性的同类化合物；构效关系提 示具有致癌危险性的物质3长期毒性试验发现癌前病变3原 型或代谢产物在组织内长期蓄积，引起局部组织反应或其他 病理生理反应的物质。 ③具有遗传毒性的物质往往具有致癌性，如拟长期使用，应 进行慢性毒性试验(1年)，检测早期致癌反应。 ④拟用于病人预期寿命少于3年的药品不必进行致癌试验， 如肿瘤治疗药等。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
3．大鼠肝转化灶诱发试验。
对大鼠进行肝大部切除术后，给以受试物，一般可在8～14周 结束实验，观察肝转化灶生成。肝转化灶是癌前病变，有γ-谷 氨酰转肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低，以及铁摄取 能力降低。转化灶可用组织化学或免疫化学方法鉴定。此试验 也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂 为二乙基亚硝胺(DEN)，促长剂为苯巴比妥(PB)。
● 过氧化物酶体增殖剂
免疫抑制剂
● 固态物质
3.未分类：美舍吡伦
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验
（一）致突变试验：
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验 (Ames试验);
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小 鼠骨髓微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
⑤局部使用吸收很差的药物不必进行经口致癌试验。 ⑥已具有致癌性资料的药物的各种酸、碱、盐应提供
其在药物动力学、药效学或安全性方面没有明显改变的 证据，对于酯和复杂的衍生物在确定是否需要进行致癌 试验时也应有类似的资料，并应个案讨论。 ⑦基本作为替代治疗的内源性物质不需要进行致癌试 验。但对生物技术制品，下列情况可考虑进行致癌试验： 生物学作用明显不同于天然相应物质的制品；结构明显 不同于天然相应物质的制品；在人体引起局部或全身浓 度明显增加的制品。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
二、哺乳动物长期致癌试验：
（一）试验动物
物种和品系：要求用两种实验动物，常规选用大鼠和 小鼠，也可用仓鼠。啮齿类动物对多数致癌物易感性 较高，寿命相对较短，费用也较低，生理和病理学资 料较完备，因此使用最广泛。在选择品系时应选择较 敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的品系。
组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493 组4，对人类可能是非致癌物。1
第二节 化学致癌物的分类
根据致癌机制分类
1.genotoxic carcinogens
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
2.non- genotoxic carcinogens
促长剂
● 激素调控剂
细胞毒剂
4．雌性大鼠乳腺癌诱发试验，一般可用SD大鼠(或 Wistar大鼠)，实验周期为6个月。
此四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点 选择使用。此四个试验任一试验得到阳性结果的意义 与长期动物致癌试验相似，但阴性结果并不能排除受 试物的致癌性。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验：
性别：为接近人类情况，应使用同等数量的雌雄两种 性别的动物。