Discovery Studio 4 教程

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Discovery Studio官方教程--基于MODELER构建抗体模型

抗体3D结构的预测（MODEL ANTIBODIES）教程介绍抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。

以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关性抗原、抗原独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物作为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用于疾病诊断、治疗及科学研究等领域，并以其毒副作用小、天然和高度特异性的疗效，创造出了巨大的社会效益和经济效益。

抗体和抗体-抗原复合物的结构通常被用于了解基于抗体的药物的作用机制,在抗体工程上提供帮助。

X射线晶体学方法有助于抗体结构的解析，但是与计算模拟相比，耗费的经济成本和时间成本太高。

本教程中使用DS基于一个合成人类Fv区域的序列构建3D抗体模型，相对于X射线晶体结构选择性评估模型的质量。

随着大量的抗体Fv区域、Fab区域和高度保守区的结构被解析出来，使用同源模建的方法构建抗体结构成为可能。

构建一个抗体Fv或Fab区域结构模型的一个典型的流程是首先根据已知抗体模板结构构建框架结构，然后必要的时候使用额外的模板优化互补决定区。

在本教程中的任务包括以下几个步骤：♦结构模板的识别♦抗体Framework区模型的构建♦构建抗体Loop区♦模型可靠性的评估抗体序列的分析和识别载入序列。

在本教程中对于序列的分析这一步对于构建抗体结构不是必须的，但是对于序列上述两个序列依次分别为抗体MA5的重链（H）序列和轻链（L）序列。

计算完成之后会自动打开一个序列注释结果窗口（如上图），蓝色的表示轻链可变区，粉红色的表示CDR loop区，同样的结构域在序列注释窗口显示同样的颜色。

如果你在序列注释窗口中选择一段loop区，相应的氨基酸会在下方的序列窗口中以同样的颜色显示出来。

小技巧：鼠标右键点击序列窗口的标尺工具可以选择Residue ID，显示出每个氨基酸的残基号。

同理，可以用同样的方法把重链的序列分析注释显示出来。

DiscoveryStudio4教程

DiscoveryStudio4教程Copyright ?2014, Neotrident Technology Ltd. All rights reservedDiscovery Studio CDOCKER教程CDOCKER - 精准的分⼦对接技术所需功能和模块：Discovery Studio Client, DS CDOCKER.所需数据⽂件：1EQG.dsv, 1EQD-ibuprofen-conf.sd, 1EQG-ibuprofen.sd所需时间：15分钟介绍CDOCKER是基于CHARMm⼒场的分⼦对接⽅法，这种⽅法可以产⽣⾼精度的对接结果。

在本教程中，天然布洛芬配体分⼦对接回COX-1受体的结合位点中，得到的对接构象和X-ray衍射得到的晶体结构中的配体天然构象进⾏⽐较。

本教程包括：准备对接体系运⾏CDOCKERCDOCKER结果分析准备对接体系在⽂件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples | Tutorials | Receptor-Ligand Interactions| 1EQG.dsv。

在分⼦窗⼝中将打开⼀个带有活性位点的蛋⽩质三维结构（图1）。

图1蛋⽩质三维结构⽰意图在⼯具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，依次点击Show/Hide Residues Outside Sphere 和Show/Hide Sphere。

展开菜单栏View|Transform，点击Fit To Screen将结合位点的氨基酸在窗⼝中居中显⽰（图2）。

以上操作可以将结合位点外的残基以及球体隐藏，以便观察对接结果时更加便捷。

图2蛋⽩质活性位点氨基酸展开菜单栏Files，点击Open...，打开Samples | Tutorials | Receptor-Ligand Interactions| 1EQG-ibuprofen-conf.sd⽂件。

Discovery Studio官方教程--使用MCSS进行基于片段的分子对接

Discovery Studio MCSS教程MCSS –基于片段的分子对接技术介绍目前，分子对接技术已经成为基于结构的药物设计（Structure-based drug design）中一种常用的计算机辅助药物设计方法。

但当对接的配体分子尺寸及柔性均很大，采用分子对接方法很难准确的找到配体分子在靶标结构中正确的位置（location）、取向（orientation）、构象（conformation）。

故为了更加准确的确定配体分子中相应的片段（基团）在靶标结构中结合位点处的正确位置（position），可以采用基于片段的药物设计方法（Fragment based drug design）。

Discovery Studio采用经典的MCSS算法实现FBDD。

MCSS作为一种片段对接的方法，可以被用来分析靶标结构中配体结合位点的特性。

采用此方法，分子片段先被随机放置在结合位点中，然后程序采用CHARMm对这些随机片段进行能量优化以找到最适的片段位置。

片段采用独立的MCSS_Score来打分和排序。

本教程中，布洛芬片段被对接进入COX-1受体的结合位点中。

对接得到的片段将与晶体结构中布洛芬的原始构象进行叠合比较。

该教程涵盖如下内容：●准备MCSS●运行MCSS●分析MCSS结果准备MCSS在文件浏览器（Files Explorer）中，打开Samples | Tutorials | Receptor-Ligand Interactions | 1EQG.dsv。

DS将在一个新的3D窗口中打开该受体，且受体活性中心的结合球显示在屏幕中心。

（图1）在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，点击Show/Hide Residues Outside Sphere，然后点击Show/Hide Sphere。

Discovery Studio官方教程(Help-Tutorials) 分子对接前的准备受体和配体

Discovery Studio基本操作介绍在使用软件进行课题研究前，我们首先应该了解并掌握该软件使用的一些基本操作。

为后续的体系处理做好准备工作。

这个教程包括：●小分子配体准备●蛋白文件的处理小分子配体准备在Discovery Studio（DS）中，可以直接构建分子结构，也可以将在其它画图软件中画好的结构直接拷贝到DS中，本教程演示如何在DS中构建小分子结构。

1. 调用Sketching功能从View菜单下，打开Toolbars，选择Sketching。

Toolbars中将显示各种Sketching的工具，这些工具可以用来构建化合物的初始结构。

2. 利用Sketching构建化合物的3D空间构象打开一个分子显示窗口（Molecule Window），菜单栏File|New|Molecule Window。

注：DS中有四种窗口模式，包括Molecule window（显示分子结构），Protein Sequence Window （显示蛋白序列），Nucleotide Sequence Window（显示核酸序列），Script Window（显示脚本语言），因此我们需要根据载入的文件类型选择窗口。

DS中构建化合物的3D空间构象非常容易，也非常灵活。

本教程以以下化合物为示例，以图示的方法演示如何构建化合物的结构。

NHCl OOSOHNNH选择，在窗口中画出结构1。

点击（可以通过菜单栏View|Toolbars|Sketching调出）将其选中，然后选择菜单栏Chemistry|Bond|Aromatic得到结构2。

选择，鼠标指于芳环单键处并单击，构建稠环结构3。

选择，构建连接单键，再选择，鼠标指于C原子处并单击构建环状结构，最后得到结构4。

选择和构建单键和环状结构，选择再次点击相应的键就可以构建双键结构，最终可得到结构5。

更换元素类型，选中某个碳原子，选择菜单栏Chemistry|Element更换相应元素即可，最后得结构6。

Discovery Studio官方教程--构建基于受体-配体复合物药效团

构建及验证基于受体-配体复合物药效团教程介绍随着X-射线晶体衍射和核磁共振技术的进步，大量的蛋白结构被解析，尤其是如果受体和抑制剂复合物结构已知，则从复合物结构中可以得到抑制剂中对活性贡献较大的基团及其空间分布。

因此，在基于活性配体构建药效团模型，即HipHop和HypoGen方法以及基于受体的药效团模型SBP方法的基础上，从Discovery Studio 3.0版本开始又增加了基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型的功能（Receptor-Ligand Pharmacophore Generation）。

研究分子间相互作用对于基于结构的药物设计非常重要。

分子对接是常用的方法之一，在传统的对接方法中，对接的准确性往往要打折扣，因为这些程序可以把化合物放在结合位点的任何位置。

而相应的打分方程往往不能找到最有可能的结合位点。

但是大部分情况下，对一个给定的结合位点来说，哪个相互作用对配体-受体相互作用起关键影响经常是已知的。

对于这种情况，就可以把以经验为主发现的结合位点和已知的结合模式考虑到对接过程中，创建一个用于对接的药效团模型。

这样就可以引导潜在的抑制剂结合到已知的、能量有利的相互作用上。

这个demo主要就是介绍如何根据受体-配体晶体复合物方便的构建药效团模型，并在构建的过程中集成验证功能。

以β-分泌酶以及其抑制剂（Al-Nadaf A , et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, V olume 18, 3088-115.）作为数据来源进行计算。

本教程包括以下步骤：●药效团模型的构建及验证●药效团结果分析●反向找靶药效团模型的构建及验证本教程采用β-分泌酶与其抑制剂(结构见图1)晶体复合物构建药效团模型。

图1 小分子抑制剂结构1.蛋白的准备在文件浏览器（Files Explorer）中，找到2irz.pdb文件，双击打开在分子窗口中显示(或者点击菜单栏File| Open URL...，输入PDB ID:2irz)，分别按下快捷键Ctrl+H和Ctrl+T打开描述此结构的相关树形窗口和表格窗口（图2）图2 蛋白-配体晶体复合物2irz结构在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Macromolecules| Prepare Protein，在工具面板中单击Prepare Protein打开Prepare Protein对话框.设置Input Protein为2irz:2IRZ。

Discovery Studio官方教程--拉伸动力学计算结合自由能

拉伸动力学计算结合自由能介绍拉伸分子动力学模拟可以使原来在微妙至秒时间范围内发生的生物物理过程在纳秒尺度内进行模拟，从而动态再现目前实验所无法提供的一些过程，如蛋白去折叠、配体解离和构象变化等过程。

上述这些过程可以通过在拉伸动力学模拟中让事件按照指定方向主动发生，而不像在标准分子动力学模拟中需要被动等待事件的发生。

本教程中，我们使用T4溶菌酶蛋白作为研究目标，模拟配体2-丙基苯酚从活性口袋的解离的过程。

具体见参考文献(J. Mol. Biol.2009, 394, 747-763). 本教程假定你已经熟悉建立和运行标准分子动力学模拟的过程。

对于该体系的SMD模拟比较复杂，因为配体的位置位于结合口袋的深处，而且将配体从结合口袋里拉出来的同时伴随着蛋白的散开，退出配体和蛋白的复原等过程。

1．准备蛋白配体模拟体系从菜单File | Open URL，在ID框中填入3HTB之后点击Open。

选择Macromolecules | Protein Report工具栏，点击Protein Report工具栏下方的Protein Report，通过蛋白报告可以检查出该蛋白是否有缺失残疾或其它需要校正的地方。

然后点击Prepare Protein工具栏下方的Clean Protein按钮，对蛋白质进行简单清理，该过程主要是包括删除蛋白文件中多余的构象，为蛋白加上N端和C端等过程。

接下来我们将手动删除蛋白中的晶体水分子和盐。

通过Ctrl+H打开Hierarchy View窗口，见下图，选择Water点击键盘上的Delete删除水分子。

另外第二个A链是磷酸根基团、BME残基和JZ4配体。

删除磷酸根基团和BME残基，保留JZ4配体和蛋白。

到这里，体系已经准备好了，接下来是给体系加入立场参数和水盒子，然后准备动力学模拟。

在做拉伸动力学之前需要使用标准动力学方法将复合物进行能量最小化，短的平衡过程和动力学模拟过程。

选择Simulation | Change Forcefield工具栏，在其下方的Forcefield中选择CHARMm力场，Partial Charge中选择Momany-Rone电荷，之后点击Apply Forcefield应用所选的力场和电荷。

Discovery Studio官方教程--预测蛋白质聚集、水溶性、粘度、可开发性等性质

预测蛋白聚集位点（Protein Aggregation）教程介绍抗体等具有治疗功能的蛋白，如果处于比较高的浓度下，会有发生聚集的趋势。

这会导致抗体的活性下降，并引起免疫反应。

抗体的聚集趋势计算是一种衡量蛋白表面氨基酸聚集倾向性的指标。

具有比较高的聚集趋势得分的位点表明了该区域的氨基酸倾向于发生聚集。

因此这些位点的预测，使得我们可以通过氨基酸定点突变的方法来改造蛋白，增强其稳定性。

本教程使用Calculate Aggregation Scores对一个全长IgG1抗体分子(PDB号为1h2h)进行蛋白聚集位点的预测计算，并分析预测的结果。

本教程涵盖如下内容：●聚集趋势得分的计算●分析蛋白聚集位点聚集趋势得分计算在文件浏览器（Files Explorer）中，展开Samples | Tutorials | Protein Modeling文件夹，双击1hzh.pdb文件。

DS将在一个新的3D窗口中打开该蛋白。

图1 1hzh分子窗口Ctrl+H打开Hierarchy窗口，然后选中Water，点击Delete删除蛋白结构中的结晶水分子。

在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Simulation | Change Forcefield，将Forcefield设为CHARMm Polar H，然后点击Apply Forcefield，这将为蛋白赋上CHARMm Polar H力场。

图2 Apply Forcefield设置界面在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Macromolecules | Predict Protein Aggregation工具面板，点击Calculate Aggregation Scores。

在弹出的参数设置界面中，将Input Typed Protein设为1hzh:1HZH，将Cutoff Radius设为5,7,10。

点击Run运行该任务。

该任务在奔腾4，2Gb内存和2.8GHz的计算机平台上运行大约需要3分钟。

Discovery Studio官方教程--药物设计之片段生长

Discovery Studio Grow Scoffold教程Grow Scoffold –活性位点先导化合物优化介绍先导化合物优化是一个复杂过程，为了得到一个临床前候选药物，通常需要对有前景化合物及骨架不断地进行化学结构优化，以提高化合物的活性、选择性、生物利用度、药效及药代动力学性质，并降低毒性。

该过程通常是药物开发过程中的瓶颈。

通过使用实用且有效的先导化合物优化软件，根据可获取的化合物试剂的快速推荐出容易合成的候选化合物的结构。

基于结构的先导化合物优化主要集中于蛋白靶点的活性位点的化合物结构的设计。

Grow Scaffold工具可以根据蛋白靶点活性位点的特点，通过基于化学反应的原位生长（reaction-based in situ enumeration）方法来找出那些能够产生潜在化合物的试剂，并对它们进行打分排序。

p38α是一个典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase）家族。

它在内皮、免疫和炎性细胞中广泛表达，在肿瘤坏死因子和白细胞介素- 1等促炎症细胞因子产生的调控中扮演着重要作用。

实验已经证明，选择性地抑制其中任何一个细胞因子都能够有效治疗各种炎症和免疫疾病，如风湿性关节炎、炎症性肠病,败血性休克,和骨质疏松症。

二芳基脲是p38α的一个先导化合物，BoehringerIngelheim首先对它开展了先导化合物优化，随后Pfizer也开展了相关研究（图1）。

图1 p38α的先导化合物及优化过的先导化合物在本教程中你将使用Grow Scaffold流程来重现BoehringerIngelheim及Pfizer通过结构优化所发现的化合物。

本教程分为两部分：（一）使用基于反应的原位生长方法产生优化过的先导化合物（二）使用自定义反应来产生先导化合物（一）使用基于反应的原位生长方法产生优化过的先导化合物1.执行优化计算图2蛋白质三维结构示意图复合物结构采用PDB号为1KV2的晶体结构，本教程中所采用的该结构文件已经从PDB 库中下载并经过Prepare Protein模块处理。

Discovery Studio官方教程--使用Flexible Docking进行柔性分子对接

Discovery Studio Flexible Docking教程Flexible Docking –全柔性受体-配体对接技术介绍柔性分子对接是指在对接过程中，蛋白的侧链和配体分子构象都可以自由变化，多用于精确考查分子间的结合模式，但由于计算量和计算时间的缘故，在实际应用中，一般只将活性位点处残基侧链定义为柔性，可以考虑其构象的改变。

在Flexible Docking中，配体将按如下步骤对接到考虑活性部位氨基酸残基侧链柔性的受体中：•选择受体柔性氨基酸残基，使用ChiFlex（CHARMm）通过改变侧链构象计算出一组蛋白构象•使用LibDock将柔性配体对接到每一个受体构象的活性部位•使用ChiRotor（CHARMm）在刚性配体存在的情况下优化选定的蛋白侧链•使用CDOCKER优化最后的配体对接构象在本教程中研究的两个蛋白分子为同一个HIV-RT受体，但由于所含的配体不同，两蛋白PDB编号不同，分别为1s1x和1fk9。

配体结构的差别会引起蛋白构象的改变，这也是柔性对接的理论基础。

本教程将1fk9中结合的配体对接到1s1x中。

具体步骤包括：•准备对接的分子体系•执行分子对接计算•分析对接结果•计算对接结果的RMSD值准备对接的分子体系1.蛋白和配体文件的准备在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples| Tutorials| Receptor-Ligand Interactions| 1s1x_prot.dsv文件。

该蛋白将在一个新的三维窗口中打开。

（图1）此蛋白文件已经过处理：已赋予CHARMm力场，所以在对接之前不需再进行力场的赋予；此外，结合位点也已识别，窗口中只显示该结合位点周围的8个残基及其相应的残基名，在对接过程中将会考虑这8个残基的侧链柔性，上述8个残基已被定义为一组并命名为1s1x_res8，系统视图中已显示。

图1 打开蛋白文件在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples| Tutorials| Receptor-Ligand Interactions|1fk9_lig.sd文件。

Discovery Studio官方教程(Help-Tutorials) 可视化分子对接非键作用

Discovery Studio Analyze Ligand Poses教程介绍分子之间的非键相互作用是生命体系中分子识别的基础。

在基于结构的药物设计过程中，识别和优化配体分子和受体分子间的相互作用是一个基本过程，因此，全面细致的分析非键相互作用非常关键。

本教程将采用热稳定的腺苷A2A受体和反相激动剂ZM241385的复合物，其中A2A受体是G-蛋白偶联受体，是帕金森氏症的药物靶标，其拮抗剂Preladenant正处于临床阶段。

本教程将分析对接至A2A受体的配体分子构象。

执行计算并分析结果在文件浏览器（Files Explorer）中，双击打开Samples|Tutorials|Receptor-Ligand Interactions|3pwh_dockedposes.dsv。

打开一个分子对接结果，包含3pwh蛋白分子和多个小分子的对接构象。

（图1）说明：对接分子共有50个，具有一定多样性，其中20个为参照分子，带有CHEMBL前缀，30个为诱饵分子，带有ZINC前缀。

这50个分子基于Dock Ligands （CDOCKER）模块对接至已经预处理过的腺苷A2A受体分子，最终得到3pwh_dockedposes.dsv文件中的对接结果。

本教程通过对该对接结果的分析来获取重要的非键相互作用信息，从而进一步优化虚筛流程。

图1 3pwh对接结果在工具浏览器（Tools Explorers）中，展开Receptor-Ligand Interactions |View Interactions，点击Analyze Ligand Poses。

相应的参数出现在参数浏览器中。

点击Input Ligands参数项，下拉列表中选择3pwh_dockedposes:All，选中3pwh_dockedposes 窗口中所有配体构象。

其余参数保留默认设置，点击Run运行任务。

（图2）点击Background让任务后台运行，等待任务完成。

Discovery Studio官方教程(Help-Tutorials) 分子动力学模拟

Discovery Studio Molecular Dynamics教程Molecular Dynamics –分子动力学方法介绍分子动力学(Molecular Dynamics, MD)是分子模拟中最常用的方法之一。

该方法基于分子力场，能够动态的描述分子的运动状况，继而描述生命的动态过程。

分子动力学在生命科学领域中的应用非常广泛，如蛋白质折叠的机理研究、酶催化反应的机理研究、与功能相关蛋白质的运动研究、生物大分子大范围构象变化的研究等等。

近几十年来，分子动力学方法已经成功的运用于大分子体系低能量构象的模建、X射线晶体衍射以及NMR实验结果的处理。

[1,2]现在分子动力学方法已经成了理论生物学研究中必不可少的方法之一。

[3,4]分子动力学模拟主要包括如下几个步骤：1.模拟体系升温过程（Heating Stage）2.模拟体系平衡过程（Equilibrium Stage）3.模拟体系采样过程（Production Stage）4.分析体系的目标性质（Analysis）然而，由于一般的待模拟体系的初始结构或多或少的存在缺陷（比如，初始结构不完整或存在不合理的结构区域），所以我们往往需要对初始结构进行预处理才能进行分子动力学模拟。

一个完整的分子动力学模拟过程应包括如下几个步骤：1.初始结构检查及预处理2.给模拟体系赋力场参数3.考虑溶剂效应4.初始结构能量最小化5.动力学模拟（包括升温、平衡、采样）6.结果分析目前，常用的分子动力学模拟软件都基于Unix（Linux）操作系统。

实施每一个模拟的步骤都需要特定的命令来调用相关的程序对模拟体系进行处理。

同时，模拟者还需要熟知每个参数的意义并定义相关的参数值。

最终分析过程也需要配合其他软件才能完成。

这对初级分子动力学模拟者而言是非常困难的（模拟者不仅需要掌握分子动力学软件的使用命令，还需要掌握操作系统相关的命令）。

为了解决这样的问题，Discovery Studio为用户提供了基于窗口的分子动力学模拟工具。

Discovery操作手册全.

Discovery软件操作手册GNT国际公司目录一．工区建立与管理 (1)二．数据加载 (3)三．微机地质应用 (10)四. 微机三维地震解释综合应用 (19)五．微机单井测井解释及多井评价 (39)六．储层管理与预测 (54)七．smartSECTION模块 (63)八．正演建模 (69)一．工区建立与管理1.1工区目录（home）建立我们一般习惯把Discovery工区放在一个文件夹下，这样可方便进行管理。

1) 利用Windows资源管理器,建立一个文件夹，如proj-dis，同时可以把其它机器上的Discovery工区放在次目录下。

2) 在桌面上双击GeoGraphix Discovery图标，打开工区管理模块ProjectExplorer。

3) 进入ProjectExplorer > File> New> Home。

4) 通过浏览器确定proj-dis文件夹，点击确定按钮。

5) 点击下一步按钮，直至完成。

6) 在工区管理模块ProjectExplorer左侧，出现proj-dis工区目录，这样就可以在该目录下建立Discovery工区。

1.2工区(project)创建一般来说，任何一个地学软件工作流程的第一步都是建立一个工区，Discovery 软件也不例外。

工区的建立包括为工区名、路径、坐标系统和工区范围等。

1) 在桌面上点击GeoGraphix Discovery 图标，启动ProjectExplorer2) 在工具栏点击New Project 按钮或从菜单条选File > New> Project。

出现NewProject Wizard（新工区向导）的工区对话框。

3) 在Project Name（工区名）框中，输入工区名称。

4) 在Description（描述）框中，输入对工区的描述(如：位置、远景区等)。

5) 压力和深度单位，在中国，选择米制（这对底图和数据库坐标系统都没有影响）。

Discovery Studio官方教程(Help-Tutorials) 创建3D QASR模型

采用能量格点作为描述符构建PLS模型（3D-QSAR）教程介绍药物设计即试图发现能够同生物大分子靶标在形状（steric）和电荷（静电势）上互补的小分子。

与2D-QSAR相比，3D-QSAR方法更能间接反映配体小分子和蛋白大分子之间的非键相互作用特征，具有更加丰富的物理化学内涵，因此得到了迅速的发展和广泛的应用。

3D-QSAR模型时基于小分子的立体（steric）和静电（electrostatic）场构建的回归模型，可以用于预测未知配体小分子的活性及观察受体-配体间有利和不利的相互作用。

本教程利用能量格点作为描述符构建了一个偏最小二乘（PLS）模型。

该能量格点是通过两种用于测量静电势和立体效应的探针计算得到的。

本教程包括以下步骤：♦构建3D-QSAR模型♦观察分析结果♦基于3D-QSAR模型预测活性3D QSAR模型的构建在构建3D QSAR模型之前，需要对训练集分子进行叠合，叠合好坏决定了最终模型的可信度。

叠合方式一般有以下几种：♦如果配体分子都来源于晶体结构且都与同一靶标相结合，则可以直接使用晶体结合构象♦如果有配体小分子的药效团模型，则可将配体小分子匹配至药效团模型以实现对配体小分子的叠合♦可直接基于配体小分子的公共骨架进行叠合♦可将配体小分子公共骨架中的药效团特征元素加以提取，用于构建药效团模型，再通过配体药效团的匹配流程（Ligand Pharmacophore Mapping）进行小分子的叠合♦可基于立体场和静电场通过场匹配的方式进行小分子的叠合（Structure | Superimpose | Molecular Overlay…）1. 3D-QSAR的构建在文件浏览器（Files Explorer）中，展开Samples | Tutorials | QSAR，双击trainingset.sd。

在分子窗口中打开一个表格，共14行，即14个训练集分子，该分子事先已进行叠合。

在文件浏览器（Files Explorer）中，展开Samples | Tutorials | QSAR，双击testset.sd。

discoverystudio4

discoverystudio4.5教程Discovery Studio 4.5 是一个用于计算化学和生物学的集成科学环境。

它提供了一系列工具和功能，用于分子建模、药物发现、蛋白质分析、蛋白质结构预测等任务。

下面是一些 Discovery Studio 4.5 的教程资源：1. 官方文档：可以下载 Discovery Studio 4.5 的官方文档，其中包含了详细的教程和使用指南。

你可以从 Accelrys 官方网站上找到这些文档。

2. 作业指南：Discovery Studio 4.5 附带了一些常见的使用案例和作业指南，可以帮助用户逐步了解和掌握软件的功能和操作。

3. 网上教程：你可以在各种科学论坛、博客和教育网站上找到关于 Discovery Studio4.5 的在线教程。

例如，你可以搜索"Discovery Studio 4.5 tutorial" 来找到相关资源。

4. 视频教程：有一些通过视频形式展示的 Discovery Studio 4.5 教程，通过观看这些视频可以更直观地学习软件的使用方法。

你可以在视频分享网站如 YouTube 上搜索 "Discovery Studio 4.5 tutorial" 来找到相关视频。

5. 在线培训课程：有一些专门的在线培训课程提供 Discovery Studio 的教学。

这些课程通常需要付费，但它们可以提供结构化的学习经验和个人指导。

请注意，Discovery Studio 4.5 是专业的科学软件，使用前可能需要一定的化学和生物学知识基础。

使用教程和指南可以帮助你更好地理解软件的功能和使用方式，但实践中仍然需要经验和专业指导。

Discovery Studio官方教程--创建2D QASR模型

构建二维定量构效关系模型（2D-QSAR ）教程介绍药物设计中，当受体的结构未知时，基于结构的药物设计方法（主要为分子对接）将无计可施。

而QSAR 方法是基于小分子配体的药物设计方法，目的是采用数理统计方法研究和揭示化合物活性与其分子结构或物理化学特征之间的定量变化规律。

如果能够搜集到一系列结构类似物的生物活性数据，则可以采用QSAR （定量构效关系）的方法预测未知化合物的相关活性。

DS-QSAR 中包括以下几种产生模型的方式：♦ 贝叶斯分类（Bayesian categorization ）♦ 遗传函数逼近（Genetic Function Approximation ，GFA ）♦ 多重线性回归（Multiple Linear Regression ，MLR ）♦ 偏最小二乘法（Partial Least Squares ，PLS ）♦ 递归分区（Recursive Partitioning ，RP ）本教程采用2D-QSAR 的方法研究甘氨酸/N-甲基-D-天冬氨酸抗肿瘤抑制剂的二维定量构效关系。

数据来源为如下的参考文献：2-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship Modeling Study of Glycine/N-methyl-D-aspartate Antagonist Inhibition: Genetic Function Approximation Vis-à-vis Multiple Linear Regression Methods ，Nitin S. Sapre, Nilanjana Pancholi, Swagata Gupta and Arun Sikarwar ，Acta Chim. Slov . 2007, 54, 797–804 。

参考文献中，作者采用GFA 和MLR 两种线性回归的方法构建构效关系模型。

Discovery Studio官方教程--骨架跃迁实现先导化合物优化

Discovery Studio Replace Fragment教程介绍骨架跃迁（Scaffold Hopping）是将一个配体的核心骨架替换为一个新的具有类似功能的基团来提高化合物的性质或者寻找具有类似功能的全新化合物。

应用这种方法，在充分考虑活性的基础上，可以设计出突破专利保护，结构新颖，且可能改善药物代谢动力学性质的全新药物分子。

在本教程中，我们将使用replace fragment流程来对第三代血管紧张素肽转化酶（ACE）抑制剂赖诺普利进行骨架跃迁。

ACE催化非生物活性的十肽血管紧张素I转化为活性的八肽血管紧张素II。

血管紧张素II是一个强力的血管收缩剂，并能促进缓激肽（促进血管舒张）的降解。

这种双重功效使得ACE在肾素血管紧张素系统（RAS）中发挥关键作用，并使得它成为治疗高血压，心脏衰竭，糖尿病肾病和II型糖尿病中一个非常有前景的靶点。

在本教程中,我们将使用Replace Fragment来寻找赖诺普利中的乙酸脯氨酸子结构的替代结构。

主要任务如下:（一）直接基于小分子产生替代片段（二）使用蛋白活性位点优化产生的潜在的替代片段（三）使用不同的性质来识别全新骨架（一）直接基于小分子产生替代片段在教程的第一部分，我们将使用Replace Fragment流程，只基于配体结构，来发现赖诺普利的乙酰脯氨酸子结构的替代结构。

赖诺普利在1983年就被发现，而能够用于基于结构设计的ACE的晶体结构直到2003年才被公布，因此化合物的骨架跃迁经常是在没有蛋白结构下进行的。

1.执行骨架跃迁计算在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples | Tutorials | Receptor-Ligand Interactions | 1o86_ligand.sd文件.显示小分子的三维结构。

在分子视图窗口（按住Ctrl+G打开）选中化合物的乙酰脯氨酸的子结构，或者在系统视图（Hierarchy View，按住Crtl+H打开）中，选中化合物的C15, O17, O22-C29原子（图1）。

Discovery Studio官方教程--构建具有活性预测能力的3D QSAR药效团

构建具有活性预测能力的药效团（Hypogen）教程介绍3D Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) Pharmacophore Generation protocol可以基于一系列针对特定生物靶标具有明确活性数值的化合物构建出具有活性预测能力的药效团模型。

该算法首先构建得到活性分子能共享而非活性分子则不能共享的初始药效团模型，然后再经过模拟退火进行模型的进一步优化。

最终构建得到的模型可以预测化合物的活性，以及指导化合物的优化以提高其活性。

此教程中我们采用一系列已知活性值的训练集分子来构建一个3D QSAR药效团模型。

本教程包括以下步骤：●3D QSAR药效团的构建(训练集)●药效团结果分析◆叠合&成本分析（cost analysis）◆测试集●化合物的设计改造3D QSAR药效团的构建1. 训练集分子的准备本教程采用一系列选择性的雌激素受体调节剂（SERMs）[Broqi et al., 2009]来构建一个3D QSAR药效团模型用于预测新型小分子的活性。

在文件浏览器（Files Explorer）中，展开Samples | Tutorials | Pharmacophore，双击打开serm_ligands.sd。

在表格浏览器中可以看到一共有24行，代表了24个分子。

这些分子的名字（Name）、活性（Activ，可以为IC50或Ki值，且活性跨度需跨越4个数量级）和活性不确定度（Uncert）都已事先输入。

Activ值为SERMs对MCF7人体胸腺恶性肿瘤细胞增生的抑制活性IC50（μM）值，Uncert值为1.5（该值的设定取自于文献[Broqi et al., 2009]）。

在表格浏览器中，点击键和键，在3D Window中观察各个分子的结构特征。

2. 药效团特征元素的选取在表格浏览器中，右击鼠标并选择Color By Activity。

discoverystudio4.5教程

discoverystudio4.5教程
Discovery Studio 4.5是一款生物信息学和计算生物学软件套件，由Accelrys（现在是BIOVIA）开发。

它提供了一系列功能强
大的工具和功能，可用于蛋白质建模、分析、虚拟筛选、药物设计等任务。

要学习Discovery Studio 4.5的使用，可以参考以下教程：
1. 官方教程：Accelrys官方网站上提供了一些针对Discovery Studio 4.5的教程和在线帮助文档，可以登录官方网站查找相
关资源。

2. 在线教程：在互联网上可以找到一些免费的在线教程，如YouTube上的视频教程、论坛上的帖子等，这些教程可以帮助你了解Discovery Studio 4.5的基本操作和功能。

3. 书籍和教材：有一些专门针对Discovery Studio的书籍和教材，可以购买或借阅这些资料来深入学习和理解软件的使用。

4. 培训课程：有些机构或专业培训机构提供Discovery Studio
的培训课程，可以参加这些课程来系统地学习软件的使用技巧和应用。

5. 学术论文和研究文章：可以阅读与Discovery Studio相关的
学术论文和研究文章，了解其他研究者是如何使用该软件进行科学研究的。

请注意，Discovery Studio 4.5是商业软件，购买和使用需要相关许可证。

discoverystudio讲义中文

建模模板同源建模的基本原理是，你映射的一个未知的蛋白质序列一种已知蛋白质的结构。

因此，如果你没有已知的蛋白质，或模板，你将无法建立模型。

模板的共同来源是蛋白质在结构生物信息学研究的实验室数据银行（目标）。

该网站RCSB是HTTP：/ /。

org /。

蛋白质数据库（PDB）可能是世界上领先的公共源三维生物分子数据（1）。

截至七月2006，超过37000项可在PDB。

每个月都有更多的人加入。

X射线衍射仪和其它固态技术占大多数的结构。

然而，超过5500的核磁共振结构还可用。

这些沉积的结构包括蛋白质，肽，核酸，碳水化合物，这些分子的配合物。

在发现工作室环境中工作的这些分子是一个关键的过程给你的建模工作。

这个练习如何准备一个PDB文件作为一个模板同源建模项目。

你将在课程中学习如何：•加载PDB文件直接从蛋白质数据银行，•生产和检验蛋白质报告，•清除晶体单元电池，•分裂分子，•删除不需要的组件，和保存已完成的文件。

1、开始发现工作室2制剂，684个晶体的水，和几个离子。

抑制剂是曲古抑菌素A，一个很好的研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂（2）。

的结构。

3、检查蛋白质报告在深入了解蛋白质，我们应该花一点时间来看看有什么。

一种快连锁。

但我们要清楚我们几个非原子以及。

4、删除单元电池晶体单元单元在分子力学计算中的意义不大。

有时它只是更容易这个文件是由多个部分组成的。

我们可以通过层次结构查看组件其他练习窗口。

然而，我们实际上可以分开的组件的PDB文件更快的四的成分是蛋白质（1t64_a和1t64_b），配体（1t64_nonprotein），和结晶水（1t64_water）。

拆分命令的三个选项允许在如何处理对象的操作中有一定的灵活性。

所有打出的层次结构视图中所有链和非蛋白结构为独立的对象，并列出每个氨基酸序列为序列单独序列。

蛋白打出所有的蛋白链结构为独立的对象层次结构中的每个视图和列表的氨基酸序列为序列单独序列。

非蛋白打出配体，如为单独的对象的水域在层次视图其他非蛋白结构和列表的任何非蛋白多肽序列在序列视图分离的序列。