工艺用水管理

GMP 风险分析的内容
需要关注的问题
系统是否用于清洗、消毒 系统是否与产品接触 系统的数据是否决定产品发放 系统是否是过程控制（PLC、DCS） 产品的质量是否有独立的检查装置
具体装置的GMP影响分析 设计检查
GMP 风险分析的内容
设计检查
用分析表格分析设计中可能出现的错误、失误 列出相关GMP的要求 使用FMEC 方法 FMEC（Failure Mode Effects Analysis (FMEA)失效
第一阶段
14 天, 制水系统, 回路用点每天取样
第二阶段
14 天, 制水系统, 回路用点每天取样
注射水的回路/用点安装0.2u 的过滤器
没有安装的必要，若安装会产生内 毒素的风险
关键问题
臭氧消毒
有臭专氧门的的浓研度究和文灭献菌证的明效，果臭无氧明对确某的些对的应细关 菌系是不起作用的
臭最氧可的靠浓、度最和稳灭定菌的的消效毒果方无法明：确巴的氏对消应毒关和 系蒸汽 消毒
最可靠、最稳定的消毒方法：巴氏消毒和 蒸汽 消毒
验证程序
制定验证方案
验证方案是企业重要技术标准。是进行验证的依据， 应包括一下内容：
项目名称（方案名称） 方案编号 方案制定人、制定日期 方案审核人、审核日期 方案批准人、批准日期 项目概述 验证目的 验证方法 采用文件 控制标准 验证步骤 验证周期 验证记录（空白样张） 验证报告（空白样张）
纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、 耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性 除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。
应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相 应的记录。
GMP 的要求
纯化水、注射用水的制备、储存和分 配应能防止微生物的滋生，如注射用 水可采用70℃以上保温循环。۩
应按照书面规程消毒纯化水、注射用 水管道和及必要时包含其他供水管道， 并有相关记录。操作规程还应详细规 定制药用水微生物污染的警戒限度、 纠偏限度和应采取的措施。
水系统的构成
#1 饮用水
#2 软化水
#3 纯化水
#4 洁净蒸汽
#5 注射水
原水
深井水
通过深井开采的水
自来水
城市自来水公司提供的水
项目确认计划
项目确认计划的内容
描述项目整体验证/确认方法以及实现项目 的方法
包括设施、设备、多个系统和设备以及相关 联自动过程控制内容
生产地测试 FAT/安装地测试SAT
如有必要设备／系统要做生产地测试。如果该 设备／系统分拆运输，在安装地进行再组装， 当从供应商方接受该设备前要进行安装地测试。 该项内容应体现在合同中。
供应商审计应由负责接受与安装该设备的项目 负责人来组织完成。最后形成审计报告。۞
GMP 风险分析
方法
对于系统的工艺过程、步骤、功能要非常清 楚（标准设备）
对于系统的内容已经被设计（非标准设备） 使用标准化模版
GMP 风险分析
方法（举例）
系统符合工艺步骤、功能及GMP的要求
纯化水的管理
纯化水的标准 ‫۝‬
根据SDI 考虑絮 凝剂
R/O 反渗透膜¤
产水比率减少 10%
电导率增加10% 入口压力增加
10%
离线备用泵
自反渗透膜开始 系统必须循环
电子/连续除盐 EDI/CDI۩
反渗透和电子除盐关键点
反渗透膜前是否加絮凝剂 反渗透膜的正常运行参数 离线备用泵 反渗透和连续除盐回路要循环 连续除盐正常运行参数 反渗透和连续除盐的微生物控制 反渗透和连续除盐的热水消毒会缩短寿
设备/系统的详细工程技术信息描述包含 在工程技术指标确认阶段。
是供应商／制造厂供货技术文件的依据。 其具体内容需要与供货商／制造商共同
确认。
用户需求URS(工程技术标准确认SQ)
为了清晰的完整的表示所有的有户需求，已被 相应的功能设计所满足，建议使用表格。
根据设备的重要性、保修期、对供应商的了解 程度等，在签署采购合同前，有时需对供应商 进行审计，‫۝‬以确保供应商有能力按照功能设 计（通常要与供应商签署技术协议，该协议是 构成未来采购合同的一部分）设计制造相应设 备。
3 通阀
调节阀
气体分离 器
去纯水储罐
5 u过滤器
喷淋球
热交换器
Y
排水
UV
碳滤软化串联
Y
Drain
缓冲罐
变速泵
反渗透膜
连续除盐
纯化/注射水的回路、储罐关键点
管道焊接要有记录，手工焊接100%，自动焊接20%成像记 录
焊工要有焊工证书并存档 管道死角3至6倍管道直径‫۝‬ 回水进罐要装喷淋球 液位最好采用称重式测量 主管路要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水
系统的验证文件
用户需求文件URS GMP危险分析GMP Risk Assessment 项目及验证计划PQP 设计确认DQ 安装确认IQ
FAT SAT
操作确认文件OQ 性能确认PQ
用户需求URS(工程技术标准确认SQ)
工程技术指标是用于满足用户需求的工 程技术实现方式，包括功能指标及工程 技术指标。
饮用水管理
饮用水的标准‫۝‬ 储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可 有储水池就要有二次供水证书 储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁 加氯杀菌（国标总氯 »0.05) 自来水泵定期切换
原水、自来水及饮用水的关键点
井水及自来水的日常检测۩ 井水及自来水的第三方检验 水池、水罐密闭加锁，不可随意打开 二次供水加氯۩ 弄清原水、自来水及饮用水的关系
关键问题
所有用于连接在用水点的软管，必须有 编号，按照生产过程中使用的管件，清 洗、干燥管理
禁止长时间连接在用水点，用水后立即 拆掉
关键问题
关键问题
死水段已经超出 了6D
有死水残留
特殊电导率的要求
对电导率有特 殊要求的纯化 水、注射水， 可采用氮气覆 盖或二氧化碳 隔离器
水系统验证
湿 ‫۝‬滤芯要做完整性实验
水系统的关键点
洁净蒸汽消毒前要将水排净 除电子记录外要有设备日志 打印及电子记录应保存5年 系统一旦崩溃应能立即恢复 系统不能有泄漏、滴漏‫۝‬ 微生物定期取样 图纸管理与控制
流程图 黄线图 轴侧图
水系统的关键点
变更及不符合的管理 年度回顾
命
纯化/注射水的回路关键点
回路中不能使用球阀，建 议使用隔膜阀（无死角隔 膜阀 ‫）۝ ۝‬
不能有螺纹连接，可用法 兰，建议用伞叶法兰
管道内表面粗糙度 Ra<0.5u
纯化水 304 注射水 316L
新系统要做清洗钝化
纯水系统（热水消毒）
手动阀 V6 调试阶段设置流
量调节
H2+1/2O2 排放口 至室外
验证项目名称 验证方案编号 验证日期 验证人员 验证结果 偏差处理 最终结论
验证报告一般应报告起草人签名后经验证小组组 长审核签名确认后提交企业验证工作负责人
验证程序
批准验证报告
验证报告最终由企业验证工作负责人、QA批 准
建立验证档案
应将每项验证工作的有关文件归档，建立 完整的验证档案。
能在泵口处完全排掉 回路上的阀门应45度安装
纯化/注射水的回路、储罐关键点
仪表连接应采用卫生接口连接 呼吸器要采用不脱落纤维的疏水性
除菌滤器最好能电加热 呼吸器要定期测试更换 紫外线杀菌灯的灯管要定期更换(纯化水)
工作时间、紫外强度、灯管报警
紫外灭菌灯
wenku.baidu.com
纯化/注射水的回路关键点
水管路要有流量计、恒压装置控制流速
0.915米/秒、3英尺/秒 (ISPE 国际制药工程师协会) 速度过低,有细菌滋生的危险 速度过高,管壁长Rouge 换热器要用双管板式, 冷热媒的
压力要小于纯水压力
回水控制的关键点
温度、流速、电导率及TOC
注射水系统的关键点
注射水标准‫۝‬ 注射用水可采用70℃以上保温循环 注射水管道、储罐316 L 管道焊接及连接光滑 阀门选用隔膜阀 要有适当的过滤器 储罐呼吸器要采用蔬水性,电加热避免潮
串联式软化器
串联式软化器
软化过程的关键点
弄清SDI 根据SDI 确定预过滤， 沙滤、多相解质等 除氯的方式
化学除氯（ NaHSO3的流量、液位控制） 有机碳过滤器的热水消毒
硬度测试
硬度计按时校验 络合滴定液的效期
软化器
手动切换填写设备日志 串联式软化器
相关GMP的要求
交叉污染 微生物污染 材料的选择 排水 温度、压力 流量、速度 清洁 取样
GMP 风险分析的内容
目的 范围 参照标准 定义/缩写 项目介绍 系统风险分析（步骤1）
列出所有的系统 系统之间的关系和界限
监控系统（软、硬件） 内容：温度、速度、压力
工艺用水系统的管理
盛国章 2012-02
GMP 的要求
药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作 为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合 《中华人民共和国药典》的相关要求。
饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射 用水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。
水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能 确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的 运行不得超出其设计能力。
自来水
城市自来水公司提供的水
水库、湖泊水源
自然沉淀，水中悬浮物比较少 自然蒸发、浓缩，含盐量较高 藻类、微生物易生长，腐殖质高
江河水源
悬浮物、胶体含量高 含盐量、硬度低 水质不稳定，易受污染
深井地下水
悬浮物、胶体含量低 含盐，铁量较高，硬度高 水质稳定，受外界影响小
验证程序
批准验证方案
验证方案应经QA负责人批准后生效
组织实施
各项验证工作应由验证项目负责人组织验证 小组成员根据验证方案所规定的方法、步骤、 标准具体实施，在验证过程中应做好验证记 录,实施前做好培训。
验证程序
提出验证报告
验证工作结束后，验证人员应记事汇总验证结果， 编制验证报告，内容应包括：
分析模块
起草人员要求
有经验，有基本的物理、化学、微生物、制药等方 面的知识‫۝‬
项目确认计划PQP
不是任何设备/系统均要分别进行 IQ/OQ/PQ。
根据设备/系统的大小繁简及功能特点， IQ/OQ可以合并，OQ/PQ可以合并，但 各项测试实施的时间次序应符合逻辑及 合理衔接。在项目及验证计划中要给出 科学解释。
饮用水
‫۝‬
天然水与自来水
天然水
水库、湖泊，江河及地下水 天然水的杂质
悬浮物， 10-4 毫米以上的杂质， 泥沙、粘土、动植物残骸微生物和有机物 胶体， 10-5 –10-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能
力 溶解物， 10-6毫米以下以分子或离子状态存在
目的 范围 内容
年度变更及不符合事件汇总总结 年度校正计划执行情况 年度预防性维修计划执行情况 年度测试趋势（化学、微生物）
结论
关键问题
洁净区取样
酒精消毒
排水
取样
洁净区取样与生产过程用水必须一致
♦ 非洁净区取样
酒精消毒
排水
取样
关键问题
纯化水的回路/用点安装0.2u 的过滤器 没有安装的必要
软化水管理
软化前处理
沙滤,多项介质过滤取决于SDI 的数值¤ 除氯
活性碳法 化学方法(NaHSO3)
软化水的标准‫۝‬ 软化管理要求
500ppm ---- 2ppm 硬度计定期校正 软化器要定期切换 操作、切换要有记录（设备日志）‫۝‬
软化后要考虑系统循环
生产地测试和安装地测试应由负责接收及安装 该设备的人员负责。设备用户及用户所在部门 的技术人员应参与其中。
根据生产地测试和安装地测试结果形成测试报 告。对测试中出现的偏差要确定责任方及整改 时间表。
在生产地测试和安装地测试已完成的部分安装 及操作确认，要有完善的文件记录。‫۝‬
水系统验证的三个阶段