药剂学论文

缓控释制剂的发展前景

【摘要】：

随着人们对疾病的认识不断深入，以及新技术、新材料的发展，使药物的剂型迎来了飞速发展的时机。在其中，药物新剂型——缓控释制剂正向着“精确给药、定向定位给药、按需给药”的方向发展，并且具有良好的发展前景。

【关键字】：

缓控释制剂、释药徐缓、定位释放、生物利用度

一、缓控释制剂的前景

科学发展的综合化、技术发展的高新化以及高新技术的产业化是当今科学技术发展的主要特点，这一发展趋势已在药物制剂研究中得到充分的体现。缓控释制剂是在药物传递系统中出现比较早的新剂型，使药物在体内缓慢释放以控制药物的吸收速度，不仅使血药浓度在较长时间内维持有效浓度范围，而且有效地避免因药物浓度过高而引起的毒副作用。

剂型是活性药物进入机体前的最终形式，其发展大致分为四个阶段:第一代为普通制剂，如丸剂、片剂、胶囊和注射剂等；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等，如缓释骨架片、植入式长效制剂等；第三代为控释制剂，以及利用单克隆抗体、脂质体、微粒和纳米粒等药物载体制备的靶向制剂，如渗透泵制剂、膜控释制剂、脂质体制剂等；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。近年来，缓控

释制剂得到了很大的发展。

在第一代普通制剂中，新剂型的发展主要立足于提高药物稳定性、促进溶出、改善制剂色香味形等以提高病人顺应性等。第二至第四代药物制剂，可统称为药物传递系统，药物递送的目的在于通过适宜的制剂手段使药物在必要的时间内，在适宜的部位按一定的速度释放，并在较长时间内维持有效的血药浓度，或使药物载体到达特定的靶器官释放药物，以减小毒副作用、提高疗效。

药物传递系统与常规制剂相比较具有疗效高、作用时间长和不良反应少等优点。广泛应用于各种给药途径，如口服、注射、经皮、鼻腔、口腔等。根据药物传递系统的作用特点，可分为以下几种类型。

速度控制型给药系统：主要是控制药物的释放速度、如缓释、控释和迟时释药系统。方向控制型给药系统：主要是指控制药物在体内特定的部位释放的给药系统，包括靶向给药系统和定向给药系统等。应答式给药系统：由于一些疾病的发作显示出生理节奏的变化，因此，需要一种能根据生理或病理需要而定量释放药物的系统。应答式释药系统包括外调式释药系统和自调式释药系统。外调式释药系统是利用外界变化因素，如磁场、光、温度、电电场及特定的化学物质等的变化来调节药物的释放。则是利用体内的信息反馈控制药物的释放，不需外界的干扰。现已报道的自调式释药系统有：尿素-尿素酶体系、pH-敏感溶胀型聚合物凝胶体系、葡萄糖、葡萄糖酶体系、pH-敏感性溶解度控制自调式给药系统以及pH-敏感脂质体等。

二、缓控释制剂的简介

缓释制剂系指用药后能在机体内缓缓释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下符合一级或Higuchi动力学过程。控释制剂系指药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速释放的制剂，一般符合零级动力学过程，其特点是释药速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件，如pH、酶、胃肠蠕动等因素的影响。

临床上制成缓控释制剂的药物主要有心血管系统药物、抗消化性溃疡药、解热镇痛药、抗精神失常药等。另外，缓控释制剂的开发还需要注意如下事项：①溶解度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药速率,不宜制成理想的缓控释制剂：②易水解、易被酶代谢的、口服吸收不完全或吸收无规律的药物不宜制成缓控释制剂：③与血浆蛋白结合率高的药物不宜制成缓释制剂，因为结合作用能延长药物的活性，使药物的作用时间延长，易造成减效或体内蓄积：④半衰期过长和过短的药物也不宜制备缓控释制剂，因为半衰期过长很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用。

三、缓控释制剂的优点

虽然缓控释制剂有其限制性，但仍有广阔的发展前景。

第一，减少服药次数，大大提高了病人的顺应性。缓控释制剂通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，药物能在较长时间内持续释放以达到长效作用。目前，口服缓控释制剂主要有以下几种：每日给药一次，恒速释放、定位释放和定时释放等。恒速释放可大大减

少血药浓度波动，增加病人服药的顺应性；定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收；定时释放可根据生物时问节律特点释放需要量的药物，使药物发挥最佳疗效。

一般缓、控释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效浓度范围内。一般缓、控释制剂的剂量比普通制剂大，给药次数少，通过缓慢释放和吸收药物以补充消除的药物，达到维持治疗浓度的目的。因此，最理想的缓、控释制剂应该是药物进入血液循环的速度与其在体内的消除速度相同。

第二，释药徐缓，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生。缓控释制剂是当前给药系统研究中的重点，一般通过控制活性成分的释放特征，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度、降低药物的毒副反应，延长体内作用时间，减少给药次数、提高患者的顺应性。传统中药制剂中存在缓控释制剂雏形，如膏药和丸剂均有明显的缓释特征，所谓“丸者缓也，糊丸取其迟化，蜡丸取其难化而旋旋取效或毒药不伤脾胃”。

缓、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动度表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗窗窄的药物，可设计每12小时服用一次，而半衰期长或治疗窗宽的药物则可设计24小时服用一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著小于普通制剂。保持疗效同时又减少毒副作用。由于按该类制剂设计的要求,药物可缓慢地释放进入体内,血药浓度的“峰谷”波动小,因此可避免由于血药浓度超过治疗浓度范围所导致的毒副作用,同时

又能保持在有效浓度范围(治疗窗)之内得以维持疗效。使药物口服后延迟到肠内释放,避免在胃内灭活,从而使对胃酸不稳定的药物可以口服给药(例如红霉素肠溶片)。另一方面,经皮下或肌内注射给药、以及透皮吸收的缓释/控释制剂,还可避免门肝系统的“首过效应”，使药物缓慢释放吸收(例如胰岛素埋植剂型)。使药物口服后延迟到肠内释放,避免对胃刺激,使虽有疗效但易刺激胃部的药物减轻或避免了其副作用(例如双氯芬酸钠,阿司匹林缓释制剂)。使药物定位释放(例如在结肠),从而使药物在适当部位较长时间停留并按要求释放一定量的药物,提高其生物利用度,或达到增加局部治疗的目的。此类释药系统不仅可用于结肠疾病的治疗,还可用于蛋白质或多肽类药物以避免胃酸或肠道某些酶的破坏。目前研究结肠定位释放的药物有“氟脲嘧啶”“柳氮磺吡啶”等。

第三，缓、控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果。缓、控释制剂的生物利用度一般比普通制剂的80%～120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12小时服一次，若药物在结肠也有一定的吸收，则可考虑每24小时服用一次。为了保证缓、控释制剂的生物利用度，应根据药物在胃肠道中的吸收速度控制药物在制剂中的释放速度。

国内外近来已开发上市或正在研制的新型制剂重点以缓释、控释制剂为主，并根据其制备工艺的不同，可进一步分为骨架片、薄膜包衣缓控释制剂、渗透泵片、缓控释固体分散体制剂、缓控释微囊和微球、包合物缓控释制剂、胃内漂浮片等缓、控释制剂。缓释控释制剂