不同介质溶出曲线比较-2012-09-27.

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

对原研制剂的剖析：
<装臵与转速> 片剂：桨板法/50转起始。
胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）起始。
<溶出介质> 不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。 如样品浓度过低，可采用加大进样量至50~500μl。
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤
【缓/控释制剂】
pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 ＃与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

溶出介质配制方法：
(1)各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。 各国药典对缓冲盐溶液的浓度有特殊的要求。 (2) 表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采
时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。
加入最终溶出量为89%
1、四等分，在原研制剂的溶出曲线上寻找 22.25%、
44.5%、66.75%的最相近的溶出时间点。 2、三等分，在原研制剂的溶出曲线上寻找29.66%、 59.33%的最相近的溶出时间点。 采用以上时间点以及89%溶出的时间点比较因子。
对于f2因子计算时间点数据精密度的规定
采用f1和f2因子比较法。
F1 因 子 计 算 公 式
f 1
R T
t 1 t
n
t
R
t 1
n
100
t
Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。
F2 因 子 计 算 公 式
f 50l og 2 1 100 n 2 ( R T ) t t i 1 n

有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时 决不允许添加。 <表面活性剂种类> 阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80的优缺点
放宽溶出试验参数的“最极端条件”
装臵：桨板法 转速：100转 加入表面活性剂：3.0%浓度
引申至创新药：在以上条件下，如仍难以有任何一个介质
达85%以上溶出量，则建议慎重考虑，放弃研发！（说明
Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。
n对于计算结果的贡献尤甚！
f2因子计算时间点的选择
(1) 溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的时间
点仅能选取一个。 (2) 普通速释制剂选取3~4个、缓控释制剂选取3~5 个时间点。 (3) 时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。
f2因子计算时间点的选择
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤
<对原研品/参比制剂 样品批号的遴选> 原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测 定，观测溶出曲线波动情况。

<对仿制制剂样品的要求>

生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10 含量与参比制剂的差值应在5%以内。

<对测定样品数的要求>
理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，甚 至可以更少（预试验时）！主要有统计学参数确定。
用超声法（盐的溶解方式亦如此Hale Waihona Puke Baidu。
(3) 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性 考察，以确保试验数据的准确测定。
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

对原研制剂的剖析：
<对于测定时间点> 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、 90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可 为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、 12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为 85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 <对于结束时间点> 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质 中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。

精密度的优劣说明均值是否具有代表性： （注意非测定时间点、而是计算时间点）
<对于原研制剂> 以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数(RSD)应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数(RSD)均应 不得过10%。
若不符合，应从仪器适用性予以考虑解决，如增加转速。
这是比石头还坚硬的药物！）
体外溶出曲线比较的具体操作

原研制剂曲线类型
<参比制剂15分钟溶出量达85%以上时（前提50转）> ★ 无需采用f1和f2因子比较。 ★ 仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上。
★ 强调:无需关注5、10分钟、20/30分钟溶出量，但需测定。
体外溶出曲线比较的具体操作

对原研制剂的剖析： <试验参数的放宽>
在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时， 首选加表面活性剂方式：浓度以0.01％(w/v)为起点、按照1、 2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。

但当精密度差、必须提高精密度才能使溶出均值更具代 表性时，采用提高转速至75~100转方式。
仿制药研发的必由之路 → “殊途同归”
生物利用度 相同
90%
生物利用度
体外多条溶出曲线
相同
体外多条溶出曲线
不同 处方/辅料/制剂工艺 相同 原研药 处方/辅料/制剂工艺
仿制药
仿制药研发是否成功的评价
● 首先测定原研品的多条溶出曲线 ● 仿制药研发进程：小试 → 中试 → 放大 以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研 品一致，直至放大生产到一定规模、连续三 批（每批10万片或今后最大生产规模的 1/10），即宣告“仿制成功”！

原研制剂曲线类型
<参比制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时>
☺ 采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时 间点。（根据溶出量等分原则选择5或10min） ☺ 对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时 间点，两者平均溶出量差均在〒15%范围内；
< 参比制剂在30分钟后达85%以上时>
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

至少四种溶出介质：
【普通制剂】 (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水； (2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0~4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；