药物合成第一章 卤代反应

Organic Reactions for Drug Synthesis
芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用 Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活 性较大的卤化试剂。
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 不同的芳核
含多余p电子的芳杂环，卤代反应比苯容易进行。 反之，缺p 电子的芳杂环，卤代反应比苯难。
CH3COOC2H5等惰性溶剂。
d. 温度
反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制 在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。
Organic Reactions for Drug Synthesis
应用：
光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。
Organic Reactions for Drug Synthesis
烃类的卤取代反应
饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自
由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应
氢原子的活泼性顺序：叔氢＞仲氢＞伯氢 不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：F>Cl>Br>I 烷烃卤化时，卤原子的选择性是I＞
Br ＞ Cl ＞F
Organic Reactions for Drug Synthesis
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，取 决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳定性：叔 > 仲 > 伯
Organic Reactions for Drug Synthesis
例
Organic Reactions for Drug Synthesis
对于过渡态(2)：
卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加
2 卤素对炔烃的加成反应
产物为反式二卤烯烃
机理：
溴作卤化剂时为亲电加成机理
氯和碘作卤化剂时是光催化的自由基历程 应用：
Organic Reactions for Drug Synthesis
二、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的加成
1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取 代较少的一端，生成b-卤醇。
3. N-卤代酰胺与烯烃加成
特点：
反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。
卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供，HO-等负离子 来自反应溶剂（H2anic Reactions for Drug Synthesis
定位： 遵循马氏规则
应用： 用于制备b-卤醇及其衍生物
吸电子基：
如 —NO2 —CN —COOH —COOR —SO3H —X
Organic Reactions for Drug Synthesis
b. 卤素的活泼性 溴加成反应中，以反式加成产物为主 氯加成反应中，顺式加成产物增加 Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃 的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。 c. 溶剂 常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、
最常用的卤化剂是N-卤代酰胺、次卤酸酯
机理：自由基反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素： 1. 取代基
供电子基有利于反应进行 吸电子基不利于反应进行，此时可以提高反应温度、提 高卤素浓度、使用活性更高的卤化剂、增加反应时间
Organic Reactions for Drug Synthesis
卤化剂(亲电试剂)的主要形式:
在反应中被极化的卤素分子 催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子 由卤化剂提供的卤素正离子
其他形式的亲电试剂分子
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素：
1.芳烃取代基： 芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常发生多卤 代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应停止在 单、双卤代阶段。
2. 有多个烯丙位或苄位时
3. 卤化剂
常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、 N-溴（氯）代丁 二酰亚胺等。其中， NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点
4. 温度 烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤
素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。
5. 溶剂
反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石
HX： 卤化氢气体 卤化氢水溶液 无机碘化物/磷酸
Organic Reactions for Drug Synthesis
机理：
离子对：
烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上
三分子协同亲电加成：
Organic Reactions for Drug Synthesis
自由基加成：
定位：
取决于中间体C自由基的稳定性，属反马氏规则
利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型 加成途径，我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代 物。
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素：
a. 活性中间体的稳定性 b. 亲核性溶剂 c. 重排副反应的发生
Organic Reactions for Drug Synthesis
油醚等，反应若是液体，也可不用溶剂。
Organic Reactions for Drug Synthesis
应用：
用于制备烯丙位或苄位的卤化物及其衍生物
合成芳酸
合成芳醛
Organic Reactions for Drug Synthesis
二、芳香烃的卤取代反应
机理： 首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进 攻，形成s-络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。
X2活性：
F > Cl > Br > I
氧氟沙星
Organic Reactions for Drug Synthesis
诺氟沙星
反应历程（机理）：
第一步：卤正离子向π 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。
Organic Reactions for Drug Synthesis
第二步：对于过渡态(1)： 卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻， 得到一对外消旋体的反式加成产物。
苯乙酮的溴化
Organic Reactions for Drug Synthesis
在酸催化下不对称酮的a-卤代主要发生在与推电子基
相连的a-碳原子上 ，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的
成产物(为什么？)。
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响反应的因素：
a. 烯键邻近基团（烯烃的结构） 烯键碳原子上连有供电子基团，有利于烯烃卤加成 反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团， 则不利于反应进行。 推电子基：
如 HO— RO— RNH— C6H5— R—
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
第三节
羰基化合物的卤取代反应
羰基的a-H 比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原 子取代，生成a-卤代羰基化合物。 一、醛、酮的a-卤取代反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 次卤酸酯与烯烃加成
机理:与次卤酸与烯烃的反应相同。 最常用的次卤酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条 件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应 的b-卤醇的衍生物。
Organic Reactions for Drug Synthesis
常用卤化剂 ：
卤素(X2)：Cl2、Br2
次卤酸(HOX)：HOClHOBr N-卤代酰胺：N-卤代乙酰胺、N-卤代丁二酰亚胺
卤化氢(HX)：HBr、HCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节
不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃和卤素的加成反应 1 卤素对烯烃的加成反应
1 酮的卤取代反应
机理：亲电取代 一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或碱（无 机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤 化剂反应。
注: 反应历程与催化剂的性质有关
(1) 酸催化
需要适量的碱的参与，以帮助a-H的脱去。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Dolton反应
应用NBS在含水DMSO中和烯烃的反应，可以得到 高收率、高立体选择性的反式加成产物b-溴醇。
特点： 一个从烯烃制备a-溴酮的很好方法！
Organic Reactions for Drug Synthesis
二、卤化氢对不饱和烃的加成 1 卤化氢对烯烃的加成反应 卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃
机理及其影响因素
用于醇酚羟基的卤置换反应所用到的卤代剂种类、反
应历程及其影响因素
用于羧酸羟基的卤置换反应所用到的卤代剂种类、特
点及其使用条件
Organic Reactions for Drug Synthesis
定义：在有机化合物分子中建立C-X键的反应称为卤化反应。
应用：
制备具有不同生理活性的的含卤素的药物
2 卤化氢对炔烃的加成反应
机理：
离子型亲电加成反应历程
定位：
符合马氏规则
应用：
主要用于合成卤代烯烃
Organic Reactions for Drug Synthesis
硼氢化-卤解反应可得到反马氏规则的产物