生物制药3

环中游离的血红蛋白；血红蛋白结合蛋白专一结合并传输游离的血红蛋白。
（2）、免疫球蛋白 构成机体防御感染的体液免疫系统，和细胞免疫一起对机体抵抗外来病原物的侵袭，发 挥重要作用。 （3）、凝血系统蛋白 维持机体正常凝血机制，保护血管渗漏方面起重要作用。包括与凝血有关的蛋白质、酶 或因子等。如纤维蛋白酶原、凝血酶原；与溶纤有关的酶，如纤溶酶原、纤溶酶。 （4）、补体系统蛋白 是机体的主要防御体系之一，在许多生物学反应中，如吞噬、趋化和细胞溶解等，均起
人体来源药物的特点

效价高，疗效可靠
效价高，治疗效果好；
质量好
如蛋白浓度为10%的免疫球蛋白或特异性免疫球蛋
白，其抗体效价比血浆中含量高10倍以上；如纯化
的因子制剂，效价可比原血浆高出10倍至上千倍。
人体来源药物的特点

稳定性好
这类提纯产品均可加工成冻干制剂，在10℃以下可
保存2年以上，有利于运输、贮存和使用 ；
人体来源药物的研究意义

资源的有限性
法律的严格保护或伦理的制约，导致了人体 来源药物原料的有限性 ；现能用于生产的原料主
要有：血液、胎盘、尿液等少数几个原料品种。
人体来源药物的研究意义

研究的重要意义
从医学角度研究清楚人体来源药物的结构和功
能，对于使用现代生物技术生产药物具有重大意义。
如知道了人胰岛素结构，就可用基因工程技术生产人

注射用药有特殊要求
检验上的特殊性
由于生物药物具有特殊的生理功能，因 此生物药物不仅要有理化检验指标,更要有 生物活性检验指标。这也是生物药物生产的 关键。
生物药物的分类

按药物的化学本质和化学特性来分 按原料来源分类
按生理功能和用途分类
按药物的化学本质和化学特性来分

包括红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板、成 纤维细胞等。 用人体液细胞生产的活性物质主要有干扰素α 、 白细胞介素-2、超氧化物歧化酶等少数几个品 种。
人类来源的其他原料的利用
（1）人胎盘的利用：
人胎盘制品主要有人胎盘丙种球蛋白、人胎
盘白蛋白、人胎盘RNA酶抑制剂等。 同时人胎盘能分泌多种激素如绒膜促性激素 （HCG），绒膜促乳激素（HCS）等，故可从胎 盘中提取得到。
以粘多糖为主。多糖类药物的特点是具有多糖结构，由
糖苷键将单糖连接而成。但由于单糖结构糖苷键的位置不同，
因而多糖种类繁多，药理功能各异。
Back
这类药物具有相似的性质，能溶于 有机溶剂而不易溶于水，且在化学结构 上差异又较大。主要有脂肪和脂肪酸类、 磷脂类、胆酸类、固醇类等。
Back
细胞因子是人类或动物各类细胞分泌的 具有多种生物活性的因子。 其功能是在体


氨基酸及其衍生物类药物 多肽和蛋白质类药物 酶与辅酶类药物 核酸及其降解物和衍生物类药物 糖类药物 脂类药物 细胞生长因子类 生物制品类
Next
包括天然的氨基酸和氨基酸混合物，以及氨基酸衍生 物，如N-乙酰半胱氨酸，L-二羟基苯丙氨酸等。 多肽和蛋白质的化学本质是相同的，性质又相似， 但分子量Mr不同，在生物学上性质差异则较大，如分子大小 不同的物质免疫原性就不一样。 蛋白质类药物，有血清白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素
Next
现投入生产的主要品种有：人血液 制品类、人胎盘制品类、人尿制品类。
该类药物包括动物脏器制药的全部 内容。还有由其他小动物制得的药物， 如蛇毒、蜂毒等。
植物药物是中草药的主要成分。 它的有效成分为具有生物活性的天然 有机化合物。如酶、蛋白质、核酸等。 微生物用于制药以抗生素生产 最为典型；氨基酸、维生素、酶的 生产也大量用微生物发酵技术。 Back
人体来源药物的制备实例
以人血浆白蛋白制剂的制备为例
白蛋白的结构和性质

白蛋白（albumin）又称清蛋白，约占血浆总 蛋白的65%； 其主要功能 其一是结合并转输脂肪酸、各种色素、阳 离子、维生素C、各种药物（如抗生素、磺胺 类等）； 其二是维持血浆胶体渗透压的主要物质。

白蛋白的结构和性质

（2）、白细胞浓缩液 肿瘤病人经细胞药物治疗后，处于骨髓细胞抑制期间遭受感染且各 种抗生素治疗无效时采用，疗效显著。 白细胞成分需用单采粒细胞技术（即将所有其他血液成分全部回输 给供体）自供血者血循环中采集。过滤或离心细胞存活率很低。 白细胞有几个组织相容性的HLA(human leucocyte locus A)位点，即 人A位点，使得输入体内的白细胞存活率很低，应输入HLA组织抗原相容 的白细胞，供体不易获得。离体白细胞保存问题尚未解决。 白细胞是生产干扰素的重要原料，干扰素是由干扰素诱生剂诱导有 关生物细胞所产生的异类高活性、多功能的诱生蛋白质，可用于提高人体 免疫功能。 （3）、血小板制剂 适应症为白血病、淋巴瘤及其它肿瘤因治疗而导致的骨髓抑制症状。 血小板可促进止血和加速凝血，营养支持作用—维护毛细血管壁完整性。 人体输注血小板很快会产生抗体，使输入的血小板遭到破坏，还会引起短 期的白细胞减少，最好使用HLA相容的血小板输入。 （4）、新鲜冰冻血浆（FFP） FFP能有效保存血浆中各种生物活性成分的功能，产品规定自采血到 血浆冰冻的时间不超过8小时，在零下30度保存。可用于先天性或获得性 凝血因子缺乏症、免疫球蛋白缺乏症。
胰岛素。
人体来源药物的种类与用途

药物种类
1、人血液成分制品
2、血浆的综合利用
3、人体液细胞中的活性物质
4、人体来源的其他原料的利用（人胎盘、人尿的 综合利用） 5、细胞因子
6、人体激素
人血液成分制品的分类
1、人血液成分制品 可分为全血制品、血液成分制品、血浆成分制品和体液细胞内成分制品。血 液成分制品包括红细胞、白细胞、血小板和血浆。通过离心和过滤的方法得 到。 （1）、红细胞制剂 适用于需要提高血液携氧能力和补充血红蛋白，而又不需要补充维持 血容量的场合。 压积红细胞可直接输注，必要时可加入适量的生理盐水稀释，以改善 流动性。是心脏病、慢性肾病和肝病患者补充血红蛋白的手选品种，对于骨 髓功能衰竭性贫血、术前和术后需要补充血红蛋白者和其他原因造成的低血 红蛋白者都十分有效。 少含白细胞的压积红细胞，对于需要经常输血的慢性病人特别适用。 冰冻储藏红细胞在零下80度到零下196度可长期保存，稀有血型的红细胞可 以包藏多年，重融后回收良好，缺点是保藏费用昂贵，适用于给肾脏移植患 者输用。
人类来源的其他原料的利用
（2）人尿的综合利用：
人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿制取的
药物与人体成分是同源的，不存在异种蛋白抗原性的
问题。
从健康男性尿液中可以制备尿激酶、尿抑胃酶、 蛋白酶抑制剂、睡眠因子、集落刺激因子 (CSF) 和表 皮生长因子（EGF）等。
细胞因子
特点和生理作用
是在体内或体外对效应细胞的生长、增殖和分 化起调控作用的一类物质。其化学本质主要是 蛋白质和多肽。 在临床上，细胞因子可促进受损组织的恢复， 但对正常组织无作用。
按生理功能和用途分类

治疗药物 预防药物 诊断药物 其他生物医药用品
第二节 生物来源药物及研究
人体来源药物 人体来源药物的特点

安全性好
与人体内成分差异极小，不易产生副反应（免疫反应）；
原料来源不一定都是健康人，难免有可能污染病原物和同种 抗原性物质；人类来源的生物药物需反复提纯和严格鉴定才 能使用。
第三章生物制药工程
第一节 生物药物的来源、特性与分类
生物药物的来源、特性、分类与制备

生物药物的来源
以天然的生物材料为主，包括人体、
动物、植物、微生物和各种海洋生物等。
药理学特性

治疗的针对性强 药理活性高 毒副作用wk.baidu.com 生理副作用常有发生
在生产、制备中的特殊性
原料中的有效物质含量低 稳定性差 易腐败
内对人类或动物细胞的生长与分化起重
要调节作用。
如基因工程白细胞介素 (IL) 、红细 胞生成素(EPO)等。
Back
从微生物、动物或人体材料直接
制备或用现代生物技术、化学方法制 成作为预防、治疗、诊断特定传染病 或其他疾病的制剂，统称为生物制品。
Back
按原料来源分类

人体组织来源的生物药物 动物组织来源的生物药物 植物组织来源的生物药物 微生物来源的生物药物 海洋生物来源的药物
等；
多肽类药物，有催产素、降钙素、胰高血糖素等。
酶类药物可按其功能分为：消化酶类、消炎酶类、心
脑血管疾病治疗酶类、氧化还原酶类等； Back
包括核酸（DNA, RNA）、多聚核苷酸、单核苷酸、核苷、 碱基等。人工化学修饰的核苷酸、核苷、碱基等的衍生物， 如5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤等，亦属于此类药物。
血浆的综合利用

蛋白酶抑制物类
α1抗胰蛋白酶（ α1AT）含量最高，它能保护 机体正常细胞不受蛋白酶的破坏和损伤，能协 助控制感染和炎症，维持机体内环境的稳定。 α间胰酶抑制物（IαI）和α1AT及α2M一起有制 约、中和、清除某些蛋白酶的作用，能防止凝 血系统蛋白酶的自身消化及引起的副反应。
人体液细胞中的活性物质

2、血浆的综合利用 血浆中除去水外，主要成分为蛋白，即白蛋白和球蛋白。
（1）、传输蛋白类 能在血液中对机体的营养物质、代谢产物、激素、药物等进行传输的血浆蛋白，含量最 高的是白蛋白，白蛋白的主要功能是结合并传输脂肪酸、各种色素、阳离子、维生素C，各 种药物（抗生素、磺胺类）；类脂蛋白传输脂质、固醇、和激素等；触珠蛋白结合并传输循
重要作用。另外补体在自身免疫性及循环免疫复合物性疾病中起着损伤机体的作用。
（5）、蛋白酶抑制物类 抗胰蛋白酶含量最高，保护机体正常细胞不受蛋白酶的破坏和损伤，能协助控制感染和 炎症，维持机体内环境的稳定。
3、人体液细胞中的活性物质 体液细胞包括红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板、成纤维细胞等。活性物质主要是干 扰素α、白介素-2、超氧化物歧化酶等。 4、人类来源的其他原料的利用 （1）、人胎盘的利用 主要有人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA酶抑制剂，人胎盘能分泌多种激 素如绒膜促性激素、绒膜促乳激素。 （2）、人尿的综合利用 从健康男性尿液中可制备尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子、 集落刺激因子、表皮生长因子。从妊娠妇女与绝经妇女尿液中可制备绒膜促性激素。 5、细胞因子 （1）、特点和生理作用 在体内或体外对效应细胞的生长、增殖和分化起调节控制作用的一类物质。化学本质主 要是蛋白质和多肽，许多生长因子在靶细胞上有特异性受体，如细胞生长因子和细胞生长抑 制因子。细胞因子可促进受损组织的恢复，对正常组织无作用， （2）、主要种类 100种以上，大部分来源于动物。 6、人体激素 激素是调节机体正常发育和活动的重要物质，是由一类动物体内腺体细胞和非腺体组织 细胞所分泌的化学信息分子。 激素主要有：蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素、脂类激素。激素在体内含量 很低，研究目的不是用生物体来提取，而是用于指导用其他原料进行生产和如何正确使用激 素药物进行治疗。
人体激素
激素是调节机体正常发育与活动的重要物质， 是一类动物体内腺体细胞和非腺体组织细胞所 分泌的化学信息分子。 激素主要有蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍 生物激素和脂类激素。 激素分子很少是大分子蛋白质，因此很少有免 疫反应，激素在体内的含量也极低。
人体激素
人体激素的研究目的，不是在于用人体材料进 行生产，而是用于指导用其他原料进行生产和 如何正确使用激素药物进行治疗。 激素的生产以半合成法和基因工程法，用这些 方法生产人胰岛素已取得成功。
人血浆
pH8.6，离心分离
络合物
弱酸性，65℃，离心
解离液
[
浓 缩 超 滤
]
白蛋白
[ 干燥 ] 冷冻干燥
白蛋白溶液
[ 除菌 ] 除菌过滤
热处理液
[ 热处理 ] 60 ℃，10 h
浓缩液
白蛋白生产工艺路线 工艺路线 人血浆在搅拌下加入碳酸氢钠调节pH至8.6，加入等体积的2%的利凡诺溶液，充分搅拌后 静置2-4小时，分离上清夜与络和物沉淀。 向络和物沉淀中加入无菌水，用0.5摩尔每升的盐酸调节pH至弱酸性，加氯化钠至0.15%0.2%，搅拌下进行解离。 充分解离后，65℃恒温1小时，离心分离出上清夜。 热处理，60℃，10小时，灭活病毒。 将热的处理液除菌过滤，收集滤液，即白蛋白溶液，将溶液进行冷冻干燥得到白色疏松物 质。 检验方法：外观为白色疏松物质，白蛋白含量达95%以上，水分小于1%，水溶后pH为 6.6-7.2，硫酸铵残量小于0.01%，细菌学和热源检测合格。
白蛋白为单链分子，由584个氨基酸残基组成，N 端为天门冬氨酸，C端为亮氨酸，Mr为66×103；

在离子强度为0.15时，pI为4.7，易溶于水，在 60%硫酸铵饱和度以上沉淀。对酸较稳定，受 热变性。
白蛋白制备的工艺路线
[ 络合 ] 利凡诺，NaHCO3溶液 [ 解离 ] 蒸馏水，NaCl，HCl