脂肪调控-代谢性疾病肥胖新视点

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肩胛间 肾周
颈部 锁骨上 腋窝 脊柱旁
锁骨上 大动脉旁
脊柱旁
颈部 锁骨肩峰 腋窝
肾周
J Clin Invest. 2015;125(2):478-86. Transl Res. 2015;165(4):464-479. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2014;307(2):R103-13
来源 位置 功能 形态 线粒体含量
活化
UCP-1
标志物
(粗体为特异性)
白色脂肪
棕色脂肪
米色脂肪
间叶干细胞
Myf5+
间叶干细胞,脂肪细胞分化
皮下,内脏
颈部,锁骨上,脊柱旁,肾周
锁骨上,皮下
储存能量(甘油三酯)
消耗能量
适应性产热
单泡脂肪细胞
多泡脂肪细胞
棕色脂肪细胞的特点
BAT细胞的三大特点: • 脂肪小滴丰富:多泡脂肪 • 富含线粒体:能量代谢 • 表达BAT细胞特异蛋白:UCP-1
UCP-1:解耦联蛋白-1,增温素 • 位于线粒体内膜; • 解除呼吸链中电子传递与磷酸化之间 的耦联关系; • 氧化磷酸化进入空转; • 将用于制造ATP的能量转化为热量
位置分布:
• 皮下白色脂肪 (Subcutaneous WAT, sWAT) 包括腹部,大腿,臀部;
• 内脏白色脂肪 (Visceral WAT, vWAT)
网膜
包括网膜,肠系膜,肾周.
肠系膜
上身皮下 心包
异位
皮下WAT与内脏WAT不同
大腿皮下
下身皮下
Biochim Biophys Acta. 2015;1851(5):686-696. Cell Metab. 2013;17(5):644-56.
sWAT
米色脂肪
棕色脂肪与米色脂肪的相同点
细胞形态: • 多泡脂肪细胞 • 富含线粒体 • 表达UCP-1,PGC1-a,CIDEA等标志蛋白
细胞功能: • 产热,能量消耗 • 降低体重 • 增加胰岛素敏感性
刺激因素: • 环境因素,低温 • 运动,交感神经 • 激素,代谢产物 • 细胞/转录因子
胞,后称为米色脂肪细胞; 2008年,棕色脂肪称为<Science>年度10大科学进展; 2009年,<N Engl J Med>连续报道(PET/CT)成年人也存在BAT,在寒冷时激活; 2012年,<cell>发表研究认为成年人寒冷时出现的BAT是米色脂肪细胞。
Front Physiol. 2015;6:4. doi: 10.3389/fphys. J Clin Invest. 2015;125(2):478-86. Science. 2010;328(5982):1113-4.
皮下脂肪与内脏脂肪的细胞差异
皮下白色脂肪细胞小于内脏白色脂肪 细胞;
皮下白色脂肪细胞的脂肪形成 (Adipogenesis)和复制(Replication) 比内脏白色脂肪细胞更明显
大腿皮下白色 脂肪
腹部皮下白色 脂肪
Cell Metab. 2013;17(5):644-56.
内脏白色脂肪
PRDM16:PR domain containing protein, PR结构域蛋白16 • 锌指结构转录因子,BAT中高表达,形成PRDM16-PPAR-γ-PGC-1a复合体,促进 UCP-1表达,诱导BAT分化和转化。
Transl Res. 2015;165(4):464-479.
三种脂肪细胞的区别
脂肪调控-代谢性疾病/肥胖新视点
内容
脂肪的分类和特点 棕色脂肪对代谢的影响 棕色脂肪活化/白色脂肪棕色化
脂肪的分类
能量储存:白色脂肪 (White Adipose Tissue, WAT) 耗能产热:
• 棕色脂肪 (Brown Adipose Tissue, BAT) • 米色脂肪 (Beige/Brite* Adipocyte) 分泌乳汁:粉色脂肪 (Pink Adipocyte)
Annu Rev Physiol. 2014;76:225-49. J Clin Invest. 2015;125(2):478-86.
成肌细胞 Myf5, Myod
骨骼肌细胞
棕色脂肪前体细胞 Myf5
棕色脂肪细胞
(经典) Ucp-1, Pdc1-a,
Cidea, Zic1
米色脂肪可能存在多种组织来源
棕色脂肪和米色脂肪细胞数量与肥胖状态密切相关
皮下白色脂肪(sWAT)和内脏白色脂肪(vWAT) 中均存在米色脂肪; 在肥胖群体中,BAT和米色脂肪细胞都少于正常体型群体
棕色脂肪
对照组
肥胖组
vWAT
J Clin Invest. 2015;125(2):478-86. Analyst. 2015;140(7):2205-14. Endocrinology. 2013;154(9):2992-3000.
棕色脂肪 细胞
白色脂肪 细胞
J Clin Invest. 2015;125(2):478-86. Science. 2010;328(5982):1113-4
米色脂肪细胞的特点
米色脂肪位于白色脂肪中,不同于BAT,米色脂肪细胞与WAT细胞间没有结 缔组织膜分隔;
在某些条件或刺激下,白色脂肪中出现米色脂肪细胞,细胞内线粒体增多, 表达UCP-1,表现出类BAT细胞的形态和功能:
• 增加能量消耗
• 降低体重
• 增加胰岛素敏感性
米色脂肪:Brite, Brown-in-White
J Clin Invest. 2015;125(2):478-86. Analyst. 2015;140(7):2205-14. Science. 2010;328(5982):1113-4.
米色脂肪细胞
白色脂肪细胞
与棕色脂肪功能相关的关键分子
PPAR-γ: Peroxisome proliferator-activated receptor γ, 过氧化物酶增殖物激活受体 • 转录因子,活化后诱导基因表达,与BAT细胞分化有关;
PGC-1a:PPAR-γ coactivator 1a, PPAR-γ共激活因子1a • 发现的第一个与PPAR-γ相互作用介导BAT分化的蛋白,通过促进UCP-1表达诱导线粒 体合成;
• Ucp-1, Pgc1-a, Cidea
Annu Rev Physiol. 2014;76:225-49. J Clin Invest. 2015;125(2):478-86.
虚线:体外实验或推测,尚待进一步研究确定
白色脂肪前体 细胞
米色脂肪细胞 Ucp1, Pgc1a, Cidea, Cited1
内脏脂肪较皮下脂肪表达更多促炎因子,释放更多FFA, 男性更为明显
男性VAT促炎细胞因子表达显著高于SAT,且VAT和SAT中均显著高于抗炎细胞因子
男性VAT中WAT堆积,脂解作用和FFA释放显著高于SAT
Biochim Biophys Acta. 2014;1842(3):377-92.
Femoral: 大腿, Gluteal: 臀部
CT评估结果显示: 亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人
纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据 (共340亚组,来自 195个研究)
男性,156个亚组,108个研究
*# *
女性,184个亚组,87个研究
*# *
内脏/皮下脂肪面积 内脏/皮下脂肪面积
米色脂肪
Nat Med. 2013;19(10):1252-63.
棕色脂肪
棕色脂肪组织来源与骨骼肌相同
BAT来源于生皮肌节的干细胞,与骨骼肌同源,均可表达Myf5; BAT细胞表达特异蛋白:Ucp-1, Pgc1-a, Cidea和BAT选择性蛋白Zic1.
生皮肌节前体细胞 En1, Pax7, Myf5
炎症反应、促凝血作用,以及导致胰岛素抵抗。
J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2548-2556. Obes Res. 2004;12(8):1217-1222. Mol Cell Endocrinol. 2010;316(2):129-139. Physiol Rev. 2013;93(1):359-404.
白种人皮下脂肪存储空间大于亚洲人; 随肥胖发展,亚洲人皮下储脂空间先用完,继而储脂于内脏周围.
53.5岁,76kg,BMI:28.6 Int J Epidemiol. 2007;36(1):220-225.
• 脂肪重量:25.8kg • 总脂肪面积:418cm2 • VAT面积:144cm2 • 深SAT面积:166cm2 • 浅SAT面积:108cm2 • 浅SAT比例:25.8%
非洲人
白种人
亚洲人
wenku.baidu.com
Physiol Rev. 2013; 93: 359–404. Int J Epidemiol. 2007;36(1):220-225
非洲人
白种人
亚洲人
P<0.001, *与非洲人比较; #与白种人比较
内脏脂肪堆积/中心性肥胖的可能机制-脂肪溢出
人体储脂空间包括三部分: • 浅表皮下脂肪:首选储脂空间,下半身最多; • 深部皮下脂肪:次选储脂空间,上半身为主; • 内脏脂肪:次选储脂空间.
* Brite: Brown-in-White Biochim Biophys Acta. 2015;1851(5):686-696. Eur J Endocrinol. 2014;170(5):R159-71. Adipocyte. 2014;3(1):4-9.
白色脂肪(WAT)
将过剩能量以中性脂肪形式储存,供机体在需要时使用,是体内脂肪 的主要储存形式;
皮下脂肪与内脏脂肪的脂肪细胞因子表达差异
Cell Metab. 2013;17(5):644-56.
Leptin: 瘦素 Adiponectin HMW: 脂联素高分子 量异构体 PAI-1: 纤溶酶原激活物抑制因子-1 IL-6: 白介素-6 TNF-a: 肿瘤坏死因子-a MCP-1: 单核细胞趋化蛋白-1 Angiotensinogen: 血管紧张肽原 RANTES: 趋化因子 CSF-1: 集落刺激因子-1 Omentin: 网膜素 RBP4: 视黄醇结合蛋白 4 Chimerin: 嵌合蛋白 Vaspin: 内脏脂肪特异性丝氨酸蛋 白酶抑制剂
米色脂肪与WAT同源,但确切组织来源尚未 完全阐明;
米色脂肪来源于中胚层干细胞,存在有多种
环境因素 低温,PPARγ 激动剂,运动
前体细胞: • 平滑肌样前体细胞,
平滑肌样前体细胞 Myh11
米色脂肪前体 细胞
• Myf5+细胞
• Myf5-细胞 表达的特异蛋白与BAT有重叠:
中胚层干细胞 Pdgfra
前部皮下 WAT
腹股沟 WAT
腋窝 肩胛间 肾周
棕色和米色脂肪在人类的分布
在人类,BAT主要存在于婴儿肩胛间,2岁后逐渐消失; 米色脂肪散布于白色脂肪中; 既往认为成年人不存在BAT,近年PET/CT扫描提示在颈部,锁骨上,腋窝和脊柱
旁等部位也存在BAT;但有研究认为这些BAT是米色脂肪; 成年人是否存在“经典的”的BAT尚未有定论。
人类BAT的发现和历史
长期以来,BAT认为只存在于小型哺乳动物和新生婴儿,用于维持体温; 20世纪,研究者一直认为成年人也存在有功能的BAT,但限于缺少可靠的检测方法
而无法证实; 2002年,18F-FDG-PET/CT扫描首次证实成年人存在活性BAT; 2008年,<Nature>研究发现WAT能够诱导出一种具有与BAT特点但来源不同的细
18F-FDG-PET: 18F-氟脱氧葡萄糖-PET
棕色和米色脂肪在小鼠的分布
BAT主要分布在肩胛骨间,腋窝和肾周; 棕色脂肪主要分布于皮下白色脂肪(sWAT)中,如前部sWAT和腹股沟WAT ; BAT在小鼠终身存在,产热维持体温.
J Clin Invest. 2015;125(2):478-86.
45.6岁,84kg,BMI:34.4
• 脂肪重量:36.3kg • 总脂肪面积:620cm2 • VAT面积:135cm2 • 深SAT面积:200cm2 • 浅SAT面积:285cm2 • 浅SAT比例:46.0%
内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管疾病风险
内脏脂肪代谢比皮下脂肪更为活跃; 内脏脂肪分泌一系列脂肪因子和细胞因子,具有促进
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