格氏试剂在有机合成中的应用

格氏试剂在有机合成中的应用

摘 要 格氏试剂是有机金属化合物中重要的一类化合物, 也是有机合成中非常重要的试剂之一, 应用广泛。格氏试剂与不同的物质反应, 可以合成烃类、醇类、酮类、醛类、羧酸类及金属有机化合物等。本文讨论了格氏试剂的制备、性质及其在有机合成中的应用。

关键词 格氏试剂 有机合成 应用

格氏试剂是1912年诺贝尔化学奖获得者法国化学家格里尼亚（V.Grignard ）所发现并制得的,这个试剂是有机化学家所知的最有用和最多能的试剂之一。国内外现有机化学教科书都对这一试剂的制备、性质及其在有机合成中的应用进行了描述和讨论。为此, 本文就格氏试剂制备、性质及其在有机合成中的应用作一讨论。

1 格氏试剂的制备及结构

RMgX 是格氏试剂的通式。其实，真实的格氏试剂并不是单分子烃基卤化镁在醚中的简单溶液，而是R 2Mg 、MgX 2、(RMgX)n 等多种物质经过一个希兰克(Schlenk )转化形成的一种动态平衡混合体系[1]，即：。组成格氏试剂的各种物质的相对数量取决于许多因素, 包括烃基和卤素的结构与性质、溶剂的种类、浓度的大小、温度的高低等。有的文献认为格氏试剂是把镁屑放在无水乙醚（或其它醚）中, 滴加卤代烷而制得[2], 即。

烃基卤化镁称为Grignard 试剂，这类反应也叫做Grignard 反应[3]。

在格氏试剂中, 乙醚, 也可以是苯、四氢呋喃或其他醚类是起溶剂的作用，它能与格氏试剂络合生成稳定的溶剂化物[4]即:

(C 2H 5)2O Mg X

R

O(C 2H 5)2

这些醚类溶剂是格氏试剂结构中的重要组成部分，在形成的络合物中, 氧原子提供孤对电子与烃基卤化镁原子形成配位键：碳-镁和镁-卤键。它们的性质是不一样的，碳-镁键一般是共价键, 而镁-卤键通常是离子键, 即:碳-镁键上的两个成键原子, 它们的电负性不同, 碳为2.50, 镁的为1.23。碳的电负性大于镁，成键电子富集于碳原子的一方, 常可起到碳负离子的作用[5], 使得烃基带上负电荷，而镁带上部分正电荷，碳-镁键是强极性的，即R δ-Mg δ+X 。

在一般情况下进行反应时,格氏试剂异裂，是一个亲核试剂，格氏试剂比较稳定, 在无水的条件下, 可以保持一段时间, 但它对有些化合物表现出很大的活性,例如：R δ-—Mg δ+X+HOH →R—H+Mg(OH)X

格氏试剂遇水分解, 故在制备、保存、与其它试剂反应时都必须在无水的条件下进行。

2 格氏试剂在有机合成中的应用

格氏试剂既是一个亲核试剂, 又是一个碱性试剂, 它可发生许多的化学反应。 RMgX 可以与—C≡N 、羰基加成，羰基先与一分子该试剂形成络合物, 继而与另一分子该试剂形成六元环的过渡态,再经电子重新排布与络合最终完成反应。

各种不饱和基团的反应活泼性大体为：醛>酮>酰卤>酯>腈。

格氏试剂可以与上述基团反应，进而合成相应有机化合物。

2.1醇的制备

格氏试剂经氧化或作为亲核试剂与醛、酮、酯发生亲核加成反应生成醇。

2.1.1伯醇的合成

1)与甲醛的反应

H 2C O+RMgX RCH 2OMgX 2OH+Mg(OH)X H 2O 2)与环氧乙烷的反应

H 2C CH 2 O CH 2

CH 2OMgX R 2CH 2OH H 2O RMgX 干醚

2.2.2仲醇的合成 与醛的反应 R CHOMgX R'R CHOH+Mg(OH)X R'

H 2O

2.2.3叔醇的合成 1)与酮反应

C O+R''MgX

R R'R C OMgX R'R''C OH+Mg R R'R''X OH H 2O 2)与酰氯的反应 RCOCl+R'MgX R C OMgX R'Cl R C OMgX R'R'R'MgX

H 2O R C OH+MgX

R'R'X OH

2.3合成醛类

与甲酸反应

HCOOH+RMgX

2.4合成酮类

与羧酸反应 [R C OMgX]OH

R'H 3O +R'MgX 2.5合成酸类 1)与二氧化碳反应

R MgX + CO 2RCOOMgX 干醚H 3O +

2)与酸酐反应 R C O O+R'MgX C O

R RCOOMgX RCOOH+Mg(OH)X -RCOR'H 2O

2.6烃类的制备

格氏试剂(R δ- :Mg δ+ X )作为极强的碱,能与含活泼氢的化合物(如酸、水、醇、氨、炔氢等)作用,得到烃类化合物,反应如下:

R MgX+H + R H+MgX +，R MgX+H 2O R H+Mg(OH)X R R H+Mg(OR')X ，R MgX+NH 3R H+Mg(NH 2)X

上述反应都是酸碱反应,质子从弱碱转移到强碱。

2.7在金属有机化合物合成中的应用 格氏试剂与锌盐、镉盐、锡盐反应可制备比格氏试剂活性小,而选择性高的有机锌化合物和有机镉化合物及有机锡化合物。

2.7.1镁化反应制备有机镁化合物

一般的有机镁化合物, 可以直接用卤素化合物在无水乙醚中和金属镁作用而得, 但对一些难形成的格氏试剂一般采用间接法制备, 即用一种有机镁化合物与含有活泼氢原子联在碳上的另一种有机化合物发生镁化反应制备[6]。

一些具有吸电子基团, 能使一碳原子上的氢原子活泼性增加的有机化合物,也可以利用镁化法, 制成具有功能团的格氏试剂。镁化法不仅可以用镁代替活泼氢原子, 也可以代替活泼卤原子, 即镁卤互换。

2.7.2合成其它金属有机化合物

同非金属的烃类化合物一样, 金属的各类化合物大部分也是利用金属卤化物与格氏试剂反应制得，如[7]：

SbCl3+PhMgBr3Sb

SnCl4+C2H5MgBr2H5)4

,

利用有机镁化合物与其它金属有机化合物的交换反应, 也可以制备新的金属有机化合物。如:

Mg

Ph2SnCl+CH2CHCH22SnCH2CH CH2

二茂钛、二茂铁的化合物不太容易合成, 特别是二茂钛的氢化物非常活泼, 很难分离, 但可原位制备和使用。利用与格氏试剂反应是最常用的一种方法。

2.8铜催化加成反应

格氏试剂和α,β - 不饱和化合物发生共轭加成反应一般生产1, 2 - 加成产物。在催化剂铜盐存在下,则可以良好的收率生成1, 4 - 加成产物,是形成新的C - C键的重要方法之一[ 8,9 ]。此类反应往往是合成一些天然产物(如萜类)的关键步骤。如果加入手性配体,则可使反应具有立体选择性。Kanai等合成了手性P-N配体,并将其用于格氏试剂与α,β—不饱和酮的共轭加成反应。

2.9锆催化加成反应

常用的锆催化剂为二氯二茂锆(Cp2ZrCl2) ,在其作用下,格氏试剂可以与一些含有不饱和键的化合物发生加成反应。二氯二茂锆制备方便,成本低廉,故应用广泛。一般认为,二氯二茂锆/格氏试剂体系的高活性源于形成中间体二茂锆氢(Cp2 Zr-H) 。

二氯二茂锆可催化格氏试剂与碳氮双键发生加成反应。例如,乙基溴化镁与亚胺在加热条件下也不能发生加成反应, 但若加入催化剂量的Cp2ZrCl2,反应可在室温下进行,收率几乎定量[10]。二氯二茂锆/格氏试剂体系也可与碳碳双键发生加成反应。例如:与内- 5 - 降冰片烯的反应,能够得到立体选择性产物[12] 。保护反应利用格氏试剂的碱性与活泼氢反应,即可将有活泼氢的化合物保护,反应完成后,用少量水处理即可去保护。GW501516是一种过氧化物酶体增殖子激活受体γ的激动剂,可以用于肥胖症的治疗。其合成收率不高。Ham等利用格氏试剂作保护剂,研究了一锅煮合成GW501516关键中间体的方法,收率提高到91%。

格氏试剂的结构至今还不完全清楚,但近几年来随着顺磁共振、化学诱导动态核极化等先进技术的发展应用, 已有越来越多的证据表明, 格氏试剂是经由单电子转移机理形成的。格氏试剂之所以在有机合成中广泛应用, 与其及活泼的性质有关, 正因为如此,制备和保存格氏试剂时必须防止水气、酸、醇、胺等物质, 这些不利因素制约了格氏试剂的使用, 但是随着元素有机化合物的发展, 格氏反应条件的不断改进, 格氏试剂的用途会越来越广泛, 会进一步适用于大规模工业生产, 满足国民经济的需要。