《动物毒理学》课件：第七章 安全性毒理学评价
第二章-天然产物有效成分的毒理学安全性与功能性评价PPT课件
体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实 验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。
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3. 人体观察
通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关 于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要 研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的 受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触， 并且毒作用应有可逆性。
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接 触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化 学物质，又称为“外源生物活性物质”。
内源化学物
是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产 物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作 用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。
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毒理学的目的 任何一种化学物质在一定条件下都可能是
❖ 毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、 细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验 (in vivo test)和体外试验(in vitro test)。毒理学还 利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学 物对人体和人群健康的影响。
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表1-1
化学物 乙醇 氯化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡
第二章 天然产物有效成分的 毒理学安全性和功能性评价
✓ 毒理学评价
✓ 安全性评价 ✓ 功能性评价
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一、毒理学安全性评价
❖ 毒理学(toxicology)
是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、 生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价 （risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。毒理学主要分为三个研究领域， 即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
环境毒理学(董国日)06 化学物质的毒理学安全性评价程序35页PPT
4. 第四阶段——慢性毒性（包括致癌）试验 试验目的： ①确定动物长期接触农药后产生的危害，尤其是 进行性或不可逆的毒作用和致癌作用 ②确定最大无作用剂量，为制定每人每日容许摄 入量（ADI）和农药最大残留限量（MRL）或 施药现场空气最高容许浓度（MAC）提供依据
试验时间：大鼠24个月，小鼠18个月 结果评定：
✵ 第一阶段必做项目：急性经口毒性试验 急性经皮毒性试验 眼刺激试验
2. 第二阶段——蓄积毒性试验和致突变试验 试验目的：①了解农药在体内的蓄积情况 ②确定农药有无致突变作用，及潜 在的遗传危害和致癌性
（1）蓄积毒性试验 试验项目：蓄积系数法或20天蓄积法 受试动物：大鼠或小鼠
结果评定：
蓄积系数法：蓄积系数 < 1，高度蓄积 1～3，明显蓄积 3～5，中等蓄积 ＞5，轻度蓄积
动物
稳定的遗传性
个体差异小，重复性好
二.安全性评价的程序 正式投产前的毒理学评价 投产后在使用人群中继续观察毒副作用
1. 第一阶段（急性毒性试验） 2. 第二阶段（致突变试验） 3. 第三阶段（亚慢性毒性试验、致畸试验、生殖
试验和代谢试验） 4. 第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）
三. 安全性评价试验的选用原则 ➣ 根据受试物的种类选择相应的毒理学试验
②为以后几个阶段的试验设计提供依据
（1）急性毒性试验 试验项目：
急性经口毒性试验（LD50）（大鼠和小鼠） 急性经皮毒性试验（LD50）（大鼠） 急性吸入毒性试验（LC50）（大鼠） 计算方法：机率单位法、寇氏法、霍恩氏法等
结果评定：参照农药急性毒性分级标准
（2）皮肤及眼睛粘膜试验 试验项目： 眼刺激试验（兔） 皮肤刺激试验（兔或豚鼠） 皮肤致敏试验（豚鼠） 结果评定：参照相应的评价标准
毒理学安全性评价程序
遗传毒性试验结果进行判断。
①如其中三项试验为阳性，则表示该受试物 很可能具有遗传毒性作用和致癌作用，一般 应放弃该受试物应用于食品；毋需进行其他 项目的毒理学试验。
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②如其中两项试验为阳性，而且短期喂养 试验显示该受试物具有显著的毒性作用， 一般应放弃该受试物用于食品；如短期喂 养试验显示有可疑的毒性作用，则经初步 评价后，根据受试物的重要性和可能摄入 量等，综合权衡利弊再作出决定。
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接触评定涉及环境有害物质与接触人群 两方面的研究。
对于环境有害物质，要弄清其来源、在 环境中存在的总量及在不同介质(空气、水体、 土壤和食物)中的分布、转运、转化的情况和 消长规律。
对于接触人群，不仅要掌握人数、构成、 范围等资料，尤其要注意抽样的代表性问题。 否则会带来很大的不确定性。如对接触机会 较多(如生产工人)或较为敏感的某些亚群 (如 老弱病残者)需区别对待，分别进行评价。
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人群接触剂量的估测不仅应考虑 到经由不同途径吸收时吸收率的影响， 还要注意一种化学毒物经由多种途径 进入机体的可能性。另外，接触剂量 与靶器官剂量并非总是平行，而只有 后者才能引起损害效应，故估测接触 剂量时应结合健康效应进行。
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3．接触评定
接触评定是危险度评价的第三个 阶段，目的是：
确定危险人群接触待评化 学物质 的总量并阐明接触特征，为危险度评 价提供可靠的接触数据或估测值。如 经此阶段认定待评化学毒物与人群无 接触或虽有接触但不能引起健康损害， 则危险度评价可不再向下进行。
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4．危险度特征分析
是危险度评价的最后总结阶段。 通过对前三个阶段的评定结果 进行 综合、分析、判断、测算待评化学毒 物在接触人群中引起危害概率(即危险 度)的估计 值，并以文件的形式阐明 该物质可能引起的公众健康问题，为 政府管理机构决策提供科学依据。
[课件]第八章 安全性毒理学评价PPT
![[课件]第八章 安全性毒理学评价PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/d26a190cb4daa58da0114a69.png)
概述
目前，已知人类可能接触或销售的化学物有500 万种，进行了化学物毒性登记的只有10万余种， 而其中人类经常使用或接触的化学物种类已逾7万 种。此外，许多新化学物正以每年1000种的速度 不断涌现。这些化学物在影响生态环境的同时，
对人类的健康也造成了严重的威胁。
基本概念
3 显性致死试验﹑睾丸生殖细胞染色体畸变分析试验和 精子畸变试验中任选一项 4 DNA修复合成试验。
第三阶段：亚慢性毒性试验和代谢试验 亚慢性毒性试 验的目的是观察受试物以不同剂量较长期喂养，对动物 的毒性作用性质和靶器官，并确定最大无作用剂量；了 解受试物对动物繁殖功能的影响及对子代的致癌作用； 为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据，并为评价 受试动物能否应用于食品提供依据。
安全性毒理学评价程序的基本内容
化学结构 组成成分和杂质 收集化学物有关的基本资料 试 验 前 的 准 备 工 作 理化性质 化学物的定量分析方法 了解化学物的使用情况 原料和中间体
进行适用人畜实际接触和 应用的产品形式的试验
急性毒性试验
第一阶段 毒不 理同 学阶 试段 验安 项全 目性 评 价 的 动物皮肤﹑黏膜试验 吸入刺激阈浓度试验 第二阶段 蓄积毒性试验 致突变试验 亚慢性毒性试验
第四阶段
致癌试验
安 注全 意性 的评 问价 题中 需
实验设计的科学性
试验方法的标准化
评价结论的高度综合性
食品与兽药安全性毒理学评价程序
一 食品安全性毒理学评价程序
我国食品安全性毒理学评价程序包括4个评价阶 段，即第一阶段急性毒性阶段；
第二阶段蓄积毒性突变试验；
第三阶段亚慢性毒性试验（包括繁殖试 验和致畸试验）和代谢试验； 第四阶段慢性毒性试验（包括致癌试验）。
动物药学专业了解动物药物的毒理学与安全性评价
动物药学专业了解动物药物的毒理学与安全性评价动物药学是研究动物药物的开发、生产、使用和安全性评价的学科。
在动物药学专业中，了解动物药物的毒理学与安全性评价是十分重要的。
毒理学是研究物质对生物体产生的不良效应及其机制的科学，安全性评价则是评估药物在动物体内的毒性和对环境的影响，以确定其是否适合在动物中使用。
一、动物药物的毒理学动物药物的毒理学研究是了解药物在动物体内的作用、剂量效应关系以及不良反应的基础。
其主要内容包括药物的吸收、分布、代谢和排泄，以及对机体造成的有害效应。
1. 药物吸收和分布药物在动物体内的吸收和分布是了解其毒性的重要环节。
吸收过程决定了药物在体内的浓度，而分布则决定了药物在各组织和器官中的分布情况。
了解药物在体内的吸收和分布特点，可以帮助判断药物对机体的毒性作用。
2. 药物代谢和排泄药物在体内的代谢和排泄是了解药物毒性的关键环节。
代谢过程可以改变药物的理化性质和药效，进而影响其毒性。
排泄则是药物从体内被排出的过程，通常通过肾脏和肝脏进行。
了解药物的代谢和排泄特点，可以判断药物的毒性和剂量。
3. 不良反应与毒性机制药物在动物体内可能产生不良反应，如药物过敏、剂量依赖性毒性和药物相互作用等。
了解药物的毒性机制可以帮助预防和解决这些不良反应，同时优化药物疗效。
二、动物药物的安全性评价动物药物的安全性评价是为了保证动物药物在使用过程中没有严重的毒性反应，对动物和环境没有不良影响，保障药物的安全性和有效性。
1. 急性毒性评价通过动物试验，评价药物在短期内对动物的毒性。
常用的试验方法包括确定药物的最大耐受剂量、观察动物的临床症状和病理变化等。
2. 慢性毒性评价通过长期给药实验，评价药物对动物的长期影响。
这种评价能够揭示药物的长期毒性效应，对于了解药物在慢性病治疗中的安全性至关重要。
3. 排除生成毒性评价有些药物在代谢过程中可生成有毒代谢产物，因此需要对其代谢产物进行评价。
通过对药物代谢产物的随访研究，可以排除生成毒性的可能性。
毒理学教程第三版周宗灿课件
03
CATALOGUE
毒物的代谢
代谢激活
代谢激活是指毒物在体内经过代谢后 ，其毒性作用增强，甚至产生新的毒 性作用的过程。
常见的代谢激活反应包括氧化、还原 、水解和环氧化等。
代谢激活通常是由酶的催化作用引起 的，这些酶可以将毒物转化为更具有 毒性的代谢产物。
呼吸道吸收
呼吸道是气体交换的场所，也是毒物 进入人体的途径之一。毒物可以通过 吸入空气中的气态、颗粒态或蒸汽态 的毒物进入体内。
毒物的分布
分布方式
影响分布的因素
毒物进入人体后，会随着血液和淋巴 液的流动而分布到全身各个器官和组 织。
毒物的理化性质、血浆蛋白结合率、 血流灌注情况等因素都会影响毒物的 分布。
研究有害因素与健康效应之间的关系，包 括剂量-反应曲线和阈值。
THANKS
感谢观看
。
慢性毒性作用通常表现为渐进性 的病理过程，如致癌、致畸和免
疫抑制等。
慢性毒性作用的评估方法主要包 括慢性毒性试验和致癌试验，目 的是评估毒物的长期危害和致癌
风险。
05
CATALOGUE
毒理学实验设计
动物实验设计
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动物选择
选择适当的动物种类和数量， 以满足实验需求和伦理要求。
实验分组
分布特点
不同毒物的分布特点不同，有些毒物 容易聚集在某些器官或组织中，如铅 易聚集在骨骼中，汞易聚集在肾脏中 。
毒物的排泄
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排泄方式
毒物可以通过尿液、汗液 、呼出气体等途径排出体 外。
排泄特点
不同毒物的排泄特点不同 ，有些毒物排泄速度较慢 ，需要采取措施促进排泄 ，如使用利尿剂等。
《动物毒理学》课件：第二章 毒理学的主要基本概念
细菌种类 百日咳杆菌 肉毒杆菌
引起疾病 百日咳 肉毒中毒
novyi氏水肿杆菌 气性坏疽
产生荚膜杆菌
气性坏疽
破伤风杆菌
白喉杆菌 鼠疫杆菌 志贺氏痢疾杆菌 霍乱弧菌
破伤风
白喉 鼠疫 菌痢 霍乱
外毒素名称 百日咳毒素 6型特异性毒素 α-毒素 β-毒素 δ-毒素 α-毒素 β-毒素 λ-毒素 破伤风溶血毒素 破伤风痉挛毒素 白喉毒素 鼠疫毒素 神经毒素 肠毒素
长黑斑的红薯吃不得！
中毒表现：中毒多发生在吃后数小时至数日，主 要中毒表现有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，严重的 出现高热、气喘、抽搐、昏迷，甚至死亡。
鉴别：受到黑斑病侵袭的红薯表皮有褐色或黑色斑 点，或干瘪多凹，薯心变硬发苦。发生黑斑病的红 薯中所含毒素耐热，故生吃或熟吃有黑斑的红薯， 都会引起中毒。一旦红薯发生黑斑、发硬、苦味、 霉变，就不要再食用，也不要喂牲畜。
毒性作用分类
可逆作用(Reversible effect) 停止接触外源化学物后可逐渐消失的损害作用。
不可逆作用(Irreversible effect) 停止接触外源化学物后，其损害作用继续存在，
甚至进一步加深。如组织坏死、形成肿瘤等。
毒性作用分类
对形态的作用(Morphologic effect) 机体在外源化学物的作用下，组织形态发生肉眼可 见的病理变化。如变性、坏死、水肿等，许多变化 是不可逆的。
毒性较低的外源化学物在较大的剂量或 较高浓度下才能对机体造成损害作用。
毒性作用分类
速发型毒作用 (immediate toxic effect)
外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即 刻毒性作用，如敌鼠、氰化钾、亚硝酸盐中毒。
迟发型毒作用 (delayed toxic effect)
食品安全学第七章食品安全性毒理学评价[五篇范例]
![食品安全学第七章食品安全性毒理学评价[五篇范例]](https://img.taocdn.com/s3/m/bb231a3b77c66137ee06eff9aef8941ea66e4b55.png)
食品安全学第七章食品安全性毒理学评价[五篇范例]第一篇：食品安全学第七章食品安全性毒理学评价第七章食品安全性毒理学评价目的与要求：←了解食品毒理学、食品毒物、LD50等概念；了解食品毒理学、食品安全性毒理学评价程序.学习重点：毒理学、食品安全性毒理学评价过程和各阶段的主要目的.前言←应用食品毒理学的方法对食品进行安全性评价, 为我们正确认识和安全使用食品添加剂(包括营养强化剂)、开发食品新资源和新资源食品及保健食品的开发提供了可靠的技术保证，为我们正确评价和控制食品容器和包装材料、辐照食品、食品及食品工具与设备用洗涤消毒剂、农药残留及兽药残留的安全性提供了可靠的操作方法。
←食品中有毒物质的毒理学数据主要从动物毒理学实验中获得.第一节食品毒理学原理一、食品毒理学基本概念←1.食品毒理学（food toxicology）：应用毒理学方法研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的科学。
毒理学定义是研究外源性化学物质对生物体的危害的科学。
一、食品毒理学基本概念它是研究外源性化学物及物理和生物因素对生物有机体的有害作用及其作用机理，预测其对人体和生态环境的危害,对毒性作用进行定性和定量评价，包括毒性反应、严重程度、发生频率和毒性作用机制，为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。
毒理学按照其研究目的及所研究的化学物质特性和用途可分为工业毒理学、军事毒理学、环境毒理学、药物毒理学、法医毒理学和放射毒理学等。
一、食品毒理学基本概念←2.毒物：在一定条件下，较小剂量就能够对生物体产生损害作用或使生物体出现异常反应的外源化学物称为毒物。
食物中的毒物来源有：天然的或食品变质后产生的毒素、环境污染物、农兽药残留、生物毒素等，以及食品接触所造成的污染。
←3.外源化学物（xenobiotics）：是存在于外界环境中，而能被机体接触并进入体内的化学物；它不是人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质。
【名词解释毒理学】毒理学安全性评价名词解释
【名词解释毒理学】毒理学安全性评价名词解释名词解释1、外来化学物质：既非人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质，而是存在于人类生活和外界环境中，可能通过一定环节或途径与机体接触并进入机体，呈现一定生物学作用的化学物质。
2、安全性：指一种外来化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不对接触者（包括老、弱、病、幼、孕妇）及其后代产生潜在危害。
3、危险度：指一种外来化学物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。
4、最小有作用剂量（最小有作用剂量毒物？）即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。
也可称为中毒阈剂量5、最大无作用剂量（NOEL ）：即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。
又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平6、致死量:(1)绝对致死量(LD100) 指能引起一组实验动物全部死亡的最低剂量。
(2)★半数致死量(LD50) 指能引起一组实验动物中死亡50%所需剂量，也称致死中量。
(3)最小致死量(MLD) 指仅能引起一组实验动物个别死亡的剂量。
(4)最大耐受量(LD0) 指能引起一组实验动物全部中毒但无一死亡的剂量。
7、脂水分配系数：是指化合物在脂(油) 相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，的其平衡常数。
8、蓄积率：指在一定期间内，外来化合物在机体内的蓄积量与同一期间进入机体总量的百分比。
蓄积率越高，表明该化学物质蓄积性越大。
9蓄积系数：是指达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予实验动物所需外来化合物总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比，以K 表示。
即：K=LD50(n)/LD50(1)10、实验动物（Laboratory Animal）：是指经人工饲育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确或来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定以及其它科学试验的动物。
食品安全性独理学评价和危险度评价课件
亚慢性毒性评价
评估物质长时间低剂量暴露的 毒性，包括90天喂养实验等
。
慢性毒性评价
评估物质长期低剂量暴露对人 体的潜在危害，通常需要更长 时间和更大范围的动物实验。
致癌性评价
评估物质是否具有致癌性，通 常采用动物实验和流行病学调
查等方法。
毒理学评价的限制和挑战
限制
动物实验不能完全预测人体反应，不同物种间存在差异；实验条件与实际生活 条件存在差异；实验结果受多种因素影响，如剂量、暴露时间等。
食品接触材料安全性评价
要点一
食品接触材料安全标准
制定和实施食品接触材料安全标准，规范食品接触材料的 使用。
要点二
食品接触材料安全性评估
对食品接触材料进行毒理学评价和危险度评价，确保其安 全性。
01
食品安全性毒理学 评价和危险度评价
的未来发展
新技术与方法的应用
人工智能与大数据分析
代谢组学
利用人工智能和大数据技术对大量毒 理学数据进行处理和分析，提高评价 的准确性和效率。
通过观察实验动物在短时间内摄入高剂量化学物质后的反应，评估该物质的急性 毒性。实验通常采用单次或短期多次给药，观察动物在24小时内或一周内的反应 。
亚慢性毒性评价
亚慢性毒性评价旨在评估食品中化学物质在较长时间内的毒 性影响，通常为3个月或更长时间。
亚慢性毒性评价是在较长时间内观察实验动物摄入较低剂量 化学物质后的反应。实验期间，动物会持续接触化学物质， 并观察其生理、生化、代谢等方面的变化。
01
食品安全性毒理学 评价概述
定义与目的
定义
食品安全性毒理学评价是对食品 中潜在有害物质进行科学评估的 过程，旨在评估这些物质对人体 健康的潜在危害。
安全性毒理学评价.ppt
• NOEL≥300倍 进行安全性评价
传统致畸试验
▪ 目的
了解受试物对胎仔是否具有致畸作用
▪ 结果判定 根据最敏感指标的NOEL评价
代谢试验
▪ 目的
➢了解受试物在体内的吸收、分布和排 泄的速度及蓄积性
➢了解有无毒性代谢产物形成 ➢寻找可能的靶器官 ➢为选择慢性毒性试验的动物种系提供
依据
第四阶段 慢性毒性试验和致癌试验
• 小鼠骨髓微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析 • 显性致死试验、小鼠精子畸形试验和睾丸生殖
细胞染色体畸变分析任选一项
备选遗传毒性试验
DNA修复合成试验 果蝇伴性隐性致死试验 体外细胞转化试验 小鼠淋巴瘤试验 程序外DNA合成试验
结果判定
▪ 3项为阳性 无论蓄积毒性如何，表示可能 致癌性 一般应放弃 2项为阳性 强蓄积性 应放弃 弱蓄积性 专家评议，权衡利弊
二、毒理学安全性评价程序的内容
试验前的准备工作
文献调研 了解受试物的基本资料
• 产品概述 化学结构、理化性质、定量分析剂量、途径、效益、健康影响 • 受试样品 选用人畜实际接触和应用的固定产品，
不用纯品，以反映实际接触的情况
• 实验动物 多用大鼠
安全性毒理学评价程序的阶段划分
出初步评价 有明显毒性作用，且有剂量-反应关系，
应作进一步的毒性试验
第三阶段 亚慢性毒性试验和代谢试验
▪ 目的
➢观察较长时间以不同剂量水平喂养后的毒性
作用性质和靶器官
➢初步确定无作用剂量(NOEL) ➢了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用 ➢为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据 ➢为评价受试物能否用于食品提供依据
三、安全性评价中应注意的问题
▪ 实验设计的科学性 ▪ 试验方法标准化
保健食品在安全性和功能性以及毒理学技术审评和功能试验课件
保健食品的特征
特征：特定保健功能、调节机体功能、 不治疗疾病、食品
营养素补充剂：补充维生素、矿物质
保健食品原料的安全性管理
普通食品可作为生产保健食品的原辅料。 申请注册的保健食品中涉及食品添加剂的
，应符合《食品添加剂使用卫生标准》的 规定，即所用品种为列入《食品添加剂使 用卫生标准》（GB2760）、《食品营养强 化剂使用卫生标准》（GB14880）或卫生部 公告名单中的食品添加剂新品种。
4 保健食品安全性毒理学评价试验的四个 阶段和内容
《保健食品安全性毒理学评价 程序和检验方法》
5 不同保健食品选择毒性试验的原则要求 6 保健食品安全性毒理学评价试验的目的
和结果判定 7 保健食品毒理学安全性评价时应考虑的
问题
毒理学评价的四个阶段
第一阶段 急性毒性、联合毒性、
第二阶段 遗传毒性、30天喂养试验、传统致畸试
验，原核细胞与真核细胞，体内与体外 第三阶段
90天喂养试验、繁殖试验、代谢试验 第四阶段
慢性毒性试验（致癌试验）
毒理学试验项目的选择
n 保健食品产品 n 普通食品和药食同源的原料 n 可用于保健食品的原料 n 保健食品新原料
保健食品试验项目选择原则
免作毒理学试验 传统工艺、水提、服用量与常规用量相 同、列入营养强化剂和营养补充剂名单的 物质
(3)申报保健食品中涉及真菌、益生菌等物品（或 原料）的，按照食药局印发的《益生菌类保健食 品申报与审评规定（试行）》执行。
首次使用的新资源除对产品进行毒性试验外， 还应对食品新资源进行毒性试验。
保健食品试验项目选择原则
产品配方中加入某一已批准用于食品的物质， 按本程序有关条款的规定设置试验剂量时， 如该物质的剂量达到已知的毒作用剂量，则 应去除该物质或降低该物质剂量（如降至最 大未观察到有害作用剂量，NOAEL），再就该 保健食品中其它成分的毒性作用及该物质与 其它成分的联合毒性作用作出评价。
专题一 兽药的毒理学试验和安全性评价共79页PPT
56、死去何所道，托体同山阿。 57、春秋多佳日，登高赋新诗。 58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴 理荒秽 ，带月 荷锄归 。道狭 草木长 ，夕露 沾我衣 。衣沾 不足惜 ，但使 愿无违 。 59、相见无杂言，但道桑麻长。 60、迢迢新秋夕，亭吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
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二、安全性毒理学评价程序的内容
试验前的准备工作
文献调研了解受试物的基本资料
• 产品概述 化学结构、理化性质、定量分析方法、
成分和杂质、原料和中间体
• 使用情况 剂量、途径、效益、健康影响 • 受试样品 选用人畜实际接触和应用的固定产品，
不用纯品，以反映实际接触的情况
• 实验动物 多用大鼠
安全性毒理学评价程序的阶段划分
细胞染色体畸变分析任选一项
• DNA修复合成试验
备选遗传毒性试验
果蝇伴性隐性致死试验 体外细胞转化试验 小鼠淋巴瘤试验 DNA合成抑制试验 姐妹染色单体互换实验
结果判定
▪ 3项为阳性 无论蓄积毒性如何，表示可能 致癌性 一般应放弃
▪ 2项为阳性 强蓄积性 应放弃 弱蓄积性 专家评议，权衡利弊
第一阶段 急性毒性试验 第二阶段 蓄积毒性和致突变试验 第三阶段 亚慢性毒性试验和代谢试验 第四阶段 慢性毒性试验和致癌试验
第一阶段 急性毒性试验
▪ 目的
➢了解受试物毒性强度、性质和可能的靶器
官
➢为选择进一步毒性试验的剂量和毒性判定
指标提供依据
试验项目
• 测定经口LD50
➢7 d 喂养试验 ➢动物皮肤、粘膜试验 ➢吸入、刺激阈浓度试验 ➢联合急性毒性试验
▪ 第一阶段 急性毒性试验 ▪ 第二阶段 蓄积毒性和致突变试验 ▪ 第三阶段 亚慢性毒性试验和代谢试验 ▪ 第四阶段 慢性毒性和致癌试验
三、安全性评价中应注意的问题
▪ 实验设计的科学性
▪ 试验方法标准化
良好实验室规范(GLP)
标准操作程序(SOP)
▪ 熟悉毒理学试验方法的特点 ➢毒理学实验的数据
结果判定
▪ 1项为阳性 选择2项备选致突变试验 2项备选为阳性 无论蓄积性如何 应放弃 1项备选为阳性 强蓄积性 应放弃 弱蓄积性 进入第三阶段
▪ 3项均为阴性 无论蓄积性如何进入第三阶段
短期喂养试验（30d喂养试验）
▪ 目的 进一步了解毒性作用 初步估计无作用剂量(NOEL)
▪ 结果判定 未发现明显毒性作用，综合其他试验作 出初步评价 有明显毒性作用，且有剂量-反应关系， 应作进一步的毒性试验
进行安全性评价
传统致畸试验
▪ 目的 了解受试物对胎仔是否具有致畸作用
▪ 结果判定 根据最敏感指标的NOEL评价
代谢试验
▪ 目的 ➢了解受试物在体内的吸收、分布和排泄的 速度及蓄积性 ➢了解有无毒性代谢产物形成 ➢寻找可能的靶器官 ➢为选择慢性毒性试验的动物种系提供依据
第四阶段 慢性毒性试验 和致癌试验
积，放弃 ➢ 1/2 LD50有死亡，其他组无死亡为弱蓄积
致突变试验
➢目的 对受试物的遗传毒性和是否具有潜在的致
癌性进行筛选
➢项目 （四选三） • 细菌诱变试验 Ames试验为首选，其它有枯
草杆菌试验、大肠杆菌试验
• 小鼠骨髓微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析 • 显性致死试验、小鼠精子畸形试验和睾丸生殖
第三阶段 亚慢性毒性试验 和代谢试验
▪ 目的
➢观察较长时间以不同剂量水平喂养后的毒性作用性
质和靶器官
➢初步确定最大无作用剂量(NOEL, No Observed
Effect Level )
➢了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用 ➢为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据 ➢为评价受试物能否用于食品提供依据
▪ 目的
➢了解长期接触受试物后的毒性作用性质、靶器官
和中毒机制，尤其是进行性或不可逆的毒性作用。
➢了解是否有致癌作用。 ➢确定最大无作用剂量，为制定每日容许摄入量
(ADI: Acceptable Daily Intake), 最终评价受试物能 否用于食品提供依据。
第一节 概述
一、基本概念 二、毒理学安全性评价程序的内容 三、安全性评价中应注意的问题
一、基本概念
▪ 安全(safety) 指一种化学物在规定的使用方式和用量
条件下，对人畜不产生任何损害，即不引起 急性、慢性中毒，也不至于对接触者及后代 产生潜在的危害。
安全性毒理学评价
▪ 安全性毒理学评价 (toxicological safety evaluation) 指对人畜所使用化学物质的安全性作 出评价的研究过程。 即通过对实验动物和人畜的观察，阐 明某种物质的毒性及其潜在的危害，对该 物质能否投入市场作出取舍的决定，或提 出人畜安全的接触条件。
第七章 安全性毒理学评价
本章提纲
▪ 第一节 概述 ▪ 一、基本概念 ▪ 二、毒理学安全性评价程序的内容 ▪ 三、安全性评价中应注意的问题 ▪ 第二节 化学物安全性毒理学评价程序 ▪ 一、食品安全性毒理学评价程序 ▪ 第一阶段 急性毒性试验 ▪ 第二阶段 蓄积毒性和致突变试验 ▪ 第三阶段 亚慢性毒性试验和代谢试验 ▪ 第四阶段 慢性毒性试验和致癌试验 ▪ 二、兽药安全性毒理学评价程序
▪ 亚慢性毒性试验项目
• 90 d 亚慢性毒性试验 • 喂养致畸试验
同批动物
• 喂养繁殖试验
• 传统致畸试验
▪ 代谢试验（毒物动力学试验）
▪ 结果判定
以上述试验中任何一项最敏感指标的NOEL与 人的可能摄入量比较：
• ≤100倍
表示毒性较强 应放弃
• 100倍~300倍 进行慢性毒性试验
• ≥300倍
▪ 评价结论的高度综合性
➢社会效益 ➢经济效益
➢对环境质量和自然资
源的影响
第二节 化学物安全性毒理学评价程序
一、食品安全性毒理学评价程序 第一阶段 急性毒性试验 第二阶段 蓄积毒性和致突变试验 第三阶段 亚慢性毒性试验和代谢试验 第四阶段 慢性毒性试验和致癌试验
二、兽药安全性毒理学评价程序
一、食品安全性毒理学评价程序
▪ 蓄积毒性试验 性试验
• 目的 了解受试化学物是否具有蓄积毒性 • 项目 蓄积系数法 20 d 试验法 • 凡急性毒性实验LD50>每千克体重10 g 的，可不
进行蓄积毒性试验
• 结果判定
➢ k＜3 强蓄积 k≥3 弱蓄积 ➢ 1/20 LD50有死亡，且有剂量-反应关系为强蓄
结果判定
▪ 如剂量达每千克体重10 g仍不引起动物死亡，则 不必继续测定
▪ 以LD50或7 d 喂养试验的最小有作用剂量（MEL） 与人的可能摄入量比较： • ＜10倍 应放弃，不允许用于食品 • ＞10倍 进入下一阶段毒理学试验 • 10倍左右 应进行重复试验，或用另一方法验证
第二阶段 蓄积毒性和致突变试验