第3章药物设计的基本原理和方法(4)
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第五节定量构效关系方法简介 (Quantitative Structure –Activity Relationships)
定量构效关系（Quantitative Structure –Activity Relationships，QSAR）： 是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种 手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
1868年，有人提出药物的生物活性与化合物的结构特征呈函数关系 ：
A＝f（C）
生物活性
17.03.2019
化合物的结构特征
1
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
20世纪 60年代
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
使定量构效关系研究变为可能， 并在药物设计中发挥重要作用
定量构效关系:
是指选择一定的数学模式 ，应用药物分子的物理化学参数、 结构参数 和拓扑参数 及生物活性， 对药物分子的化学结构 与其生物活性间关系进行定量分析， 找出结构与活性间的
量变规律， 或得到构效关系的数学方程， 并根据信息进一步 对药物的化学结构进行优化。
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分三种方法:
第一种方法: Hannsch分析法，1964年由美国Hansch和日本藤田建立 该法的特点是以热力学为基础，应用化合物的疏水性参数、 电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物 活性的构效关系。 第二种方法 Free-Wilson法 用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量构效关系 第三种方法 Kier分子连接性法 根据拓扑学原理将分子连接性指数作为化合物结构的参数 结构参数的物理意义明确，便于研究构效关系，设计并预测 化合物的活性，应用最为广泛
17.03.2019 3
Hansch方法认为，药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物 大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学 性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，Hansch分析法又 称线性自由能相关模型。
Hansch方程的基本通式是：
Log 1/C = a2 + b + c + dEs + · · · +k Log l/C = a logP2 + blogP + c + dEs + · · · +k
化合物的生物活性参数 结构的疏水多数 化合物的结构特性参数 结构的电性参数 结构立体特征参数
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上述参数除电性参数外，大多数有加和性，便于计算
4
Hansch方程有时还使用I作为指示变量，I是一种半定量的参数， 只有1和0两个值。 当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
I用来描述不能用连续变量表达的药物分子特征
一、疏水性参数（Lipophilicity Parameters）
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配 平衡时的量（摩尔）浓度Co和 CW之比值,P=CO/CW P值一般较大， 常用IogP表示
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5
logP的测定:
用经典的摇瓶法测定，为最准确的数据 logP还能用HPLC的方法
对一些已知此合物，可以从Hansch的数据手册或计算机辅助药物 设计工作站的数据库查到logP的有关数据。 目前最快速的方法是在计算机工作站上建构化合物的二维结构， 通过分子动力学计算优化，得到三维优势构象，用CLOGP商业 软件模块计算，可自动得到logP的数据 研究对象是同源化合物时，由于具有相同的基本母核，可用取代 基疏水常数(Substituent hydrophobic constant)π值作疏水参数。
对氢来说，πH=0取代基疏水常数的优点是可直接查表得到
取 代 基
Br
CI
F
NO2
H
OH
NH2
CH3
C2H5
C6H5
π值
0.86
0.71
0.14
-0.28
0.00
-0.67
-1.23
0.56
1.02
1.96
6
17.03.2019
更多的π值可查Hansch的数据手册
π 值可直接作疏水参数，也可以通过加和的方法，计算化合物logP
Logp = logPH +ΣπX +ΣFX
母体化合物的lo g P 需进行校正的各种因素之和 母体上各取代基为值的总和
二、电性参数（ Electronic Parameters）
可用查表方法直接得到的电性参数有：、 、 、 * 等 Hammett常数 ，表示芳香族 取代基的诱导和共轭效应之和
取代基的诱导效应参数，对值 则是取代基的共轭效应参数
各种与电性性质有关的物化参数如仍极矩（μ ）、解离常数 值等也均是常用的电性参数 17.03.2019 7
红外、紫外、NMR、MS等光谱数据，也可用来作构效关系研 究的电性参数
三、立体参数（Steric Parameters）
该类参数的种类也很多，主要是： （1）取代基的taft Es参数，这是从化学反应导出的立体参数。
Es=logKx-logKH
（2）摩尔折射率(MR，molar refractivity)，近似代表分子体积
（3）Van der Waals体积，可直接描述取代基以及化合物的体积大小
（4）STERIMOL多维立体参数（verloop参数），是研究药物 与受体结合大有用的立体参数，它可直接描述取代基在三维空 间上的立体信息。
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四、Hausch方法在药物设计中的应用 （Application of Hansch Method in Drug Design）
在新药设计中应用Hansch方法的条件：
1 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与 同一个受体作用具有相同的作用机理； 2 所设计化合物的物理化学性质差异要大 所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并 且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大 于10倍），否则得不到足够的信息；
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Hansch方法的一般操作过程
分五个步骤：
第一，从先导化合物出发，设计并合成首批化合物； 第二，用可靠的定量方法测活性； 第三，确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数； 第四，用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显 著相关的方程； 第五，用所得方程定任地设计第二批新的化合物，并预测活性 Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型， 研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
定量构效关系（Quantitative Structure –Activity Relationships，QSAR）： 是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种 手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
1868年，有人提出药物的生物活性与化合物的结构特征呈函数关系 ：
A＝f（C）
生物活性
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化合物的结构特征
1
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
20世纪 60年代
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
使定量构效关系研究变为可能， 并在药物设计中发挥重要作用
定量构效关系:
是指选择一定的数学模式 ，应用药物分子的物理化学参数、 结构参数 和拓扑参数 及生物活性， 对药物分子的化学结构 与其生物活性间关系进行定量分析， 找出结构与活性间的
量变规律， 或得到构效关系的数学方程， 并根据信息进一步 对药物的化学结构进行优化。
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分三种方法:
第一种方法: Hannsch分析法，1964年由美国Hansch和日本藤田建立 该法的特点是以热力学为基础，应用化合物的疏水性参数、 电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物 活性的构效关系。 第二种方法 Free-Wilson法 用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量构效关系 第三种方法 Kier分子连接性法 根据拓扑学原理将分子连接性指数作为化合物结构的参数 结构参数的物理意义明确，便于研究构效关系，设计并预测 化合物的活性，应用最为广泛
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Hansch方法认为，药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物 大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学 性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，Hansch分析法又 称线性自由能相关模型。
Hansch方程的基本通式是：
Log 1/C = a2 + b + c + dEs + · · · +k Log l/C = a logP2 + blogP + c + dEs + · · · +k
化合物的生物活性参数 结构的疏水多数 化合物的结构特性参数 结构的电性参数 结构立体特征参数
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上述参数除电性参数外，大多数有加和性，便于计算
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Hansch方程有时还使用I作为指示变量，I是一种半定量的参数， 只有1和0两个值。 当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
I用来描述不能用连续变量表达的药物分子特征
一、疏水性参数（Lipophilicity Parameters）
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配 平衡时的量（摩尔）浓度Co和 CW之比值,P=CO/CW P值一般较大， 常用IogP表示
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logP的测定:
用经典的摇瓶法测定，为最准确的数据 logP还能用HPLC的方法
对一些已知此合物，可以从Hansch的数据手册或计算机辅助药物 设计工作站的数据库查到logP的有关数据。 目前最快速的方法是在计算机工作站上建构化合物的二维结构， 通过分子动力学计算优化，得到三维优势构象，用CLOGP商业 软件模块计算，可自动得到logP的数据 研究对象是同源化合物时，由于具有相同的基本母核，可用取代 基疏水常数(Substituent hydrophobic constant)π值作疏水参数。
对氢来说，πH=0取代基疏水常数的优点是可直接查表得到
取 代 基
Br
CI
F
NO2
H
OH
NH2
CH3
C2H5
C6H5
π值
0.86
0.71
0.14
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0.00
-0.67
-1.23
0.56
1.02
1.96
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更多的π值可查Hansch的数据手册
π 值可直接作疏水参数，也可以通过加和的方法，计算化合物logP
Logp = logPH +ΣπX +ΣFX
母体化合物的lo g P 需进行校正的各种因素之和 母体上各取代基为值的总和
二、电性参数（ Electronic Parameters）
可用查表方法直接得到的电性参数有：、 、 、 * 等 Hammett常数 ，表示芳香族 取代基的诱导和共轭效应之和
取代基的诱导效应参数，对值 则是取代基的共轭效应参数
各种与电性性质有关的物化参数如仍极矩（μ ）、解离常数 值等也均是常用的电性参数 17.03.2019 7
红外、紫外、NMR、MS等光谱数据，也可用来作构效关系研 究的电性参数
三、立体参数（Steric Parameters）
该类参数的种类也很多，主要是： （1）取代基的taft Es参数，这是从化学反应导出的立体参数。
Es=logKx-logKH
（2）摩尔折射率(MR，molar refractivity)，近似代表分子体积
（3）Van der Waals体积，可直接描述取代基以及化合物的体积大小
（4）STERIMOL多维立体参数（verloop参数），是研究药物 与受体结合大有用的立体参数，它可直接描述取代基在三维空 间上的立体信息。
17.03.2019 8
四、Hausch方法在药物设计中的应用 （Application of Hansch Method in Drug Design）
在新药设计中应用Hansch方法的条件：
1 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与 同一个受体作用具有相同的作用机理； 2 所设计化合物的物理化学性质差异要大 所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并 且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大 于10倍），否则得不到足够的信息；
17.03.2019
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Hansch方法的一般操作过程
分五个步骤：
第一，从先导化合物出发，设计并合成首批化合物； 第二，用可靠的定量方法测活性； 第三，确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数； 第四，用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显 著相关的方程； 第五，用所得方程定任地设计第二批新的化合物，并预测活性 Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型， 研究除活性以外的其他药代动力学定量关系