哮喘免疫表型
支气管哮喘与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的异同
支气管哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的异同支气管哮喘慢性阻塞性肺疾病，也就是COPD，都是阻塞性气道炎症性疾病，两种疾病的诊断也都以来于肺功能的呼气流速的测定，尤其是一秒用力呼气容积，也就是FEV1。
哮喘的特点在于气流受限具有可逆性，但COPD的特点是气流受限不完全可逆。
首先介绍一下两者在定义方面的异同。
哮喘是以不同程度的可逆性气流受限为特征，通常伴有气道高反应性，临床上表现为反复发作的喘息、气急、胸闷和咳嗽。
COPD是一种以不完全可逆的气流受限为特征的疾病。
气流受限常呈进行性加重；与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。
虽然COPD主要影响肺功能，但它有明显的全身反应。
哮喘病程长者、吸烟者可以出现不可逆气流受限。
因此新的哮喘指南强调：一些哮喘病人可以有混合性或不可逆的气流阻塞成分，有时不可能将气流阻塞不完全缓解的哮喘与具有部分可逆性气流阻塞的慢性支气管炎和肺气肿区分开。
在流行病学方面，哮喘，哮喘病程长者可以出现不完全可逆气流受限，同时可以出现肺弥散功能下降、高分辨率CT显示有肺泡结构破坏。
这些特点都支持哮喘合并COPD。
COPD：部分COPD患者既往有哮喘病史，也就是哮喘对部分COPD的发生起主要作用，哮喘是COPD的危险因素。
下面看一下二者在发病危险因素方面有哪些相同和不同之处。
COPD的危险因素包括吸烟、支气管高反应性、哮喘、以及哮喘反复发作。
哮喘肺功能加速下降的原因，也包括吸烟、严重的支气管高反应性，以及哮喘的反复发作。
下面我们看一下二者的共同危险因素，气道高反应性。
在哮喘，气道高反应性在幼小患儿中就可以存在，早期严重的气道高反应性与将来的肺功能减低有关，儿童期低的一秒用力呼气容积预示着成年后更严重的气道高反应性，这些显示了肺功能与AHR间复杂的相互作用，它们都对哮喘有独立的影响。
COPD已经明确气道高反应性可以引起肺功能降低，气道高反应性的存在先于慢性气道症状的发生，并预示肺功能加速下降，气道高反应性的严重程度与FEV1的水平间存在密切相关性。
2023神经酰胺及神经酰胺合成酶在哮喘中的作用
2023神经酰胺及神经酰胺合成酶在哮喘中的作用摘要神经酰胺是鞘脂代谢的中心，也是一种重要的信号分子，参与细胞分化、增殖、凋亡和迁移等多种生物功能。
神经酰胺合成酶介导神经酰胺的合成。
哮喘是一种以气流阻塞、气道高反应性和肺部炎症为特征的慢性气道疾病,极大地影响了患者的生活质量，是重要的公共卫生问题。
研究表明，神经酰胺在哮喘的病理生理发展中发挥重要作用。
本文重点讨论神经酰胺对参与哮喘发病的多种细胞的影响，以及不同种类神经酰胺作用的差异性，以期为人们更好地了解哮喘及寻找哮喘潜在治疗靶点提供理论基础。
关键词：哮喘；神经酰胺类；综述文献(主题)支气管哮喘严重影响人们的生活质量及健康状况。
我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%,患者总数达4570万例，处于高患病率、低治疗率、低控制率的阶段。
哮喘在全球造成残疾生活年限的主要疾病中排名第16位，在疾病负担的主要疾病中排名第28位，是重大公共卫生问题。
哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性(airwayhyperreactivity z AHR)为特征的异质性疾病,主要表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等。
哮喘的发病由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与。
鞘脂是一类复杂的脂质，是细胞膜的重要结构成分，参与细胞内外信号转导，涉及细胞的增殖、分化、凋亡、转移及血管生成、免疫细胞转运等多种生物学效应。
迄今为止，鞘脂已经在多种人类疾病中进行了研究，表现出极大的结构和功能多样性。
神经酰胺是鞘脂代谢的中心，由神经鞘氨醇长链碱基和可变长链的脂肪酸组成。
神经酰胺主要有3种合成途径：(1)从头合成途径:由丝氨酸棕桐酰转移酶(Serinepa1mitoy1transferase,SPT)将1-丝氨酸和棕楣酰-CoA缩合为3-酮二氢鞘氨醇为起始步骤，之后经一系列酶的作用下生成神经酰胺；(2)鞘磷脂酶途径：鞘磷脂酶将鞘磷脂水解生成神经酰胺；(3)补救途径：先将复杂的鞘脂转化为鞘氨醇，然后通过鞘氨醇的再酰化生成神经酰胺。
ILC2_在2_型炎症型哮喘中的作用
- 163 -*基金项目：国家自然科学基金项目（81860778）；云南省科技计划中医联合专项重点项目（202101AZ070001-171）①云南中医药大学基础医学院 云南 昆明 650500通信作者：陈静ILC2在2型炎症型哮喘中的作用*赵童① 徐成灵① 李高斌① 任煜① 陈静① 【摘要】 哮喘是一种异质性疾病，2型炎症型哮喘是其最重要的一个表型。
2型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2）是一种极为重要的固有免疫细胞，近年来ILC2在2型炎症型哮喘中发挥的作用逐渐被人们认识到。
ILC2可以被各种介质调控，促进或者抑制哮喘。
本文根据ILC2的功能和信号转导途径，主要介绍了ILC2的特性、共刺激分子、激素、神经调节与2型炎症型哮喘的关系，并且近年来研究发现ILC2也会出现免疫记忆，这对以往的免疫反应的分类是一个挑战与思考，但还需进一步验证，这也可能是以后哮喘的药物研发的新方向。
【关键词】 ILC2 哮喘 发病机制 The Role of ILC2 in Type 2 Inflammation in Asthma/ZHAO Tong, XU Chengling, LI Gaobin, REN Yu, CHEN Jing. //Medical Innovation of China, 2024, 21(09): 163-168 [Abstract] Asthma is a heterogeneous disease, and type 2 inflammation in asthma is the most important phenotype. ILC2 is a very important innate immune cell. In recent years, the role of ILC2 in type 2 inflammation in asthma has been gradually recognized. ILC2 can be regulated by various mediators to promote or inhibit asthma. According to the function and signal transduction pathway of ILC2, this article mainly introduces the relationship between the characteristics of ILC2, costimulatory molecules, hormones, and neural regulation and type 2 inflammation in asthma, and recognizes that ILC2 will also have immune memory, which is a challenge and thought to the classification of previous immune responses, but it needs further verification, which may also be a new direction of asthma drug development in the future. [Key words] ILC2 Asthma Pathogenesis First-author's address: College of Basic Medical Sciences, Yunnan University of Chinese Medicine, Kunming 650500, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.09.037 支气管哮喘是一种慢性呼吸道炎症性疾病，其特征是嗜酸性细胞（eosinophils，EOS）、肥大细胞（mast cell，MC）、嗜碱性粒细胞（basophil，BAS）等大量炎症细胞浸润[1]。
支气管哮喘患儿血清总IgE、TNF-α检测及其临床意义
支气管哮喘患儿血清总IgE、TNF-α检测及其临床意义黄程【摘要】目的探究血清总IgE、TNF-α检测在支气管哮喘患儿诊断治疗的指导作用.方法选择我院2013年1月—2017年4月收治的74例支气管哮喘患儿作为观察组,另选择同时期来我院健康体检的儿童20例作为对照组,分析比较两组研究对象血清总IgE、TNF-α指标的差异.结果对照组儿童IgE(85.30±8.27)IU/ml,TNF-α(85.09±3.26)ng/ml,观察组患儿发作期IgE(319.27±36.07)IU/ml,TNF-α(188.25±30.48)ng/ml,观察组患儿两项指标均高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).连续14 d治疗后,74例观察组患儿哮喘症状均得到明显改善,14 d后IgE(109.85±11.50)IU/ml,TNF-α(119.65±15.28)ng/ml,观察组患儿哮喘症状缓解后IgE、TNF-α均低于发作期指标,差异具有统计学意义(P<0.05),但仍高于对照组各指标,差异均具有统计学意义(P<0.05).结论支气管哮喘患儿血清总IgE、TNF-α指标显著升高,在症状缓解后会明显降低,血清总IgE、TNF-α检验操作简单且准确性高,可作为患者病情评估的重要指标.【期刊名称】《中国继续医学教育》【年(卷),期】2017(009)019【总页数】2页(P89-90)【关键词】IgE;TNF-α;支气管哮喘;诊断;指导意义【作者】黄程【作者单位】江苏省仪征市人民医院儿科,江苏仪征 211400【正文语种】中文【中图分类】R562支气管哮喘多由于感染、气道炎症反应导致，由于儿童免疫系统尚未发育完全、抵抗力差极易感染肺炎支原体病毒，具有较高的发病率[1]。
支气管哮喘具有急性发作的特点，患儿会表现有胸闷、喘息、咳嗽、呼吸困难等症状，且反复发作，若未得到及时干预处理，可导致患者呼吸系统衰竭，对患者的心血管系统及脑组织造成不可逆的损伤[2]。
中医治疗小儿支气管哮喘免疫研究进展(一)
中医治疗小儿支气管哮喘免疫研究进展(一)【摘要】将中医免疫调节治疗小儿哮喘方法进行文献综述，文中分临床研究和实验研究，临床研究又分内治和外治。
免疫调节指标主要包括Th1，Th2、免疫球蛋白、血清补体、CD3，CD4，CD8、白介素、肿瘤坏死因子、干扰素等，同时浅析了今后研究的方向。
【关键词】哮喘/免疫学；哮喘/中医药疗法；中西医结合；儿童；综述支气管哮喘（简称哮喘）是儿科的一种常见病和多发病，是小儿最常见的呼吸道慢性疾病之一。
哮喘是由多种细胞〔如嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞及气道上皮细胞等〕和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾患。
这种气道炎症导致气道高反应性，当接触多种刺激因素时，气道发生阻塞和气流受限，出现反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解〔1〕。
据调查，全球约有1.6亿哮喘患者，国内的患病人数亦超过2千万，患病率为1%～4%。
2000年调查中国0～14岁城市儿童的患病率为0.5%～3.4%，平均为1.97%，个别地区则高达5%。
且患病率以每十年呈10%～50%的速度增加，死亡率亦超过30/10万，呈逐年上升趋势〔2〕。
患儿哮喘的发生、发展与遗传、环境等相关，更与免疫反应关系密切〔3〕。
免疫反应包括IgE介导，T淋巴细胞调控和非免疫球蛋白E介导，T淋巴细胞调控的炎症递质释放过程。
目前研究表明，Th1/Th2比例失衡和功能失衡是哮喘的主要免疫发病机制，表现为Th2细胞数目增多和功能亢进。
Th1能分泌白细胞介素（IL），，，干扰素（），肿瘤坏死因子，活化巨噬细胞等，而发挥细胞免疫功能。
Th2能分泌，，，及巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子，而发挥体液免疫功能。
正常情况下，受环境信息的影响，Th细胞按一定比例向Th1和Th2型细胞分化，Th1和Th2型细胞因子互相抑制彼此表型的分化和功能，两者处于相对平衡状态，维持机体正常的细胞和体液免疫功能，当两者功能失衡时就会出现疾病状况，其中Th2功能亢进可引发过敏性疾病，如支气管哮喘。
哮喘的临床与炎症表型
Ｒｄｅ等¨４１通过对８８例重症哮喘患者的因子分
１）；国家自然科学基金（编号：３０９７１３２８）
析，把重症哮喘分成四个表型：表型１：难治性哮喘，有更频 繁的夜间症状和发作频率；表型２：持续性气流受限，更高龄
通讯作者：蔡绍曦，Ｅ．ｍａｉｌ：ｈｘｋｃａｉ＠１２６．ｃｏｍ
万方数据
生国唑咝生危重堕丝盘查垫！Ｑ生！旦苤！鲞筮！翅￡蝤！』垦堕匹！堡旦！￡！翌丛型：坠Ｐ！！坚些！！Ｑ！Ｑ：！！！！：丛生三 和更长的病程；表型３：伴有过敏性鼻（窦）炎，主要表现为可 逆性气流阻塞；表型４：有阿司匹林不耐受病史，与接近致死 性的哮喘相关。Ｍｉｒａｎｄａ等¨纠以１２岁作为发病年龄分界， 将重症哮喘患者分成早发型和晚发型。他们的研究发现：早 发型哮喘具有更高几率出现变应原敏感和过敏症状；而晚发 型哮喘尽管经历的病程相对较短，但该型患者的肺功能却比 早发型患者更差。 四、哮喘的炎症表型 粒细胞炎症是哮喘气道炎症的重要组成部分，而气道粒 细胞浸润的类型则可用于区分哮喘的炎症表型¨“。炎症表 型之所以有用，是因为它与哮喘的发病机制、治疗反应、预后 等密切相关，对哮喘治疗有较高的指导意义Ⅲ１。 １．哮喘炎症表型的分类：在哮喘炎症表型做了大量研究 的Ｓｉｍｐｓｏｎ等【Ｉ副根据诱导痰炎细胞类型分类来区分哮喘炎 症表型，而不同于既往仅用嗜酸粒细胞和非嗜酸粒细胞分 型。他们对９３例非吸烟哮喘患者和４２例健康人进行诱导 痰分析。以正常对照组诱导痰粒细胞分类的第９５百分位数 作为临界点，将哮喘的炎症表型分成４型：嗜酸粒细胞性哮 喘（嗜酸粒细胞＞１．０１％）、中性粒细胞性哮喘（中性粒细 胞＞６１％）、少粒细胞性哮喘（嗜酸粒细胞＜１．０１％，中性粒 细胞＜６１％）和混合粒细胞性哮喘（嗜酸粒细胞＞１．０１％， 中性粒细胞＞６１％）；这四型哮喘所占比例分别为４０．９％、 ２０．４％、３１．２％和７．５％。有趣的是，随后Ｎａｄｉｆ等¨引根据患 者外周血粒细胞分类计数将哮喘分成四种同样的表型，各型 患者所占的比例与诱导痰分型的比例相似。 然而，与Ｓｉｍｐｓｏｎ同一研究团队的Ｇｉｂｓｏｎ【１６１在最近指 出，诱导痰嗜酸粒细胞分类应以３％为临界值，而不是 １．Ｏｌ％。这主要是基于Ｍｅｉｊｅｒ等ⅢＪ一个早前的研究。该研 究比较了诱导痰嗜酸粒细胞分类为０—３％、３％～５％、５％ 一ｌｌ％和＞１１％共四组患者在糖皮质激素治疗２周前后的 肺功能改变，发现０—３％组的病例在糖皮质激素治疗后并 无肺功能改善，而≥３％的各组在糖皮质激素治疗后肺功能 均有改善，治疗前的嗜酸粒细胞分类越高，则治疗后肺功能 改善的程度越大。至于中性粒细胞分类，其临界值仍按 ６１％，主要是因为目前关于气道中性粒细胞水平与临床结局 之间关系的数据仍很少。 ２．哮喘炎症表型可能涉及不同的发病机制：各种哮喘炎 症表型可能有特定的发病机制。Ｗｏｏｄｒｕｆｆ等１２¨应用微阵点 技术和ＰＣＲ分析４２例轻至中度哮喘患者和２８例健康对照 者的气道上皮刷检标本，根据ＩＬ．１３可诱导上调的基因 Ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ、ＣＬＣＡＩ、ＳｅｒｐｉｎＢ２在哮喘患者和对照组表达的高 低，对７０例研究对象进行系统聚类。根据聚类的结果分成 “Ｔｈ２高”和“Ｔｈ２低”两组，结果发现“Ｔｈ２高”组在支气管活 检ＩＬ－５和ＩＬ－１３的表达、气道高反应性、血清ｌｅｅ、血和气道 嗜酸粒细胞增多、上皮下纤维化以及气道黏蛋白基因表达等 指标均显著高于“Ｔｈ２低”组。他们的研究表明Ｔｈ２型炎症 反应是嗜酸粒细胞性哮喘的上游¨Ｉ．２“。因而，嗜酸粒细胞 性哮喘也代表了获得性免疫反应的上调¨“。 Ｇｉｂｓｏｎ等旧１早期的研究发现，非嗜酸粒细胞性哮喘患
哮喘的临床与炎症表型
大规模 的哮喘流行 病学调查 发现 儿童哮喘有若 干不 同
表 型 。著 名 的 Ｔ ｃｏ 童 呼 吸病 研 究 将 儿童 哮 喘 分 为 三 个 ｕｓｎ儿 亚 型 ： １ 婴 儿短 暂 的 喘息 ： 多 数 有 喘 息 的 婴 儿 在 ３岁 以 （） 大 后 就 逐渐 好 转 。该 型患 儿 没 有 哮 喘 的 家族 史 ， 没 有 特 应 性 也
制水平与严重 程度 。这些分类往往不 能很好的反 映哮喘 的异质性。２０ ０ ９版 的哮喘 防治指南 （ Ｉ Ａ） ＧＮ 首次将 “ 表型 ”
的定 义 引 入 ， 提 出基 于 表 型 的 分类 有助 于 指 导 治 疗及 判 断 并 预 后 。虽 然 指 南 并 没有 明确 作 出哮 喘表 型 的分 类 ， 这 足 但 以显 示 出 学界 对 哮 喘 表 型分 类 的关 注 。 目前 ， 哮 喘 的 表 型 对
治性哮喘为主） ３个独立 的哮喘人群。他们先将要观察的 共
哮 喘 人 群 分 为 ｋ类 ， 确 定 ｋ个 初 始 类 中 心 ， 后 根 据 类 中 并 然
疗反应 的异质性认识不断增加 ， 从哮喘的不同角度进行观察 并 归纳 出多种临床 和炎症表型 。虽然对这些 表型 尚未 达成 共识 ， 但它有助于深入认 识哮 喘的发病机制 ， 有助于 获得对
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５６・ ４
中 国呼 吸 与危 重 监 护 杂 志 ２ １ ０ ０年 ９月第 ９卷 第 ５期
Ｃ ｉ ＪＲ ｓｉＣｉ Ｃ ｒ Ｍｅ Ｓｐｅ ｂｒ ００， ｏ ９， ｏ５ ｈｎ ｅｐｒ ｒ ａｅ ｄ，ｅｔｍ ｅ ２ １ Ｖ １ Ｎ ． ｔ ．
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综 述
哮喘特征指标及主要指标检测
哮喘时Ｔｈ１细胞通过分泌ＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ等细胞因子，促进细胞免疫应答，对哮喘有保护作用，而Ｔｈ２细胞介导气道高反应性和嗜酸性粒细胞（ＥＯＳ）的增多，分泌ＩＬ－４和ＩＬ－１３，通过调节ＩｇＥ产生肥大细胞，嗜碱性粒细胞的增多及嗜碱性粒细胞的生长分化和募集，在启动和维持哮喘炎症反应中起重要作用。
1.肺泡灌洗液BALF的涂片观察由于哮喘引起气道炎症反应，导致BALF中炎细胞的数量增多，如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等。
通过BALF离心重悬后涂片，细胞计数后，可以定量知道BALF炎细胞的大量增加。
2.HE染色哮喘引起气道炎症反应，导致气道上皮增厚，炎细胞渗出。
通过对肺组织脱水固定用HE染色观察，可以定性得出气道的改变，如肺泡结构被破坏，炎细胞大量浸润3.ELISA检测细胞因子Th1细胞的细胞因子：如IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-βTh2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6，IL-10，IL-13A．干扰素(interferon，IFN)γ，是由Th1细胞分泌产生，调节感染后人体的细胞免疫。
INF-γ有利于Th1细胞的分化，而抑制Th2细胞的分化，达到Th1和Th2两个细胞亚群的平衡状态，从而使哮喘患者的气道炎症得到控制B．IL-4，由Th2细胞产生，主要作用是增强B细胞对T细胞的相互作用，促进体液免疫应答，特别是促进IgE介导的免疫应答反应，是IgE的特异性诱导剂，可使静止B细胞活化，产生特异性IgE。
IL-4还能促进血管内皮细胞黏附分子的表达从而导致嗜酸粒细胞在炎症部位的选择性聚集，导致气道炎症C．TNF-α，主要由巨噬细胞分泌，肿瘤坏死因子α的主要作用是调节免疫细胞的功能，TNF-α能使局部血管通透性增强,能促进支气管活性物质的释放，诱发哮喘症状的发生D．IL-10,由Th2细胞和肥大细胞产生，主要抑制Th1细胞产生其细胞因子E．IL-13，主要由辅助性T细胞产生，抑制Th1细胞，在哮喘第二阶段（二次致敏）起着作用。
《支气管哮喘防治指南(2020年版)》重点内容(全文)
《支气管哮喘防治指南（2020年版）》重点内容（全文）支气管哮喘（哮喘）是常见的慢性呼吸道疾病，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。
临床研究和实践结果表明，哮喘的规范化诊断和治疗，特别是实施有效的管理，对于提高哮喘的控制水平，改善患者生活质量具有重要作用。
一、哮喘的定义哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性和可变的气流受限，随着病程延长可导致气道结构改变，即气道重塑。
哮喘是一种异质性疾病，具有不同的临床表型。
二、流行病学（一）哮喘的患病率（二）哮喘的控制现状三、诊断（一）诊断标准1. 典型哮喘的临床症状和体征：（1）反复发作性喘息、气促，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关；（2）发作时及部分未控制的慢性持续性哮喘，双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长；（3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。
2. 可变气流受限的客观检查：（1）支气管舒张试验阳性（吸入支气管舒张剂后，FEV1增加>12%，且FEV1绝对值增加>200ml）；或抗炎治疗4周后与基线值比较FEV1增加>12%，且FEV1绝对值增加>200ml （除外呼吸道感染）。
（2）支气管激发试验阳性。
（3）呼气流量峰值（PEF）平均每日昼夜变异率（至少连续7d 每日PEF昼夜变异率之和/总天数7）>10%，或PEF周变异率｛（2周内最高PEF值-最低PEF值）［（/2周内最高PEF 值+最低PEF）×1/2］×100%｝>20%。
符合上述症状和体征，同时具备气流受限客观检查中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷及咳嗽，可以诊断为哮喘。
（二）不典型哮喘的诊断1. 咳嗽变异性哮喘（CVA）：2. 胸闷变异性哮喘（CTVA）：3. 隐匿性哮喘：（三）分期根据临床表现，哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床控制期。
外周血IL-33和IL-25对不同表型支气管哮喘患者的鉴别作用
外周血IL-33和IL-25对不同表型支气管哮喘患者的鉴别作用【摘要】目的外周血IL-33和IL-25对不同表型支气管哮喘患者的鉴别作用。
方法选取某医院53例支气管哮喘患者和53例健康对照者。
将支气管哮喘患者按照病情严重程度分为轻度，中度，重度三个级别。
采用酶联免疫吸附法（ELISA）测量支气管哮喘患者和健康对照者血清中IL-25和IL-33的水平，并通过血细胞分析仪检测嗜酸性粒细胞的水平。
用肺功能仪检测支气管哮喘患者急性发作期的肺功能FEV1，PEF。
结果支气管哮喘患者和健康对照者外周血中IL-25，IL-33和ECP有显著差异（均有P<0.05），不用组别中重度哮喘患者要显著高于中低度患者（F=100.55，P<0.05）。
各哮喘组之间PEV1和PEF均存在显著差异（p<0.05）。
结论血清中IL-25和IL-33的含量能反映支气管哮喘的活动情况及病情的严重程度，可用于临床中哮喘疾病的鉴别及严重程度的评估。
【关键词】IL-25；IL-33；支气管哮喘【中图分类号】R562.2+5【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-09-042-01支气管哮喘是临床上常见的呼吸系统疾病，以多种炎症细胞浸润及呼吸道重构为主要特征的呼吸道慢性炎症性疾病[1]。
全球患有支气管哮喘有3亿余人，其中在儿童及青少年人群中发病率较高[2]。
支气管哮喘的发作会严重影响患者的生活质量，带来了沉重的经济负担。
多种炎症细胞，炎症介质和细胞因子参与和相互作用导致支气管哮喘炎症反应，其发病机制尚不完全清楚，需要进一步的研究，没有特效的疗法[3]。
作为一种免疫变态反应性疾病，许多细胞因子参与哮喘的致病，因此对支气管哮喘中细胞因子的作用机制和信号转导过程抑制的研究成为哮喘研究中的一个重要研究方向。
而IL-25和IL-33作为新进发现的细胞因子，在支气管哮喘的发病过程中起着较为关键的作用，在研究支气管哮喘中占据重要地位。
哮喘表型：从临床特征向分子方法的演变
哮喘表型:从临床特征向分子方法的演变李业山ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００９－６６６３.２０１８.１２.０４８作者单位:２４１０００㊀安徽芜湖ꎬ芜湖市第二人民医院呼吸内科㊀㊀尽管多年来哮喘已经被认为是一种单一的疾病ꎬ近年来的研究越来越集中于其异质性ꎮ认为哮喘由多种表型或由特征组成ꎮ哮喘的表型最初集中在临床特征的组合ꎬ但现在正在把生物学的方法与临床特征联合起来ꎮ大规模的分子和基因的持续研究ꎬ以及广泛的哮喘临床特征的人群研究ꎬ应该提高我们从分子的角度来理解哮喘的表型ꎬ并产生更多的靶向和个性化的哮喘治疗的新方法ꎮ一㊁哮喘定义的演变哮喘 是一个模糊的术语ꎬ其描述了可逆呼气气流受限或支气管高反应性的一组临床症状ꎮ 哮喘 一词ꎬ像 关节炎 一样ꎬ相当于一组临床和生理特性的定义ꎮ这些特征能够识别症状㊁表型㊁甚至不同的疾病ꎬ而不是一个单一的疾病ꎮ应该提倡更详细的强调临床和生物学角度的定义ꎮ在上世纪９０年代和本世纪初ꎬ这种模糊的临床定义导致非特异性抗炎药物和支气管扩张药物临床试验的成功ꎮ同时确定Ｔｈ２型免疫途径在炎症和气道高反应性中的作用ꎮ因此ꎬ普遍认为哮喘是一种过敏性的㊁嗜酸性粒细胞性的㊁Ｔｈ２细胞介导的疾病ꎮ然而ꎬ从一开始的基于Ｔｈ２免疫反应的临床试验的阴性结果几乎中断了用生物学的方法来治疗哮喘ꎮ由此同时ꎬ对难治性哮喘人群的分析发现其缺乏嗜酸性粒细胞ꎬ进一步的研究表明ꎬ哮喘患者对非特异性抗炎药物(如吸入糖皮质激素)的反应ꎬ则依赖于气道炎症的存在以及炎症的不同类型ꎮ因此ꎬ 哮喘 一词ꎬ开始从一个描述单一疾病的术语向包括多个亚群或表型的术语转变ꎮ二㊁ 表型 的定义表型被定义为一个有机体的可观察的临床特征ꎬ由基因型与环境相互作用的结果ꎮ表型概念的建立是 内型 的前奏ꎬ 内型 指的是用某一个特定的生物途径来解释观察到的表型特征ꎮ虽然已经提出一些哮喘的内型ꎬ但没有被广泛接受ꎮ一个真正的表型的定义需要一个统一的㊁一致的病史ꎬ一致的临床和病理生理特征ꎬ有可识别潜在生物标志物和遗传学方法ꎬ对常规和特异的治疗方法有可预见的反应ꎮ三㊁早发的过敏性Ｔｈ２哮喘几乎自Ｔｈ１和Ｔｈ２型概念成立以来ꎬ哮喘一直被认为是Ｔｈ２反应的过程ꎬ事实上ꎬ大多数但不是所有的哮喘患者都符合这一传统观点ꎮ目前的分型方法支持早发型的哮喘ꎬ主要是特应性和过敏性哮喘表型ꎮ大多数晚发型(通常是２０岁或以后)表现为嗜酸性粒细胞表型ꎮ分子和靶向治疗研究总体上支持这两种表型与Ｔｈ２相关ꎮ这样ꎬ两个临床表型不同但免疫表型的重叠可能会使哮喘的研究陷入一个更广的Ｔｈ２型哮喘的范畴ꎮ１㊀临床和生物学特征尽管早发具体的年龄界限目前尚未确定ꎬ大多数持续至成人哮喘归因于儿童时期即有特应性和过敏性的因素ꎬ大部分哮喘患者可能有这种表型ꎮ然而ꎬ在哮喘儿童对皮质激素缺乏反应以及存在低浓度ＩｇＥꎬ表明并非所有早发性哮喘都与Ｔｈ２相关ꎮ临床研究已经证实ꎬ早发型哮喘有明显家族史和可能的遗传因素ꎮ发病年龄与遗传之间有更强的相关性[１]ꎮ尽管哮喘和特应性㊁过敏性有关ꎬ过敏本身不可能是原发哮喘的病理生理过程ꎬ也许固有免疫和代谢过程可能更为重要ꎮ有关Ｔｈ２途径的基因研究显示ꎬ其Ｔｈ２途径相关基因突变与哮喘明确相关[２]ꎮ２㊀生物标志物和治疗反应糖皮质激素是哮喘治疗的基石ꎬ他们的治疗获益是由于调节Ｔｈ２类细胞因子及其相关的炎症反应ꎮ尽管缺乏特异性ꎬ但皮质激素对高ＦｅＮＯ的Ｔｈ２炎症㊁痰嗜酸性粒细胞增多的个体来说是有效的[３]ꎮ所有这些因素已被提议作为Ｔｈ２型哮喘的生物标志物ꎮ但这些生物标志物并不总是出现在早发型哮喘任何严重程度中ꎮ应用传统的细胞病理方法很难确定气道炎症的Ｔｈ２特征ꎮ除了皮质激素的非特异性作用外ꎬ采用靶向Ｔｈ２途径分子治疗ꎬ如抗ＩｇＥ抗体以及抗ＩＬ￣４㊁ＩＬ￣１３途径治疗的有效性ꎬ证实Ｔｈ２细胞因子和过敏性哮喘反应之间的关系[４－５]ꎮ然而ꎬ抗ＩＬ￣１３的抗体在不减少嗜酸性粒细胞的情况下显示出有效性ꎬ提示在这些特应性过敏性反应中非嗜酸性粒细胞性的因素可能也相当重要ꎮ在无表型的皮质激素治疗的慢性哮喘个体中ꎬ特异性抑制Ｔｈ２通路总的来说是无效的ꎮ相反ꎬ即使是温和的表型ꎬ抗ＩｇＥ抗体治疗在一定程度上提高总的有效性ꎬ减少哮喘发作㊁改善症状和生活质量[４]ꎮ最近的研究表明ꎬ血清骨膜蛋白ꎬ在轻度哮喘患者的气道中会表达增加ꎬ有可能成为Ｔｈ２型哮喘表型新的生物标志物[６]ꎮ在进行ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ的研究中发现ꎬ骨膜蛋白和ＦｅＮＯ水平一样ꎬ在预测Ｔｈ２个体对ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ的反应也非常有用[７]ꎮ四㊁晚发持续的嗜酸性粒细胞性哮喘１㊀临床和生物学特征目前嗜酸性粒细胞数量增多的哮喘患者的所占比例不清ꎬ大约占５０％左右ꎮ在重度哮喘中ꎬ尽管吸入和口服皮质激素治疗ꎬ嗜酸性粒细胞数量增多可以持续存在ꎬ有的甚至达５年以上ꎮ尽管激素治疗ꎬ痰嗜酸性粒细胞持续增多(ȡ２％)与成年发病㊁较少的过敏性哮喘相关ꎮ这种哮喘常合并鼻窦炎㊁鼻息肉ꎮ尽管皮肤过敏原试验阳性率约占７５％ꎬ但很少有临床过敏性反应ꎬ然而这种表型往往发病较严重ꎮ这种缺乏临床过敏反应表型ꎬ表明其Ｔｈ２过程不同于早发性过敏性表型ꎬ且可能更复杂ꎮ这种炎症过程意味着有更多的免疫途径与Ｔｈ２免疫相互作用ꎮ这种迟发性表型中一个已经得到公认的亚型是ＡＥＲＤ(ａｓｐｉｒｉｎｅｘａｃｅｒｂａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ)ꎬ也是最早得到确认的哮喘表型ꎮＡＥＲＤ可认为是一种成人发病ꎬ伴发严重的鼻窦炎㊁鼻息肉以及危及生命㊁非ＩｇＥ介导的对阿司匹林和其它环氧合酶￣１抑制剂反应的高嗜酸性粒细胞性哮喘[８]ꎮ２㊀生物标志物和治疗反应ꎮ越来越多的证据支持Ｔｈ２免疫在这一表型中的作用ꎮ因为在这些患者中其他下游Ｔｈ２特征的分子表达增加ꎮ嗜酸性粒细胞通常对皮质激素是高度敏感的ꎬ会迅速出现凋亡ꎮ早发型过敏性嗜酸粒细胞Ｔｈ２型哮喘一般对皮质激素治疗反应性好ꎮ然而在迟发性疾病中ꎬ持续性嗜酸性粒细胞增多则意味着在该类型哮喘中的Ｔｈ２过程对皮质激素反应不佳ꎮ针对晚发性哮喘ꎬ采用阻断ＩＬ￣５途径的靶向药物瑞利珠单抗的临床研究发现ꎬ可以有效的减少发作次数ꎬ改善肺功能[９－１０]ꎮ到目前为止ꎬ在老年晚发的支气管哮喘中ꎬ还没有针对ＩＬ￣１３途经的靶向药物的临床研究ꎮ这些靶向Ｔｈ２途径的治疗方法在轻度或重度㊁过敏性或非过敏性哮喘中是否有更好的疗效ꎬ可能更多地取决于Ｔｈ２炎症的程度ꎬ而不是取决于以前使用的临床特征ꎮ五㊁运动诱发性哮喘(ＥＩＡ)１㊀临床和生物学特征运动诱发性哮喘(ＥＩＡ)是指哮喘症状主要是在运动后出现ꎮ虽然这种表型已被描述已有多年ꎬ对其免疫学和炎症的机制知之甚少ꎮ关于ＥＩＡ的发病机制目前多认为ꎬ白三烯与ＥＩＡ的发生关系最为密切[１１]ꎮ提示除肥大细胞外ꎬ由嗜酸性粒细胞分泌的白三烯可能也参与了ＥＩＡ的发生ꎮ我国学者研究认为ꎬ过度通气并非ＥＩＡ形成的主要因素ꎬＴ淋巴细胞的激活以及主要由Ｔｈ２细胞分泌的细胞因子ＩＬ￣４㊁ＩＬ￣５ꎬ嗜酸细胞分泌的ＥＣＰꎬ在ＥＩＡ的发生中未起主导作用[１２]ꎮ２㊀治疗的反应白三烯受体拮抗剂可以减轻ＥＩＡ程度ꎬ但不能完全避免运动性哮喘的形成[１１－１２]ꎬ说明除白三烯外ꎬ还有其它的炎性介质参与了ＥＩＡ的形成ꎬ其中组胺与前列腺素也被认为与ＥＩＡ有关ꎮ其它药物是否能用于ＥＩＡ的治疗还有待于进一步探讨ꎮ六㊁与肥胖有关的哮喘１㊀临床和生物学特征肥胖在哮喘的发生㊁控制和严重程度方面有重要的作用ꎮ然而ꎬ肥胖是否是哮喘发展的驱动因素ꎬ还是一个混合因素或合并症ꎬ仍然存在争议ꎮ例如ꎬ国外报道ＢＭＩ与较低的ＦｅＮＯ呈负相关[１３]ꎬ但国内研究却发现ＢＭＩ与ＦｅＮＯ无相关性[１４]ꎮ在肥胖与肺内嗜酸性粒细胞相关性的研究中ꎬ发现腰围或ＢＭＩ与痰嗜酸性粒细胞计数之间存在负相关[１５]ꎮ然而ꎬ在其它的类似的研究中结果却不尽相同ꎮ总的来说ꎬ高体重指数可能与较低的活动水平以及对皮质激素反应降低[１６]ꎮ这意味着其复杂性已经超越单独的肥胖相关的激素相互作用ꎮ２㊀生物标志物和治疗反应为了改善哮喘症状ꎬ虽然有减肥方法和减肥手术的报道ꎬ但肥胖与炎症及生理客观指标的关系不清楚ꎮ在一组有非过敏性迟发性哮喘的肥胖人群中ꎬ通过减肥手术后实现明显的体重下降与症状㊁生活质量及气道高反应性改善相关[１７]ꎮ相反ꎬ在肥胖伴过敏性哮喘的个体中ꎬ相似的体重下降ꎬ并没有改善气道高反应性ꎬ在这些个体中ꎬ存在Ｔｈ２细胞因子高表达减肥甚至可能会加重Ｔｈ２型哮喘ꎮ因此ꎬ减肥作为肥胖相关哮喘的一种治疗方法ꎬ在Ｔｈ２型炎症不明显的哮喘中似乎更有益ꎮ七㊁中性粒细胞性哮喘１㊀临床和生物学特征除经典嗜酸性粒细胞哮喘外ꎬ非嗜酸性粒细胞性哮喘逐渐受到人们的关注ꎬ研究发现中性粒细胞增多与哮喘的严重程度有相关性[１８]ꎬ但没有得到一致的公认ꎮ支持中性粒细胞性哮喘作为一种特定的表型的数据仍然不充分ꎬ中性粒细胞在什么水平应定义为这一表型并没有达成共识ꎮ与非中性粒细胞性哮喘相比ꎬ诱导痰中性粒细胞百分比㊁中性粒细胞绝对计数㊁细胞总数㊁ＡＣＴ评分与ＦＥＶ１ｐｒｅｄ％存在显著负相关[１９]ꎮ这提示中性粒细胞炎症在哮喘气流受限发生发展中扮演重要角色ꎮ中性粒细胞也可以与嗜酸性粒细胞共存增多ꎬ常存在最严重的哮喘患者中ꎬ故强调在重症哮喘中免疫生物学的复杂性ꎬ可能有多个不同的固有免疫和适应性免疫途径和细胞发挥作用ꎮ２㊀治疗的反应皮质激素在这种表型中疗效不佳ꎬ可能是由于缺乏Ｔｈ２过程ꎮ一个单一的研究表明ꎬ中性粒细胞性哮喘可能对大环内酯类抗生素治疗反应较好ꎬ伴有中性粒细胞炎症减少和生活质量的改善ꎬ但哮喘控制以及ＦＥＶ１没有改善[２０]ꎮ所观察到的改善是由于抗生素的作用ꎬ还是由于大环内酯类药物的抗炎作用还不明确ꎮ也有研究发现人间充质干细胞能够减少哮喘模型气道中性粒细胞炎症ꎬ可能是通过下降中性粒细胞趋化因子而起作用[２１]ꎮＩＬ￣１７与中性粒细胞炎症联系紧密ꎬ并且展望可能作为治疗靶点ꎮＳＴＡＴ￣３是调节ＩＬ￣１７基因表达的重要调节因子ꎬ抑制ＳＴＡＴ￣３磷酸化可明显抑制ＩＬ￣１７的产生[２２]ꎮ由于唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素９(Ｓｉｇｌｅｃ￣９)可抑制中性粒细胞的激活及诱导凋亡[２３]ꎮ有望为今后防治重症哮喘㊁慢性阻塞性肺疾病等中性粒细胞性炎症性疾病带来新的愿景ꎮ八㊁结论与未来方向哮喘表型的概念正在迅速发展ꎬ从一个强调临床特征向与基础生物学相关联的表型的演变ꎮ强有力的证据支持高Ｔｈ２表型人群占所有哮喘人群中的５０％ꎬ但没有证据证明存在这种免疫过程ꎮ尽管早发性过敏性哮喘是确切的高Ｔｈ２型的哮喘ꎬ但其所占比例仍然未知ꎮ当疾病表现的复杂性和严重程度的增加ꎬ伴随的免疫病理学也变得更加复杂ꎬ可能包括其它的适应性免疫的元素及气道中的结构变化ꎮ对不同严重程度的没有Ｔｈ２型依据的认识哮喘仍然知之甚少ꎮ尽管对中性粒细胞性哮喘中Ｔｈ１７免疫是研究的热点ꎬ在人类哮喘中支持这种理论的证据还不充分ꎮ因此ꎬ我们对这种表型的理解仍然是不全面的ꎮ未来对这些表型的理解将需要将实验室和临床方法整合起来ꎮ来自大量的特征明显的哮喘人群正在进行的基因组和蛋白组学的数据ꎬ将有助于发展和改进的哮喘研究的动物模型ꎬ它将更真实的反应在人类哮喘中研究的炎症环境ꎮ为了更好地代表非Ｔｈ２表型ꎬ在动物模型中的研究将需要把重点放在传染病㊁其他环境因素㊁肥胖㊁缺乏变应性致敏和体内激素的变化等ꎮ尤其是轻度哮喘ꎬ小鼠的遗传研究在缺乏炎症情况下的高反应性也可能为生物学提供线索ꎮ在人类一系列的哮喘严重程度人口特征研究ꎬ需要纵向因素来描述分子表型和其随着时间的推移的稳定性ꎬ验证基因组学的蛋白质或脂质水平ꎬ并开发出能从很少的样本中就能获得高质量结果的新技术ꎮ我们现在对即使是轻㊁中度哮喘的理解仍然是不全面的ꎬ对极重度以及控制不良的哮喘表型的理解仍然明显的不能满足临床需要ꎮ为了进一步认识重症哮喘ꎬ利用人类的 组学 研究ꎬ首次确立新的分子靶标仍然需要从动物和细胞培养模式来更好的确定它们的功能ꎬ把随行的通路和特定表型联系起来ꎮ然而ꎬ一个表型的最终检验是一个靶向分子治疗方法的有效性ꎮ希望通过实验室和临床结合的方法ꎬ来提高哮喘个性化和表型特异性治疗方法的成功建立ꎮ参考文献[１]㊀ＭＯＦＦＡＴＴＭＦꎬＧＵＴＩＧꎬＤＥＭＥＮＡＩＳＦꎬｅｔａｌ.Ａｌａｒｇｅ￣ｓｃａｌｅꎬｃｏｎ￣ｓｏｒｔｉｕｍ￣ｂａｓｅｄｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１０ꎬ３６３(１３):１２１１－１２２１.[２]㊀ＺＨＡＮＧＨꎬＴＯＮＧＸꎬＨＯＬＬＯＷＡＹＪＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｉｎｔｅｒｐｌａｙｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｖｅｒｔｉｍｅｗｉｔｈＴｈ２ｐａｔｈｗａｙｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｎｔｓｏｎａｓｔｈｍａｒｉｓｋａｎｄｔｅｍｐｏｒａｌａｓｔｈｍａｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓꎬ２０１４ꎬ６(１):８.[３]㊀ＲＩＣＣＩＡＲＤＯＬＯＦＬꎬＳＯＲＢＥＬＬＯＶꎬＢＥＬＬＥＺＺＡＦＯＮＴＡＮＡＲꎬｅｔａｌ.Ｅｘｈａｌｅｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏａｓｔｈｍａｃｏｎｔｒｏｌ:Ａｒｅａｌ￣ｌｉｆｅｓｕｒｖｅｙ[Ｊ].ＡｌｌｅｒｇｏｌＩｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ(Ｍａｄｒ)ꎬ２０１６ꎬ４４(３):１９７－２０５.[４]㊀ＨＡＮＡＮＩＡＮＡꎬＡＬＰＡＮＯꎬＨＡＭＩＬＯＳＤＬꎬｅｔａｌ.Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂｉｎｓｅｖｅｒｅａｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｗｉｔｈｓｔａｎｄａｒｄｔｈｅｒａ￣ｐｙ:Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１１ꎬ１５４(９):５７３－５８２.[５]㊀ＷＥＮＺＥＬＳꎬＣＡＳＴＲＯＭꎬＣＯＲＲＥＮＪꎬｅｔａｌ.Ｄｕｐｉｌｕｍａｂｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｉｎａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔａｓｔｈｍａｄｅｓｐｉｔｅｕｓｅｏｆｍｅｄｉｕｍ￣ｔｏ￣ｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｐｌｕｓａｌｏｎｇ￣ａｃｔｉｎｇβ２ａｇｏｎｉｓｔ:Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｉｖｏｔａｌｐｈａｓｅ２ｂｄｏｓｅ￣ｒａｎｇｉｎｇｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１６ꎬ３８８(１００３９):３１－４４.[６]㊀ＴＡＫＡＹＡＭＡＧꎬＡＲＩＭＡＫꎬＫＡＮＡＪＩＴꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ:ＡｎｏｖｅｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆｓｕｂｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｏｆｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｏｆＩＬ￣４ａｎｄＩＬ￣１３ｓｉｇｎａｌｓ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００６ꎬ１１８(１):９８－１０４.[７]㊀ＨＡＮＡＮＩＡＮＡꎬＫＯＲＥＮＢＬＡＴＰꎬＣＨＡＰＭＡＮＫＲꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｓｔｈｍａ(ＬＡＶＯＬＴＡⅠａｎｄＬＡＶＯＬＴＡⅡ):Ｒｅｐｌｉｃａｔｅꎬｐｈａｓｅ３ꎬｒａｎｄｏｍ￣ｉｓｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＲｅｓｐｉｒＭｅｄꎬ２０１６ꎬ４(１０):７８１－７９６.[８]㊀ＳＴＥＶＥＮＳＷＷꎬＰＥＴＥＲＳＡＴꎬＨＩＲＳＣＨＡＧꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒ￣ａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓｗｉｔｈｎａｓａｌｐｏｌｙｐｓꎬａｓｔｈｍａꎬａｎｄａｓｐｉｒｉｎ￣ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌＰｒａｃｔꎬ２０１７ꎬ５(４):１０６１－１０７０.ｅ３. [９]㊀ＢＲＵＳＳＥＬＬＥＧꎬＧＥＲＭＩＮＡＲＯＭꎬＷＥＩＳＳＳꎬｅｔａｌ.Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｌａｔｅ￣ｏｎｓｅｔａｓｔｈｍａａｎｄｅｌｅｖａｔ￣ｅｄｂｌｏｏｄｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ[Ｊ].ＰｕｌｍＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ４３(４):３９－４５.[１０]ＢＥＲＮＳＴＥＩＮＤＩꎬＭＡＮＳＦＩＥＬＤＬꎬＺＡＮＧＲＩＬＬＩＪꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｒｅｓｌｉｚｕｍａｂｉｎｏｌｄｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ(≧６５ｙｅａｒｓ)ｗｉｔｈａｓｔｈｍａａｎｄｅｌｅｖａｔ￣ｅｄｂｌｏｏｄｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ:Ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｏｏｌｅｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｗｏｐｈａｓｅ３ꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ１３７(２):ＡＢ８６.[１１]孙铁英ꎬ郭岩斐ꎬ张洪胜.白三烯在运动性哮喘中作用的初步探讨[Ｊ].中华医学杂志ꎬ２００２ꎬ８２(１):５４－５６.[１２]郭岩斐ꎬ孙铁英ꎬ张洪胜.运动性哮喘患者中嗜酸细胞㊁Ｔ淋巴细胞㊁白三烯作用的研究[Ｊ].中华结核和呼吸杂志ꎬ２００１ꎬ２４(６):３６０－３６４.[１３]ＫＯＭＡＫＵＬＡＳꎬＫＨＡＴＲＩＳꎬＭＥＲＭＩＳＪꎬｅｔａｌ.Ｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｅｘｈａｌｅｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅａｎｄｈｉｇｈｅｒｅｘｈａｌｅｄ８￣ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅｓｉｎａｓｔｈｍａｔｉｃｓ[Ｊ].ＲｅｓｐｉｒＲｅｓꎬ２００７ꎬ８(１):３２. [１４]陈一冰ꎬ曹璐ꎬ马秀清ꎬ等.哮喘患者体质量指数与气道炎症的相关性研究[Ｊ].解放军医学院学报ꎬ２０１４ꎬ３５(５):４３６－４３８ꎬ４４１.[１５]ＤＩＸＯＮＡＥꎬＨＯＬＧＵＩＮＦꎬＳＯＯＤＡꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｆｆｉｃｉａｌＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｏｒａｃｉｃＳｏｃｉｅｔｙＷｏｒｋｓｈｏｐｒｅｐｏｒｔ:Ｏｂｅｓｉｔｙａｎｄａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＰｒｏｃＡｍＴｈｏｒａｃＳｏｃꎬ２０１０ꎬ７(５):３２５－３３５.[１６]任世友ꎬ任世琼ꎬ李娜ꎬ等.哮喘对吸入性糖皮质激素治疗反应性与肥胖的关系[Ｊ].四川医学ꎬ２０１０ꎬ３１(５):６２２－６２４. [１７]ＤＩＸＯＮＡＥꎬＰＲＡＴＬＥＹＲＥꎬＦＯＲＧＩＯＮＥＰＭꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏ￣ｂｅｓｉｔｙａｎｄｂａｒｉａｔｒｉｃｓｕｒｇｅｒｙｏｎａｉｒｗａｙｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓꎬａｓｔｈｍａｃｏｎｔｒｏｌꎬａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１１ꎬ１２８(３):５０８－５１５.[１８]ＭＯＯＲＥＷＣꎬＨＡＳＴＩＥＡＴꎬＬＩＸꎬｅｔａｌ.Ｓｐｕｔｕｍｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｃｏｕｎｔｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｏｒｅｓｅｖｅｒｅａｓｔｈｍａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｕｓｉｎｇｃｌｕｓｔｅｒａ￣ｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ１３３(６):１５５７－１５６３.ｅ５.[１９]刘禹ꎬ李志伟ꎬ杨旭ꎬ等.哮喘气道中性粒细胞性炎症表型的临床意义[Ｊ/ＯＬ].中华肺部疾病杂志(电子版)ꎬ２０１５ꎬ８(２):２８￣３１[２０１８￣０４￣１７].ｈｔｔｐ://ｍｅｄ.ｗａｎｆａｎｇｄａｔａ.ｃｏｍ.ｃｎ/Ｐａｐｅｒ/Ｄｅ￣ｔａｉｌ/ＰｅｒｉｏｄｉｃａｌＰａｐｅｒ＿ｚｈｏｎｇｈｆｂｊｂｚｚ２０１５０２００７.ＤＯＩ:１０.３８７７/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣６９０２.２０１５.０２.００７.[２０]ＳＩＭＰＳＯＮＪＬꎬＰＯＷＥＬＬＨꎬＢＯＹＬＥＭＪꎬｅｔａｌ.Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｔａｒ￣ｇｅｔｓｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄꎬ２００８ꎬ１７７(２):１４８－１５５.[２１]ＨＯＮＧＧＨꎬＫＷＯＮＨＳꎬＬＥＥＫＹꎬｅｔａｌ.ｈＭＳＣｓｓｕｐｐｒｅｓｓｎｅｕｔｒｏ￣ｐｈｉｌ￣ｄｏｍｉｎａｎｔａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＥｘｐＭｏｌＭｅｄꎬ２０１７ꎬ４９(１):ｅ２８８.[２２]ＨＡＬＷＡＮＩＲꎬＳＵＬＴＡＮＡＡꎬＶＡＺＱＵＥＺ￣ＴＥＬＬＯＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈ￣１７ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓＩＬ￣２１ꎬＩＬ￣２３ꎬａｎｄＩＬ￣６ｅｎｈａｎｃｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｐｒｏ￣ｄｕｃｔｉｏｎｏｆＩＬ￣１７ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｄｕｒｉｎｇａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＪＡｓｔｈｍａꎬ２０１７ꎬ５４(９):８９３－９０４.[２３]ＺＥＮＧＺꎬＬＩＭꎬＷＡＮＧＭꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｉｇｌｅｃ￣９ｉｎｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):１０１１６.[收稿日期:２０１８－０４－１７]。
哮喘中医证型与免疫的关系研究
属肺 虚 、 肾虚 、 脾虚 。 型哮 喘舌象 、 各 脉象及 主症表 现 不 同也 表 明存 在着 不 同的 免疫 紊乱 ，但 中医辨证 缺
表 ２ ２组 不 良反 应发 生 情 况 比较 （． ／ １ ）
的局部 表 现 。 与整 体有极其 密 切的关 系。 古今 大 多学 者 认 为 胃癌 的形成 ，主要是 由于患者 脾 胃虚 弱所 致 ［］ ４ 在 治疗 上力 主健 脾益 肾法 ［。钱伯 文认 为 胃癌属 ５ ］ “ 噎膈 ” “ 胃” “ 、反 、 积聚 ” 范 畴 ， 其与 “ 聚” 等 尤 积 相关 ， 积聚 之形 成 ， 乃气 滞所 致 ［。 因此 ， 用 中西 医结 合 ６ ］ 采 方法治 疗 中晚期 胃癌 时应 紧抓 本虚标 实 之病 机 。坚 持辨证 与辨病 相结 合 ，体现 扶正 与 祛邪 的治 疗 特点
王 岩， 郑 健 ， 顺勇， 何 林瑞珍 ， 王菊 霞 ， 林 青 （ 福建 中医学 院附属人 民医 院 ， 福建 福 州 ３ ０ ０ ） ５０４
摘 要 ： 了解 哮 喘各 中 医证 型 与 免 疫 失衡 之 间 的 内在联 系 。 为 为哮 喘病 的 中 医辨 证 分 型提 供 定 量化 指 标 。应 用流
参 考 文献 ：
方可获得满意疗效。 在上述临床研究中， 我们采用了 香 砂六 君子 汤联合 Ｔ Ｆ方案 治疗 中晚期 胃癌 。香 砂 Ｐ 六 君子 汤 由四君子 汤化 裁而 来 ． 四君 子 汤健脾 益气 ， 扶 正培 本 。 黄芪 性甘 、 ， 温 归肺 、 经 ， 于肺 脾气 虚 、 脾 用 中气下 陷之证 ， 补 中益气 、 阳 、 有 升 固表止 汗 、 托毒 生 肌、 利水 消 肿之功 。《 草纲 目》 本 称之 为 “ 补药 之长 ” 。 但 黄芪 用 量 若 按 常量施 治 于 胃癌 患 者 恐 难应 验 ， 过 大过 久 则有 中满 之 弊 ， 故适 当伍 入木 香 、 仁等香 燥 砂 醒脾 之 品 以除满 中之 弊 ，使 补 而不 滞 。现代 研 究证 实． 胃癌 病人 的血 液 中往往 存在 癌细 胞 或微 小癌 栓 ， 在血液流动时不易附壁着床生长。当血液粘稠度增
重症哮喘表型及内型的研究进展
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｂ ｒ ｏ ｎ ｃ ｈ ｉ ｌ ａ ａ ｓ ｔ ｈ ｍ ａ（ ｌ ａ ｓ ｏ ｃ ａ ｌ ｌ ｅ ｄ ａ ｓ ｔ ｈ ｍ ａ ） ｉ ｓ ａ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ａ ｉ ｒ ｗ ａ ｙ ｉ ｎ ｌ ｆ ａ ｍ ｍｉ ｔ ｈ ｉ ｎ ｖ ｏ ｌ ｖ ｅ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ａ ｖ ａ ｒ ｉ ｅ ｔ ｙ ｏ ｆ ｉ ｎ ｆ ｌ ａ ｍ —
中华老年多器官疾病杂志 ２ ０ １ ７ 年３ 月２ ８ Ｅ ｔ第 １ ６卷 第 ３ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｍ ｕ ｌ ｔ Ｏ ｒ ｇ ａ ｎ Ｄ ｉ ｓ Ｅ ｌ ｄ ｅ ｒ ｌ ｙ ， Ｖ ｏ １ ． １ ６ ， Ｎ ｏ ． ３ ， Ｍ ａ ｒ ２ ８ ， ０１ ２ ７ ・ １ ６ ９・
ｄ ｉ ｓ ｅ ｓｅ ａ ．Ｂ ｓｅ ａ ｄ ｏ ｎ ｉ ｔ ｓ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ，ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｍａ ｎ ｉ ｆ ｅ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ，ｂ ｉ ｏ ｍａ ｒ ｋ ｅ ｒ ｓ ，ａ ｎ ｄ Ｓ Ｏ ｏ ｎ，ｐ ｒ ｅ ｃ ｉ ｓ ｅ ｃ ｌ ａ ｓ ｓ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｉ ｎ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｕ ａ ｌ ｉ ｚ ｅ ｄ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ
Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｄ ｎ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ Ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ｙ（ ２ ０ １ ２ Ｙ Ｑ １ ５ ０ ０ ９ ２ ） ．
Ｃｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｄｉ ｎ ｎ ｇ ａ ｕ ｔ ｈ ｏ ｒ ：ＨＵ ｔ ｔ ｏ ｎ ｇ，Ｅ－ ｍａ ｉ ｌ ：ｈ ｕ ｈ ｏ ｎ ｇ ｄ ｒ ＠ａ ｔ ｏ ｕ ｎ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
ＨＡＮ Ｇ ｕ ｏ — Ｊ ｉ ｎ ｇ，ＨＵ Ｈｏ ｎ ｇ
小儿性哮喘的病理分析及免疫特点
小儿性哮喘的病理分析及免疫特点小儿性哮喘是导致孩子健康受到威胁的主要疾病，该病对孩子的伤害是巨大的，所以我们对疾病要特别的注意。
今天我们请专家给我们对疾病做一个病理解析，分析孩子发病的原因，并做出有效的治疗，那么小儿性哮喘的病理分析及免疫特点是什么呢?哮喘在儿童时期发病率高，其临床表现与成人不尽相同，这与小儿呼吸道的解割生理、病理生理及免疫特点密切相关，了解这些特点有助于对本病的认识和防治。
小儿哮喘病理解析：上呼吸道：包括鼻、鼻窦、咽、耳咽管、喉。
由于面部颅骨发育不全，小儿的鼻部和鼻咽腔相对较短.鼻道狭窄，无鼻毛.鼻粘膜柔嫩且富有血管，故感染时鼻粘膜易充血肿胀而引起鼻塞，出现呼吸困难;耳咽管宽且直，较短.呈水平位;喉部狭长月软骨柔软细弱.声带及粘膜薄弱而血管丰富。
上述持点使小儿易发生上呼吸道炎症，有时轻微炎症即引起喉头肿胀而发生呼吸困难。
下呼吸道：指气管、支气管、肺泡。
小儿的气管和支气管管腔相对狭窄、易收缩;管壁缺乏弹力纤维，软骨柔软，粘膜血管丰富，粘液腺分泌不足而较干燥.粘膜纤毛运动较差，不能很好地排出分泌物，所以容易感染和引起呼吸道阻塞。
呼吸道阻力与管径半径的4次方成反比，由于管径细小，婴儿呼吸道阻力的绝对值明显大于成人，在呼吸道梗阻时尤为严重。
小儿肺泡数量较少，弹力组织发育差，血管丰富，从而造成肺台血量多而含气量少，故易发生感染。
这些是小儿哮喘的病理解析，我们对于这种能够严重危及到小儿哮喘的疾病要积极预防，孩子的健康不容忽视，如果疾病不及时治疗，就有可能引发其他并发症及后遗症，这些都是能够威胁孩子健康的，所以对于小儿哮喘要积极治疗。
通过最小儿性支气管炎的了解，我们可以有效的预防疾病和治疗疾病，在这里提醒广大家长，不要过分宠溺孩子，让孩子多运动和补充营养是保证孩子健康的有效措施，增强抵抗力，预防小儿性哮喘。
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sinusitis, OSA, VCD
• GERD - acid and non-acid reflux
• Environmental control
• Alternative diagnoses
• Incorporate objective measures into management
• Written action plan
blood eos < 200/µl)
2020/11/14
12
Clinical Features of Asthmatics with “High” and “Low” IL-13
Gene Signatures
2020/11/14
13
Woodruff, et al. AJRCCM 2009;ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ180:388-395
• Cluster 4: early onset, atopic, severe obstruction with some reversibility (FEV1: 57% to 76% pred), high healthcare utilization
• Cluster 5: early onset, severe obstruction, 66%
Th2 “high” vs. “low” signature results in different clinical characteristics and
response to ICS
2020/11/14
14
Woodruff et al Am J Respir Crit Care Med 180:3888-95, 2009
Th2
IL -13
IL-5
Th1
IgE
2020/11/14
Eosinophils
5
Severe Asthma • Definition
• Phenotypes - Pathologic/Clinical • Therapeutic Options
2020/11/14
6
Inflammation and Remodeling in Asthma
• Review medication technique
2020/11/14
8
Severe Asthma Clusters
2020/11/14
9
Moore et al. AJRCCM 2010;181:315-323
Asthma Clusters
• Cluster 1: early onset, atopic, nl lung fxn < 2 controllers, minimal healthcare utilization
2020/11/14
3
Allergic Asthma: Pathways
2020/11/14
4
Generation of Allergic Adaptive Immune Responses
APC
CD86 CD28
CD80
MHC II TCR
T Lymphocyte
B-cell
IL-4
Mast Cell
2020/11/14
7
Courtesy of Marllyn Glassberg, MD
Approach to Management/Contributing Factors/Co-Morbid Conditions
• Examine for concomitant medical disorders, i.e.
哮喘免疫表型
Asthma
• Asthma is clinically defined as a syndrome with episodic wheezing, shortness of breath, cough and sputum production
• The constant features are airway irritability (hyperresponsiveness) and inflammation
2020/11/14
2
Asthma: Epidemiology
• Between 150-300 million patients worldwide • 15-25 million in the U.S. • Most common chronic disease of childhood • Over 500,000 E.R. visits per year • 25,000 ICU admissions • 5-6,000 deaths in U.S. • On the increase
atopic; less reversibility ( FEV1: 43% to 58%), high
he20a20l/t1h1/14care utilization
10 Moore et al. AJRCCM 2010;181:315-323
Asthma Phenotypes: Heterogeneous Disease
Occupational
Aspirin
Exercise
Me2n02s0e/11s/14
11
Pathological Phenotypes
• Eosinophilic/TH2 (IL-4, IL-5 and IL-13) • Non-eosinophilic (sputum eos < 2%, or peripheral
Clinical: Fixed obstruction Obese Adult onset Exacerbation prone Treatment resistant
Pathologic: Eosinophilic Non-eosinophilic Pauci-granulocytic
Triggers:
• Cluster 2: early onset, atopic, > 2 controllers, nl lung fxn, significant health care utilization
• Cluster 3: adult onset, obese woman with low lung fxn, high medication requirement and healthcare utilization