生物制品概论

《生物制品概论》

摘要：生物制品是预防、治疗、诊断疾病的免疫制剂，主要是用微生物、微生物产品及动物毒素、人和动物的血液及组织等制成。生物制品是防疫工作的重要武器之一。生物制品除了预防传染病的自动免疫制品外，还有用于临床防治各种疾病的免疫血清和人血制品等被动免疫制品，以及用于临床诊断、流行病学调查和科研工作的各种诊断用品。只有对生物制品生产实行严格的、规范的、科学的管理，才能切实保证制品质量，保证使用者的生命安全。GMP即“药品质量管理规范”。对疫苗的概念、种类及发展进行了简单的介绍。从乙肝疫苗的研究，传播途径到到预防和治疗的论述。并设计了乙肝表面抗原基因工程亚单位疫苗的工艺流程。最后还对我国生物制品的市场分析和前景的展望。

（1）生物制品的概念、种类

生物制品（biological product）是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。人用生物制品包过：细菌类疫苗、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，乳毒素、抗原、变态反应原、单个隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

生物制品种类繁多、用途各异，研究目的的不同，其分类方法也不一样。根据其组成及用途可分为预防制品、治疗制品和诊断制品。（1）预防制品：这类制品主要是疫苗，用于疾病的预防。根据其抗原来源可以分为细菌类疫苗、病毒类疫苗及联合疫苗。细菌类疫苗是由细菌、螺旋体或其衍生物制成的疫苗。病毒类疫苗是由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制成的疫苗。联合疫苗是由两种或两种以上疫苗抗原的原液配制而成的具有多种免疫原性的灭活疫苗或活疫苗，如百日咳、白喉、破伤风联合疫苗(DTP)，麻疹、流行性腮腺炎、风疹联合疫苗（MMR）等。（2）治疗类制品：是用于临床疾病治疗的生物制品。主要有免疫血清、血液制品、重组细胞因子制品、抗体药物、重组激素药物、核酸药物等。（3）诊断制品：用于检测各种疾病或机体功能的各种诊断试剂统称为诊断制品，可用于指导疾病的预防和治疗。利用生物技术开发的多种诊断试剂，使得人们对疾病的诊断更为快速、便捷准确、诊断试剂的品种繁多，用途各异，根据应用范围和本身的性质，可分为○1临床化学试剂，如血清酶类试剂、葡萄糖和蛋白质试剂等。○2免疫学诊断试剂，如免疫球蛋白测定试剂、补体测定试剂和常用的抗体等。○3细菌学诊断试剂，如伤寒沙门菌“O”、“H”菌液，沙门菌属诊断血清等。○4病毒学诊断试剂，如乙型肝炎病毒表面抗原、核心抗体的诊断试剂，HIV抗原、抗体诊断试剂等。○5肿瘤诊断试剂，如AFP检测试剂、CEA检测试剂等。○6其他常用诊断试剂，如妊娠试剂、抗abo血型系统诊断试剂等。

（2）生物制品的质量管理体系简介

生物制品质量的特殊性和重要性决定了其质量管理的重要性。只有对生物制品生产实行严格的、规范的、科学的管理，才能切实保证制品质量，保证使用者的生命安全。GMP即“药品质量管理规范”(Good Manufacturing Practices for Drug,GMP),使用科学、合理、规范化的条件和方法；来控制药品生产的全过程，将差错发生的可能性降低到最低，从而保证生产出优质药品的一套管理制度。生物制品属于药品，其生产和质量管理也应遵循GMP要求。GMP最初是由美国坦普大学的六名教授编写制定的，1963年美国国会第一次将其作为法令颁布，并在美国食品药物管理局（FDA）实施。经过几年的实践，GMP在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所认可。1967年世界卫生组织（WHO）将其收载入≤国际药典≥附录。我国于1984开始GMP的制定工作。经过调查分析，以WHO 的GMP为基础，制定出我国的≤药品生产质量管理规范≥，于1988年正式颁布执行。GMP的基本内容：不同国家和组织颁布的GMP在具体条款上有差异，但基本内容是一致的，都涉及以下三个方面：○1人员；○2硬件，即药品生产企业的厂房设施、设备、原材料等；○3软件，即组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记录、教育等管理规定。高素质的人员是推行实施GMP的重要保证，符合要求的硬件是实施GMP的先决条件，而强有力的软件支持则是实施GMP的坚实基础。

GMP中几个有个概念：1、物料：原料、辅料、包材等与产品生产有关。包括中药材（饮片）原料（生物、化学）‘药用辅料（赋形剂、附加剂）、工艺用水、包材等。2、批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药物的生产历史。3。、待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。

（3）疫苗的概念、种类

疫苗的英文名vaccine最初因牛痘而得名，即用牛制备的疫苗。其现代定义为：一切通过注射或粘膜途径接种，可以诱导机体产生针对特定致病原的特异性体液或细胞免疫，从而使机体获得保护或消灭该致病原能力的生物制品统称为疫苗。疫苗的基本成分：疫苗是由性质和作用不同的物质共同组成的复合物，其基本成分包括抗原、佐剂、防腐剂、稳定剂、灭活剂及其其他相关成分。这些基本要素从不同角度确保疫苗在制备和保存过程中稳定存在。

疫苗的种类

根据不同疫苗的研制技术可将疫苗分为传统疫苗和新型疫苗两大类。

1、传统疫苗

传统疫苗又称常规疫苗或第一代疫苗，是长期以来用于传染病预防的主要生物制品。传统疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗和用天然微生物的某些成分制成的亚单位疫苗或成分疫苗。

(1)死疫苗:用物理或化学的方法将病原微生物杀死制备而成的制剂，称为死

疫苗。种类:伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙脑、斑疹伤寒及钩体等疫苗。特点:免疫作用弱，必须多次注射，并且量要大。但易保存。

(2)活疫苗:用人工变异或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病原微生

物制成的制剂，称为活疫苗，又称减毒活疫苗。种类:卡介苗、麻疹、脊髓灰质炎疫苗、风疹等疫苗。特点:免疫作用强，接种量小，一般只需接种一次。但稳定性差，不易保存。3.亚单位疫苗:提取病原微生物中能刺激机体产生保护性免疫的抗原成分制备而成的疫苗。如乙型肝炎血源性疫苗，是分离纯化乙型肝炎病毒小球形颗粒HbsAg而制成的。

2、新型疫苗

新型疫苗主要包括基因工程疫苗、遗传重组疫苗、合成肽疫苗和抗独特型抗体疫苗等。目前疫苗的发展已从经典的病毒疫苗和细菌疫苗，发展到寄生虫疫苗、肿瘤疫苗、避孕疫苗等，从预防性疫苗发展到治疗性疫苗。

(1).合成疫苗:将能诱导机体产生保护性免疫的人工合成的抗原肽结合于载

体上，再加入佐剂而制成的疫苗。需要首先获得有效成分的氨基酸序列。

特点:一旦合成可大量生产，且无血源性传染的可能性。

（2）.基因工程疫苗:将病原微生物中编码诱导保护性免疫的抗原基因(目的基因)与载体重组后导入宿主细胞，目的基因的表达产生大量相应抗原，由此制备的疫苗称为基因疫苗。如乙肝基因疫苗。

（3）.类毒素:细菌外毒素经0.3%～0.4%甲醛处理后，使其失去毒性，保留抗原性，即成类毒素。种类:白喉、破伤风类毒素等。

（4）疫苗的历史及研究进展

疫苗的发现可谓是人类发展史上意见具有里程碑意义的事件。因为从某种意义上来说人类繁衍生息的历史就是人类不断同疾病和自然灾害斗争的历史，控制传染性疾病最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。而事实证明也是如此。

18世纪早期，中国人以接种“天花”患者的脓液预防疾病的方法传入了欧洲。与此同时，英国乡村医生琴纳也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生。19世纪初，牛痘接种成为全球性的防疫工作，特别是在欧洲及北美洲，期间没有新的疫苗出现。最后25年是奋发图强的时期，此时具有意义的疫苗学出现。此后，延续四十年后进入第一次世界大战期间，在这段时期，研究的目标主要集中于细菌、医学应用及有关抗体的实验免疫学，代表人物有巴斯德、柯霍、冯贝林及爱立克。1919年第一次世界大战结束时，人类发现了体液免疫现象。活的或者灭活疫苗的效价(在血清反应中，抗原抗体结合出现明显可见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度称为效价。)得到了很大的提高。除了上面提到的疫苗，伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫苗被成功制备。

20世纪30年代到50年代期间，横跨了整个第二次世界大战，是一个巨大变迁的时代，成为了疫苗发展到多产时期的过渡期。此时期的一个大突破为古得派斯德于1931年证明病毒可在受精的鸡胚胎里生长，由此泰勒制造出安全且有效的抗黄热病的鸡组织疫苗17D，并且疫苗在热带国家得到了广泛的应用。

20世纪50年代以后，进入了疫苗发展的现代时期，这个时期是疫苗的多产时期，但是1985年后，新疫苗的开发与取得许可证的案例急速减少，少数疫苗直到1980～1990年才得到许可证。