药品上市后安全性研究方法学进展
药品上市后研究流程和要点
药品上市后研究流程和要点药品上市后的研究流程和要点通常包括以下几个阶段：1. 药品安全性监测：药品上市后需要持续进行安全性监测，收集和评估药品使用过程中可能出现的不良反应和不良事件。
2. 药品疗效评价：药品上市后需要进一步评价其疗效和临床应用效果。
这包括进行临床研究，收集科学、系统的临床数据来评价药物的疗效和安全性，以确认其在实际临床应用中的价值。
3. 药品副作用评估：研究人员需要评估药品可能的副作用和不良反应，并进行安全性评估。
这可以通过临床试验和自发报告事件来获得。
4. 药品的效应监控：药品上市后需要建立系统的监控措施，监测药品的效果和效应。
这包括对药品的疗效、安全性和用药策略等方面的监测和评估。
5. 药品信息更新：药品上市后需要不断更新药品的信息，包括药物说明书、警示信息等，以提供给医生、患者和其他相关人员参考。
在进行药品上市后研究时，需要注意以下几个要点：1. 临床试验的设计：药品上市后需要进行科学合理的临床试验，以评估其疗效和安全性。
试验的设计应当严谨，并符合相关的法规和指导意见。
2. 临床试验的监管：药品上市后的临床试验需要获得监管机构的批准和监督。
研究人员需要遵守相关的法规和规定，保证试验的科学性和道德性。
3. 安全性监测措施：药品上市后需要建立有效的安全性监测措施，收集和评估药品使用过程中的不良反应和不良事件，并及时采取措施解决可能的安全问题。
4. 药品信息披露：药品上市后需要及时披露药品的相关信息，如副作用、禁忌症等，以提高医生和患者的知情权和选择权。
5. 综合评价和决策：基于药品上市后的研究结果和监测数据，监管机构需要对药品的疗效和安全性进行综合评价，并作出相应的决策，如修订药物说明书、增加警示等。
同时，医生和患者也需要根据这些数据和评价结果进行合理用药决策。
药品上市后的临床试验安全评价研究
药品上市后的临床试验安全评价研究随着医学技术的不断创新和提高，越来越多的新药品被研制出来并上市。
在上市前的临床试验中，药品的疗效和安全性已经得到了初步验证。
然而，随着药品上市后的使用范围扩大，有些药品的不良反应和副作用可能会在更广泛的人群中出现。
因此，药品上市后的安全评价也变得十分重要。
本文将探讨药品上市后的临床试验安全评价研究。
一、药品上市后的安全评价概述药品上市后的安全评价主要是针对药品的不良反应和副作用进行评价。
根据药品的使用情况和疗效效果，对其可能产生的不良反应和副作用进行评估，并做出风险分析。
如果发现药品安全性存在问题，需要及时采取措施进行修正或撤掉上市资格。
药品上市后的安全评价通常需要进行多个环节的评估和监测。
具体包括：1. 监测药品的不良反应和副作用：医药部门会设立相应的监测系统，对药品的使用情况进行跟踪和记录，发现不良反应和副作用及时报告。
2. 研究药物的安全性：通过对药品的化学成分、剂量、使用频率等进行分析，评估药品的安全系数和风险性。
3. 评估药物与其他药品的相互作用：有些药品在与其他药品同时使用时会产生相互作用，可能会导致严重的不良反应和副作用，因此需要进行相应的评估和监测。
二、药品上市后的临床试验安全评价药品上市后的临床试验安全评价是药品安全性评价的重要环节之一。
临床试验是在药品上市前进行的，而药品上市后的临床试验是在药品正式上市后的使用中进行的。
通常包括以下几个方面：1. 现场监测：现场监测是指对药品实际使用情况的现场观察和监测。
通过与患者的交流和询问，了解药品使用的情况和可能的不良反应和副作用。
2. 回顾性研究：回顾性研究是指对过去使用过某种药品的患者进行回顾性的评估和分析，以了解药品的安全性和不良反应。
3. 随机化对照研究：随机化对照研究是指将使用药品的患者与不使用药品的患者进行随机对照，以比较不同组别之间的疗效和安全性。
4. 人群研究：人群研究是指对某个特定人群（如儿童、老年人、孕妇等）使用某种药品的情况进行研究和分析，以了解该药品在不同人群中的安全性和不良反应。
葛根素注射液上市后安全性监测的探索(二)——不良反应信号的发现与监管
展 相 关专 题 的研 究是 Ａ Ｒ监 测 向深 层 次发 展 的必 药 材 、 片及 葛根素原 料进行 质量 控制 ， 中国药 品 Ｄ 饮 与
然趋 势 ， 对确认 的 ＡＤ 而 Ｒ信 息发布 和相关 科研 成果 生 物制品检定所标 准品进行比照 ， 比较葛根原料 从而
一
个可疑 信号显现后如何进 行确认 ， 我们正在 是
回顾 Ｇ Ｓ的监管 历程 ， Ｇ 对初期 的第 １次《 通报 》
探索的 问题 。Ｇ 不 良反应 的监管历程提 示 ， 目的 内容 和相关研究结果 ， 大的临床医师和 公众的知 晓 ＧＳ 有 广 地开展专题 研究是可取方法之一 。北京 中心主持开展 程度 是有 限的 ， 因此 ， 对有 效 防范严 重不 良反应 的 重
生率和严重 Ａ Ｒ病 死率信息 。 Ｄ
论
究。 企业认为本研 究所获 得数据和科研 成果对企业改
著
》
在此基础上 ， 京 中心进一步 总结了溶血性贫 血 进生 产工艺 、 改说 明 书 、 北 修 临床 推广 销售产 品等 均提
病 例 的临床特 点 ，为临床工作者提供 了早期诊断 、 及 供 了科学依据 。 与会企业 代表一致 同意应对 致敏原作 时抢救 治疗和 防范措施 的参考 意见 ， 表于 《 发 中国新 进一 步研究 ， 建议整 合 国内现有 技术 资源 ， 由监 测机 药杂志》 ㈣。总之 ，ＧＳ与急性溶血性贫血发生机制研 构 、 Ｇ 科研 单位 和制药 企业组 成联 合攻关 组 ， 在进 一步 究采用 了药物 流行病 学 的队列研 究和嵌 入式 病例对 论证 后确定整 体研 究方案 ， 或采 取招标 方式 ， 有能 让
药品上市后安全性评价的真实世界研究
• 医生们开始发现，欧洲新生儿S畸po形n比ta率ne异o常us升R高eporting System
1960 • Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上的所有沙利度胺。不久，其他
1961 国家也禁止了该药的销售。万余名畸形胎儿出生
1998 • FDA批准沙利度胺作为治疗麻风风险性如结何节性控红制斑？的药物上市销售
真实世界研究与行业标准的制定
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（ 30902例，36家医院）（ NCT01872520 ）——数据统计
马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （18074例，60家医院）（ NCT01946919 ）——数据核查
痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （30361例，103家医院）（ NCT02094638 ）——数据核查
真实世界研究（Real World Study，RWS）
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
可捕捉罕见不良事件
依赖于临床医师对不良反应的非系 统化辨认 受限于临床医师向药企和政府相关 部门报告的积极性
数据的质量和标化程度之间存在较 大差异
花费低 覆盖面较广
主动监测 处方-事件监测 哨点计划 注册登记研究 得到分母数据，能够提供不良反 应及其发生率的系统数据 一般不良事件 系统、严格的设计实施
2006 • FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物
上市后药品安全性研究詹思延教授
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
处方序列分析 （prescription sequence analysis ）
n 假设：某种药物A怀疑会引起不良事件, 而不良事件本身需接受药物B 治疗。
n 从计算机数据库中查到所有应用药物A的患者。
n 在所有用药物A的患者中, 再识别出使用药物A过程中所有用了药物B 的患者并对其计数。
上市后药品安全性研究 詹思延教授
学习改变命运,知 识创造未来
2021年3月3日星期三
提纲
n 概述 n 研究方法 n 设计原则
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
•上市前临床试 验
学习改变命运,知 识创造未来
•看到的： •大部分药理作用 •A型不良反应,部分B型ADR •个体药代动力学指标 •单纯适应症的药效
n 药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事 件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。
n 但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响， 因果关系论证的力度较弱。
•Statin-associated muscle-related adverse effects: a case series of 354 patients. (Cham S, et al. Pharmacotherapy. 2010 Jun;30(6):541-53.
n The statistic of interest was the sequence ratio: the number of quinine starts in the year following index drug introduction compared with the number of quinine starts in the preceding year (adjusted for age and time trends in population prescribing).
药物安全性监测的现状与挑战
药物安全性监测的现状与挑战在现代医学领域，药物是治疗疾病、减轻痛苦和拯救生命的重要手段。
然而，药物在发挥治疗作用的同时，也可能带来各种不良反应和潜在风险。
因此，药物安全性监测成为了保障公众用药安全、促进合理用药的关键环节。
本文将探讨药物安全性监测的现状以及所面临的挑战。
药物安全性监测是指通过收集、分析和评估药物在使用过程中的安全性数据，及时发现和防范药物不良反应，为药品监管决策、临床合理用药和药物研发提供科学依据。
目前，药物安全性监测工作已经取得了显著的进展。
首先，各国普遍建立了较为完善的药物安全性监测体系。
以我国为例，国家药品监督管理局负责统筹全国的药物安全性监测工作，各级药品不良反应监测机构负责具体实施。
同时，医疗机构作为药品使用的主要场所，也承担着报告药品不良反应的重要职责。
此外，制药企业在药品上市后也需要对其产品进行安全性监测和评估。
其次，监测技术和方法不断创新。
随着信息技术的发展，电子健康记录、医疗大数据等在药物安全性监测中得到了广泛应用。
通过对海量医疗数据的挖掘和分析，可以更快速、准确地发现药物不良反应的信号。
同时，基因检测技术的发展也为药物安全性监测提供了新的手段，有助于预测个体对药物的反应和潜在风险。
再者，国际合作日益加强。
药物的使用和流通具有全球性，因此药物安全性监测也需要国际间的合作与交流。
世界卫生组织等国际组织在促进各国药物安全性监测信息共享、协调监测工作等方面发挥了重要作用。
然而，药物安全性监测工作仍然面临着诸多挑战。
一是监测意识不足。
部分医务人员对药物不良反应的认识不够深刻，存在漏报、不报的情况。
一些患者在用药过程中出现不良反应时，也没有及时向医生报告，导致相关信息无法及时收集。
二是监测数据质量有待提高。
由于报告主体众多，报告的规范性和准确性存在差异，可能影响数据的分析和评估结果。
此外，数据的完整性和一致性也存在一定问题，例如某些关键信息的缺失。
三是新的药物和治疗方法带来的挑战。
上市后临床研究_事半功倍的学术推广
上市后临床研究_事半功倍的学术推广上市后临床研究_事半功倍的学术推广正文：1：研究背景在药品上市后，临床研究的重要性不可忽视。
上市后临床研究是指药品上市后进一步评估其疗效、安全性和应用范围的研究工作。
通过临床研究，我们可以获取更多有关药品使用情况的信息，不仅可以为医生提供指导，也可以为药品在市场上的推广提供更多依据。
2：研究目标上市后临床研究的主要目标是通过收集和分析药品的长期使用数据，评估药品在实际临床应用中的疗效、安全性和适应症。
我们希望能够为医生提供更准确的用药指导，确保患者的用药安全和治疗效果。
3：研究设计和方法在进行上市后临床研究时，我们需要选择合适的研究设计和方法，以确保数据的可靠性和结果的有效性。
具体的研究设计和方法包括：3.1 研究类型：观察性研究、队列研究、病例对照研究等。
3.2 研究人群：研究对象的选择标准、入组和排除标准。
3.3 数据收集：采用系统化的数据收集工具，收集包括患者基本信息、病历资料、用药记录等相关数据。
3.4 数据分析：采用统计学方法对数据进行分析，通过比较不同组别的疗效和安全性等指标，评估药品在实际临床应用中的效果。
4：研究结果和讨论在研究结果和讨论部分，我们将对上市后临床研究的主要结果进行描述和分析。
同时，我们也需要结合前期的临床试验数据和其他相关研究结果进行讨论，评估药品的临床应用前景，并提出改进意见和建议。
5：推广和应用上市后临床研究的结果将对药品在市场上的推广和应用产生重要影响。
我们将根据研究结果，制定推广策略和计划。
推广工作包括：5.1 学术推广：通过学术会议、期刊发表等方式，向医生和学术界传达研究结果和药品的优势。
5.2 临床指南的更新：根据研究结果，更新相关临床指南，并加以推广，以提高医生的用药准确性和患者的用药安全性。
5.3 制定培训计划：根据研究结果，制定相关的培训计划，向临床医生传授药品的正确使用方法和注意事项。
5.4 建立药物不良事件监测系统：根据研究结果，建立药物不良事件监测系统，及时发现和处理药物的安全问题，确保患者用药的安全性。
《药品上市后安全性研究工作指南》讨论稿
《药品上市后安全性研究工作指南》讨论稿下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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FDA上市后研究和临床试验方案
FDA上市后研究和临床试验方案PMS (Post-Marketing Study)中文意思为药品上市后研究，是指新药在药品监管机构审核批准上市以后对其所进行的临床研究。
与II、III期临床试验相比较，上市后临床研究的主要目的是对药品在扩大的人群中使用的安全性及疗效的进一步监测。
众所周知，一种新药在上市前需经过多次的临床前研究及I,II,III 期临床试验，以检测其是否安全与有效。
但是，这些临床试验只是限于几百人的标准治疗期使用，而且是按严格的试验方案Protocol 进行。
而我们知道,实际日常的药品临床应用对适用病人和监测的要求没有这么严格。
因此I,II,III期临床试验所得的仅仅是最基本的药品安全性、疗效和剂量的数据，有一定的局限性。
在大样本/大面积人群中使用时，有可能出现这样或那样的情况。
如震惊世界医药界的反应停(thalidomide)事件，说明对药品实施上市后监测/研究的重要性。
当然，药品在上市后发现新作用，通过IV期临床试验增加适应症的也屡见不鲜。
如辉瑞公司的万艾可(Viagra)当临床用于治疗男性勃起障碍时，亦有医生将它用于女性性欲低下的治疗。
虽然药厂并未将其列入适应症，也没有相关的临床资料支持。
在美国辉瑞公司支持将万艾可用于临床治疗女性患者之前，需要通过IV期临床试验验证其有效性，从而得到FDA的批准。
既然PMS对于一个药品上市后的生命如此重要，因此我们在设计、实施PMS时就应该以科学的、实事求是的态度，按GCP要求认真执行。
目前，国内企业对PMS的重要性及为什么PMS需要按GCP要求严格执行的意义认识不清。
多数公司把PMS仅仅当成一种促销手段，削弱了临床医生对PMS的重视程度。
这些所谓的“PMS”只重视临床应用的过程–以临床试验的名义给医生临床观察费以促进药品使用,而不重视试验的科学性和试验的结果–并不监督医生按PMS的方案进行试验以及事实求是地填写临床试验表CRF,因而所得到的数据结果没有科学性和统计意义。
药品上市后安全性研究标准操作程序
药品上市后安全性研究标准操作程序1目的规范公司药品上市后安全性研究的管理工作。
2定义药品上市后安全性研究:药品上市后开展的以识别、定性或定量描述药品安全风险，研究药品安全性特征，以及评估风险控制措施实施效果为目的的研究。
3参考文件3.1欧盟《药物警戒管理规范指南(GVP)》模块VIII-上市后安全性研究；3.2药物警戒质量管理规范（2021年12月1日生效）；3.3《生产企业药品重点监测工作指南》。
4正文4.1药品上市后安全性研究的目的4.1.1量化并分析潜在的或已识别的风险及其影响因素（例如描述发生率、严重程度、风险因素等）；4.1.2评估药品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕妇、特定年龄段、肾功能不全、肝功能不全等人群）；4.1.3评估长期用药的安全性；4.1.4评估风险控制措施的有效性；4.1.5提供药品不存在某风险的证据；4.1.6评估药物使用模式（例如超适应症使用、超剂量使用、合并用药或用药错误）；4.1.7评估可能与药品使用有关的其他安全性问题。
4.2研究责任：公司应当与研究人员和研究机构等所有参加安全性研究的相关单位签订研究合同，明确各方职责。
4.3受试者保护：公司遵守伦理和受试者保护的相关法律法规和要求，确保受试者的权益。
4.4研究设计4.4.1研究类型：药品上市后安全性研究一般是非干预性研究，也可以是干预性研究，一般不涉及非临床研究。
干预性研究应当参照《药物临床试验质量管理规范》的要求开展。
4.4.2研究设置：开展研究的地点、机构及数量、研究的时长、研究实施阶段各时间节点，包括跟踪和数据收集的日期。
4.4.3研究对象：根据研究主题、目的、目标、选择标准选择研究人群，包括任何纳入和排除标准的理由，应提供研究人群的说明和抽样方法的细节。
4.4.4研究规模：任何预计的研究规模，研究估计所需的精度以及可以最小程度地以预先指定的统计精度检测预先确定的风险的样本数量的任何计算。
药物安全性评价的研究方法和标准规范
药物安全性评价的研究方法和标准规范随着现代医学技术的飞速发展，药物在人们的健康管理中起着不可替代的作用。
然而随着全球人类寿命不断增长，慢性疾病的发病率不断上升，药物的安全性问题也日益成为关注的焦点。
药物安全性评价的研究方法和标准规范成为药品管理的核心。
一、药物安全性评价的意义药物安全性评价是指在临床前、临床发展及上市后对药物中毒反应和不良事件进行定性和定量评估的过程。
药物安全性评价在药品研发的各个阶段都发挥着重要作用，能够最大限度地降低患者风险，保障药品的质量和安全性。
药物安全性评价有两个方面，一是评价药物本身的安全性，二是评价药物与其他药物的相互作用。
通过药物安全性评价，能够了解药物在人体内发挥作用的机制、分子机理、毒副作用、潜在危险性及毒性转化规律，充分发现和规避药物安全风险，为药物的研制提供依据和保障。
二、药物安全性评价的研究方法在药物安全性评价中，研究方法是至关重要的一环。
研究方法的科学性和可靠性直接关系着药物安全性评价的准确性和可信度。
目前对于药物安全性评价研究方法的选择，主要包括以下几种：1.动物实验：动物实验是药物安全性评价的最主要方法之一，能够充分了解药物在动物体内的生物学特性和其相互作用情况，同时不断完善和改进实验方法；2. 体外实验：体外实验通常是针对已经发现的潜在毒性进行的一种测试，能够评估药物的细胞毒性、遗传毒性和生物活性等指标；3. 临床实验：临床实验是一种药物安全性评价的最终手段，目的在于评价药物在临床治疗中的安全性、有效性和满意度，对发现药物在人体内的毒性、副作用和安全性贡献至关重要。
三、药物安全性评价的标准规范药物安全性评价研究方法的标准规范是规范化、科学化开展药物安全性评价的重要保障。
当前，在国际上和我国，已经建立了一系列关于药物安全性评价的标准规范，其中一些主要的规范包括：1.《国际药品安全评价指南》：该指南为药物安全性评价制定了一整套标准化的指导流程，包括药物生物学特性研究、毒性实验、临床评价、药物监测等环节，对药物安全性评价研究提供了较为完整的参考标准；2.《药品不良反应报告和监测规范》：该规范向全社会广泛宣传了药品不良反应的发生机理、影响因素以及处理方法，推广应用药品不良反应报告技术，有利于监管机构对药物安全性进行监控和预警；3.《药物作用机理和不良反应科学评估标准》：该标准定义了药物对目的细胞或体系统发挥的作用、药物的药效和剂量-反应关系，以及药物对身体的过敏、毒性等各种不良反应，为药物安全性评价提供了科学的理论支持和实践标准。
中成药上市后再评价方法学的研究进展
中成药上市后再评价方法学的研究进展贾福运1,高晟玮1,张 茜2,徐 强2摘要 目前我国中成药上市后再评价医疗体系正在不断完善,通过检索近年来相关文献发现中成药上市后疗效评价方法中常以随机对照㊁真实世界㊁巢式病例-对照㊁病症结合及系统评价为主,同时中成药上市后的不良反应㊁质量及经济性评价也在推动中成药临床中的推广㊂符合中医药特色的评价方法仍需进一步完善,通过对中成药上市后评价方法学的研究进行梳理和总结,旨在为今后合理运用评价方法提供参考㊂关键词 中成药;评价方法;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.02.016 中成药上市后再评价方法是指中成药被批准上市后所进行的临床评价研究,其评价应基于药物有效性及安全性评价,通过中医理论㊁现代医学㊁不良反应㊁流行病学㊁药物质量学㊁经济学等多维度对上市后药物进行评价,以扩大对上市后中成药在各维度的认知㊂随着我国中医药医疗保健体系的不断完善,研究者对中成药上市后疗效评价㊁不良反应㊁药物质量等问题关注度增高,合理㊁有效的中成药上市后再评价方法学研究对临床有效用药具有指导意义,现将近年来关于中成药在上市后的评价方法进行总结㊂1 中成药在上市后的常用疗效评价方法1.1 随机对照试验(randomized controlled trial ,RCT )与真实世界作为目前国际上医学研究领域干预评价治疗措施的金标准,RCT 研究凭借样本量大㊁多中心㊁前瞻性的研究方式成为药物评价的最佳方法,同时也被视为临床疗效评价的金标准㊂RCT 研究以延长中成药上市后的服药观察时间的方式,用来获得上市后药物的远期疗效情况,但是由于纳入与排除标准的严格性,往往部分研究无法及时反映出临床实际情况[1]㊂而近年来真实世界研究(real world study ,RWS )被医学领域广泛关注,RWS 可运用流行病学方法,在真实的临床或社区等环境下,归纳整理出多种数据,进而评价某种药物或治疗措施对于病人真实疗效的方法学研究,同时也是一种对传统临床疗效评价模式的新证据研究方法[2]㊂马融等[3]选用随机㊁双盲双模拟及阳性药物平行对照方法对疏清颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的基金项目 国家重点研发计划项目(No.2018YFC1707404)作者单位 1.天津中医药大学(天津300150);2.天津中医药大学第二附属医院(天津300150)通讯作者 徐强,E -mail :**********************引用信息 贾福运,高晟玮,张茜,等.中成药上市后再评价方法学的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(2):297-301.效果进行研究,以中心分层的区组随机模式,依托1家临床负责单位,与全国其他11所医疗机构共同协作的方式,减少了在病人纳入过程中区域性偏倚问题,研究得出在疾病痊愈率㊁退热率方面疗效优于对照组(双黄连颗粒)㊂同样李洪皎等[4]采用RCT 研究观察抗病毒口服液治疗成人感冒临床疗效,但区别于以往的RCT 研究,该试验是以病人为核心,采用阶递进的方式设置中医临床疗效的 证据链 ,即首先对所需评价的药物中所包含的研究背景及研究基础进行综合分析,如抗病毒口服液,在访谈中获知临床医生常习惯增加药物使用剂量,且未见不良反应报道,本研究在对药物安全性及有效性进行上市后再评价的基础上,同时进行了药物最佳剂量探索㊂于明薇等[5]对于紫龙金片辅助治疗肺癌病人中采用RWS 评价方法,较既往收集常规诊疗数据(院内电子病历)及以研究目的为主㊁病人主动提供所收集的数据(院外诊疗信息㊁生活质量等)不同的是,本研究仅提取了医院管理信息系统(hospital information system ,HIS )信息,在一定程度上增强了研究过程中可变量信息的准确性,但该研究评价方法常需医患之间具有良好依从性[6-7]㊂此外,对于一些含有毒性成分或配伍禁忌的中成药,除常规收集诊疗数据外,可借助于病人登记数据的观察性研究(REGOS )平台着重进行安全性检测和评价[8]㊂值得一提的是,在单组队列研究中需对专药建立注册登记库(如双黄连注射剂)时,由于目前临床缺少对照性药物,可纳入治疗同类疾病措施的病人,且选择其对应药物,但目前此方法的可行性值得深入思考[9]㊂1.2 巢式病例-对照研究(nested case -control study ,NCCS )病例-对照研究(case -control study ,CCS )是一种以探索病因的流行病学研究方法为主的回顾性研究,是用于比较患病与未患病人群暴露于某类危险因素的百分比差异,同时分析统计危险因素是否与此病存在一定联系[10]㊂随着医学流行病学的不断发展,病例-对照研究也衍生出新型的研究方法,目前以NCCS最为突出,相比于传统研究方法,NCCS不将队列内所有的资料当作研究对象,在减少了研究成本的同时也降低了偏倚风险[11]㊂李敏等[12]采用NCCS研究设计和Logistic回归分析的统计方法,将性别相同㊁年龄相仿的病人按照1ʒ4进行匹配,对上市后丹参川芎嗪注射液引起过敏反应的相关因素进行了探索㊂此外,王安铸等[13]采用同样的研究设计方案,探索醒脑静注射液上市后过敏反应的影响因素,研究发现,在临床中使用药物时应着重注意病人的合并症㊁联合用药㊁住院天数及诊疗周期㊂张广辉等[14]采用NCCS与少数类样本合成过抽样技术(SMOTE)算法相结合的方式分析上市后注射用灯盏花素安全性,并在抽样后采用二元Logistic回归模型对数据进行分析得出,临床中对男性合并肾炎及糖尿病病人在联合用药中含有呋塞米时,应谨慎使用注射用灯盏花素,以免引起肾功能损伤㊂谭超等[15]采用处方序列分析与NCCS相结合的研究方式筛选出注射用血栓通疑似联合用药过敏反应,并对其危险因素进行了分析㊂1.3病症结合疗效评价方法病症结合的临床疗效评价方法是目前能够充分证实中医经典名方中医案证据㊁临床特色经验的评价方法,同时也是西医诊治方式与中医辨证论治的结合,在现代研究临床疗效评价体系中,能推动建立合理㊁有效的临床证据报告及评价方法,对临床研究中的 证据链 进行整理归纳,有利于反映病人的疾病状态[16]㊂病症结合评价方式主要运用在对经典名方的研究体系中,其中基础文献考证是经典名方上市后进行评价的重要基础,对于持续研发该药品且对研发的安全性及有效性方面具有重大指导意义[17]㊂王新陆等[18]认为应 以证为载体 来链接经典名方上市后与临床疾病的关系,采用分层抽样技术,使用Z-score和自然对数转换模式,将统计数据转换成为符合统计分析及数据挖掘的形式,建立起以 病-证-症 相结合的数据库,在验证风险效能时,运用有㊁无监督学习2种预测算法,合理规划预警模型,确定疾病在发生时的高危因素和疾病加重因素㊂闫奎坡等[19]提出对中药复方进行上市后循证生物系统研究策略,应从中医经典古籍㊁系统评价㊁质量控制等多角度㊁多层级对中药复方进行深入研究㊂此外,在药物研发阶段,可转化医学视角去探索中药复方物质基础研究,并运用指纹图谱等技术和一测多评法合理调控质量,将代谢组学技术融入中药复方研发中,为上市后中药复方的质量把控提供有效支持[20-22]㊂1.4系统评价方法系统评价方法是指针对临床中的具体问题,通过整理目前最全面的临床资料及研究进展文献,运用系统㊁综合的方法进行检索得出最佳结论,系统评价方法可以对临床药物上市后的临床有效性㊁安全性等进行系统评价,并且该方法能有效提供临床研究基线资料,对中成药临床定位研究中的方法及步骤提供导向作用[23-24]㊂章轶立等[25]对近年来仙灵骨葆胶囊上市后的安全性进行评价发现,该药物总体安全性直接证据等级较高,但目前研究中尚未对上市后安全性中的机制进行深入研究,且缺少前瞻性的临床观察性研究㊂郭恒昌等[26]系统评价了上市后复方丁香开胃贴治疗儿童功能性腹痛的有效性及安全性,发现复方丁香开胃贴在改善腹痛程度方面效果优于对照组(模拟贴),且未发现有临床症状及实验室指标的异常改变㊂Zhang等[27]系统评价了上市后注射用丹参多酚酸盐联合西医常规治疗的安全性,指出该类药物不良反应程度较低且耐受性较好,并且研究中发现在静脉注射时,滴速过快为导致不良反应产生的重要因素㊂2不良反应评价方法2.1临床监测法临床监测法是指医疗机构对于上市后中成药在临床中的使用情况进行主动或被动监测,以获得第一手真实资料,从而分析出药物不良事件(adverse drugevent,ADE)和药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)[28]㊂其中医院集中监测是目前最常用的检测方式,是指能在短期内快速对大量病例进行信息采集,对某类药物的ADR及使用情况的详细记录,可有效提升临床研究效率,属于安全性主动监测方法,是药品在上市后安全性再评价的重要方式,同时也是当前评估临床中成药安全性的常见方法之一[29]㊂王嘉麟等[30]对上市后乌灵胶囊采用多中心前瞻性㊁单臂医院集中监测,偶见ADR集中在消化系统,未见严重的ADE,其中乌灵胶囊ADE㊁ADR发生率分别为0.63%及0.50%,且尚未发现药物与ADR之间的相关影响因素㊂此外,崔鑫等[31]在医院集中检测模式基础上,采用注册登记式医院集中监测法对上市后舒筋健腰丸的不良反应进行评价,运用分层分析的方式分析出ADR的影响因素,并且以SOMTE抽样联合Logistic回归的方法分析出临床中哪类常用药物更可能导致ADR的产生㊂2.2临床试验临床流行病学评价方法中常见的队列研究㊁CCS及RCT等方法均能评价上市后药物的不良反应㊂尽管RCT研究为当前临床疗效评价的金标准,但在药物安全性及不良反应评价中,因受制于研究实施难度及伦理学干扰,无法客观反映出上市后药品的真实ADE 及ADR㊂秦祉祎等[32]以回顾性队列研究的临床评价方法分析在常规治疗基础上单用或联用活血化瘀类中药注射剂的治疗方案对冠心病疗效和安全性的影响,结果表明,单用活血化瘀类中药注射剂能更加有效降低ADR发生率㊂李艳[33]基于真实世界研究对四川省18所医疗机构进行丹红注射液安全性评价,结果表明该类药物中ADR报告数量在近年来呈递增趋势,其中对ADR影响较大的危险因素包括药物的输注速度㊁结缔组织病等㊂2.3因果关系判定法因果关系判定法是运用在评价导致药品产生不良反应的可能性,为ADR研究报告中的重要组成部分㊂目前国内外领域中常见的ADR因果关系判定方法包括世界卫生组织乌普萨拉监测中心药品-事件因果关系评价方法(简称WHO-UMC评定法)㊁药品不良反应监测中心制定的判定准则(简称卫生部评定法)及诺氏(Naranjo's)评估量表法等,目前我国对中成药上市后的因果关系判定常运用卫生部评定法,将ADE及ADR报告中的关联性采用6级评定法进行关联性分析[34]㊂廖小娟等[35]采用横断面调查方法,随机抽取湘雅医院和湖南省中医院使用中药注射剂病人,分析发现,以因果关系判定为 很可能有关 和 可能有关 中药注射剂ADR计算,中药注射剂所导致的ADR发生率仅为1.6%,超说明书使用和联合使用中药注射剂将会提升ADR的发生率,且与ADR的发生率成正比㊂2.4不良反应信号评价ADR信号在整理既往所发生的ADR报告的基础上,探求可疑药品使用情况及可疑ADR发生的关系,是正确评估药品安全性及不良反应的重要措施㊂目前基于大数据下的信号挖掘算法主要分为比例失衡分析算法㊁Logistic回归建模算法㊁关联规则挖掘算法3类,此外聚类分析和决策树等算法也逐渐被运用到药品不良反应信号评价中[36]㊂崔盈盈等[37]整理血塞通注射液以往ADR数据报道,采用Clementine软件中的Apriori关联规则算法对临床数据进行挖掘,分析得出临床用药因素㊁病人自身体质差异及血塞通注射液共同作用下导致ADR发生㊂李志优等[38]采用决策树的信号挖掘算法,分析出艾迪注射液的ADR与药物剂量最为密切㊂李春晓等[39]提出通过将定量数据和定性资料进行整合的方式,同时借鉴混合方法研究,从而创建中成药上市后安全性综合评价方法㊂3中成药上市后的质量评价方法3.1指纹图谱法在中成药上市后的应用基于目前中成药中的有效成分尚未完全被挖掘的情况,指纹图谱法能综合分析及评价中成药的整体质量,并且能从中成药 多成分 的角度创建出的一类质量把控方法[40]㊂张雪等[41]采用超高效液相色谱建立 基准样品 指纹图谱方法,对上市后小柴胡颗粒中含量的质控指标进行质量评价㊂赵芳等[42]建立基于核磁共振氢谱(proton nuclear magnetic resonance,1H-NMR)指纹图谱分区相似度质量测评法,分析出丹参注射液的1H-NMR光谱相似度评价方法能有效反映该药物批间不同类别成分的波动,为丹参注射液的质量把控提供了有效的评价方法㊂李正等[43]采用指纹图谱与网络药理学相结合的质量评价方式,通过对舒筋活血片中潜在质量标志物(Q-marker)进行预测分析,为提升该药的质量控制水平提供了科学参考㊂3.2一测多评法(quantitative analysis of multi-components by single marker,QAMS)在中成药上市后的作用QAMS能通过测定中成药中某类具有代表性的成分(对照品易得),即借助相对校正因子可以推算出多种成分,可有效解决在质量分析时对照品短缺的困境[44]㊂刘晓霞等[45]基于高效液相色谱特征图谱和QAMS相结合的方式对淫羊藿配方颗粒质量进行评价,反映了该药的内在质量,为淫羊藿配方颗粒的质量把控提供了有效方法学支持;同时,郑正等[46]也采用相同的方式对血府逐瘀胶囊中成分的含量进行质量把控,能够科学且客观地对血府逐瘀胶囊的内在质量进行评价,且能节约对照品,提升研究中的检测速度,降低研究成本㊂3.3对照制剂在中成药上市后的应用㊂对照制剂主要运用在中成药的质量把控方面,用于评价产品在投料时的真实性(原材料在投放时的准确性)和投料量的可靠性(原材料投料时精准用量)[47]㊂查祎凡等[48]引入对照制剂采用气相色谱法(gas chromatography,GS)对牛黄清胃丸中相关成分进行限量检查,为考察上市后牛黄清胃丸中冰片在药物生产中的转移率和存储中的损失率提供了客观的标尺㊂林敬开等[49]将对照制剂作为参照药物,并与多组分含量测定方法进行结合,为建立上市后复方丹参片质量评价提供新的借鉴和参考㊂4中成药上市后经济性评价方法药物经济学评价是决定药物是否可以进行临床治疗推广的重要步骤,该评价方法包括成本效果分析研究法㊁成本效益分析研究法㊁成本效用分析研究法以及最小成本分析研究法4种[50],目前国际医学领域中常用的评价方法是成本-效果分析(CEA),即以增量成本效用比(ICER)为衡量指标,分析比较试验组较对照组在多占有1个效用单位的情况下所额外花费的成本[51]㊂王晓梅等[52]在降脂通络软胶囊治疗原发性高脂血症的研究中采用CEA评价方法对ICER进行分析,采用将试验组(降脂通络软胶囊)价格和效果中关键变量上下调整10%的方式进行单因素及概率敏感性分析,结果发现,与同类产品对照组(蒲参胶囊)药物相比,两组相比的ICER为-1345.43元,即试验组提升中医证候疗效/单位,则经济成本可节约1345.43元,表明试验组经济性显著,可减轻病人经济负担㊂此外,张利丹等[53]对木丹颗粒治疗糖尿病周围神经病变同样运用CEA评价方法对药物进行经济学评价,并且采用决策树模型方式评价两种不同治疗方案在短期内治疗周期中的经济性,发现相较于常规西药,木丹颗粒+西药治疗的方案更加具有经济性㊂5小结与展望与西医学上市后临床再评价不同,中成药上市后再评价是以中医药理论为指导,强调个人及社会对药物的整体反应㊂中成药上市后再评价不仅要注重病人临床有效率㊁不良反应以及理化检查等客观指标,还应根据中成药药物特点,关注中医药整体观念对病人生存质量的提升㊂目前我国中成药上市后再评价医疗体系正在不断完善,但仍处于起步阶段,中成药上市后再评价方法中存在的问题:1)由于真实世界再评价研究中所收集的数据难免会存在混杂㊁残缺等问题,在整理信息时常会与首诊医师诊断不符,影响结果分析,因此应制定疾病信息收集标准和准则,建立 实施-推广-应用-检测-评价 等多维度机制的良性循环;2)若拟评价的中成药是院外处方或有罕见不良反应,通常在医院电子病历系统无法收集,则可考虑开展主动前瞻性收集整理此类数据;3)对于病症结合评价研究应对既往医疗数据中医证型的完整性进行评估,如需构建前瞻性病人注册登记平台,可选用国际疾病分类编码(ICD-11)进行中医病症相关信息的收集;4)中药注射剂的ADR 报道比例在中成药ADR报道中占比较高,其成分的复杂性导致检测结果的可信度偏低,因此对检测方法的进一步改进应作为接下来不良反应评价的研究重点;5)由于中成药目前缺乏质量控制数据,进而出现上市后药物品种不一致,因此,可建立基于中成药主要药效物质㊁关键靶点的质量化学及生物评价,并可借助人工智能,从而建立与临床疗效相互关联的中成药质量评价方法学㊂参考文献:[1]于丹丹,谢雁鸣,廖星,等.‘中国中药杂志“发表随机对照试验方法学和报告质量评价研究[J].中国中药杂志,2018,43(4):833-839.[2]ZHOU Y L,ZHANG X,RUHAN R H,et al.Could"triple-therapy"considered as a novel-optimal treatment model for acute bipolardepression?A prospective real-world research in China[J].Journal of Psychiatric Research,2020,131:220-227.[3]马融,胡思源,李新民,等.疏清颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的上市后再评价[J].药物评价研究,2018,41(4):513-518. 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尤瑞克林治疗急性脑梗死的疗效及安全性研究进展
尤瑞克林治疗急性脑梗死的疗效及安全性研究进展韩容;赵志刚【摘要】尤瑞克林是我国上市的国家一类新药，批准用于轻-中度急性血栓性脑梗死的治疗。
本文综述了尤瑞克林的上市情况；其用于治疗急性血栓性脑梗死的疗效和安全性的临床研究结果以及系统评价结果；以及相关指南的推荐情况，以期为临床合理用药提供参考。
根据现有证据，尤瑞克林可改善急性血栓性脑梗死患者的神经功能缺损，主要的不良反应是一过性血压下降。
但现有研究质量不高，以上结论有待开展更多高质量的随机对照试验予以验证。
%Urinary Kallidinogenase is a first grade national new medicine, Urinary Kallidinogenase was approved for the treatment of mild to moderate acute thrombotic cerebral infarction. This article reviews approval of Urinary Kallidinogenase’s new drug application, its effectiveness and safety in treating acute cerebral infarction, and clinical guidelines recommendations about it. According to the existing evidence, Urinary Kallidinogenase can reduce neurological impairment after acute thrombotic cerebral infarction. The major adverse drug reaction was a transient decrease in blood pressure. The existing research quality was low, the above conclusions need to be carried out more high-quality randomized controlled trials to be verified.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2016(013)002【总页数】5页(P29-33)【关键词】尤瑞克林;尿激肽原酶;血栓性脑梗死;疗效;安全性【作者】韩容;赵志刚【作者单位】首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100050;首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R969.4尤瑞克林(Urinary Kallidinogenase；商品名：凯力康；广东天普生化医药股份有限公司生产)即人尿激肽原酶，是从健康男性尿液中提取的一种含238个氨基酸的糖蛋白，分子量为43000±4000道尔顿，属于丝氨酸蛋白酶，能够激活人血浆激肽原转化为激肽，从而产生相应的药理学作用。
药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
专题调查:
✓ 传统流行病学方法 • 队列研究 • 病例对照研究 • 病例系列 • 生态学研究
欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度)
ADR发 生率
1/100 1/1,000 1/2,000 1/10,000
ห้องสมุดไป่ตู้需观察的病例数
1例
2例
3例
300
480
650
3,000 4,800 6,500
“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”
Not adjusted for socioeconomic status
“Thus, rather than HRT keeping women healthy, healthy women were taking HRT.”
欢迎各位参加
16
研究设计和分析方法
信号识别与数据挖掘（signal detection & data mining）
➢ 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) ➢ 预测模型法(Predictive Modeling) ➢ 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation) ➢ 处方序列分析（prescription sequence analysis） ➢ MaxSPRT等方法
研究设计和分析方法—信号检验
病例-时间-对照设计
、
30
研究设计和分析方法
控制混杂偏倚的分析方法
药品上市后安全性研究管理规定
1 目的加强上市后药品安全性监测与评价工作，规范重点控制药品的风险信号监测工作。
2 范围适用于公司上市药品的风险评估工作。
3 职责药物警戒部联合研发部门负责公司药品上市后安全性研究工作的管理。
负责本文件的编制和换版工作。
4 术语上市后安全性研究：5 内容5.1 启动条件5.2 研究内容主要是研究上市后药品在广泛人群使用情况下的不良反应，具体内容包括：1）研究已知不良反应的发生率。
2）观察新的不良反应的发生情况3）研究靶向不良反应/事件的关联性、发生率、严重程度、风险因素等。
靶向不良反应/事件包括：a.临床前研究、临床研究、常规监测中发现的药品安全性信号；b. 严重不良反应，其严重程度、发生率、风险因素等仍不明确的；c. 同类产品（相同活性成份/组方、相同作用机理）存在的严重类反应，且研究药品也可能存在的；d. 山东省药品不良反应监测中心、国家药品不良反应监测中心或不良反应管理中心关注的其他不良反应/事件。
4）特殊人群用药的不良反应发生情况。
特殊人群包括孕妇、儿童、老年人、肝肾功能损害患者、特殊种族/有基因倾向或某种合并症的患者，以及上市前临床试验缺乏安全性数据的其他人群。
5）观察到的可能与药品使用、包装、质量等相关的其他安全性问题。
6）对于药品监督管理部门要求开展的。
5.3 职责分工技术要求药品安全委员会确定监测责任部门，不良反应管理中心组织监测责任部门采用主动监测的方法，即通过制定系统的监测方案和信息收集计划，主动收集与研究药品的使用相关的安全性信息，并对收集的信息进行统计分析和评述的方法。
重点监测一般在不干预诊疗的情况下进行。
5.3.1 研究对象在中国境内人群使用药品数据的基础上。
根据监测对像的不同，又可分为：1）普遍人群：监测对象为使用重点监测药品的患者，对患者基本无筛选条件。
2）特定人群：监测对象为具有某些特定条件的用药人群，如老人、儿童、孕妇、肝肾功能损害患者、长期用药患者。
在无特殊原因（如药品监督管理部门要求或许可）的情况下，采用普遍人群监测。
药品上市后安全性评价的真实世界研究ppt课件
多种注册登记结合
Gliklich R, Dreyer N, Leavy M, eds. Outcomes: A User’s Guide. Third
Registries for Evaluating edition. Two volumes.
Patie5nt
注册登记研究的策划与实施
研究策划
研究实施 ①明确注册登记的目的；②
2006 • FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物
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药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
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被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
内部效度与外部效度 ①潜在偏倚评估（选择偏倚、通道偏倚、混杂偏倚） ②结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）
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2010
2009
• 随访结束
药品上市后安全性监测现状与发展
种类/部门
外科 妇科 内科 所有住院病人 预防用药 儿内科 儿外科 所有部门 儿科住院病人 使用万古霉素的病人 所有部门 妇科住院病人 无使用限制的抗生素 所有部门 外科预防用药 资料记载的感染
联合用药与ADR发生率
并用药数 2～5 6～10 11～15 16～20 ＞21
不良相互作用发生率（%） 4.2 7.4 24.2 40.0 45.0
应用人群广泛: 年龄、性别、种族、患病情况、病情、 合并用药等均有较大差异
发现ADR需统计学样本数
预计 ADR 发生率 1/100 1/200 1/1,000 1/2,000 1/10,000
观察到 ADR 所需样本数
1例
2例
3例
300
480
650
600
900
11,300
3,000 4,800 6,500
• 2002年还有发现苯甲醇（注射溶媒）由于 可能导致儿童臀肌挛缩症，经进一步评价 后决定限制其使用范围，以避免严重不良 反应的重复发生;（湖北、鹤峰 300多儿童）
• 2005年，又进一步明确规定，所有含苯甲 醇注射液，都禁止用于儿童肌肉注射，并 要求进一步完善药品说明书。
我省监测信息平台开始搭建
（三）药品上市后应用的风险
1.药品自身带来的风险
• 低发生率的ADR/重症 • 非常规受试者（老,幼,孕,乳,经,多种病……） • 连续用药、长潜伏期、撤药反应…… • 相互作用 • 注射液配伍禁忌
2. 不合理用药的风险
• 违规扩大适应症/违反禁忌症 • 非首选药/指征不明确 • 误诊（27.8%）误治 • 忽略伴随症（禁忌/慎用） • 随意加大剂量/延长疗程 • 用药差错（姓名，病人，剂量，途径） • 滥用针剂/输液 • 盲目的中西药结合 • 用药品种过多/相互作用复杂
药品上市后临床研究与再评价
药品上市后临床研究与再评价药品上市后，临床研究和再评价是非常重要的环节，用于验证和评估药品的疗效和安全性，保障患者的用药安全和有效治疗。
临床研究和再评价可以帮助发现新的药物疗效，明确用药适应症和禁忌证，并能及时发现药物的不良反应和药物的有效性与安全性的问题。
本文将详细介绍药品上市后临床研究和再评价的重要性及其具体内容。
1.评价药品的疗效和安全性：临床研究可以通过大规模的临床实验验证药品的疗效和安全性，确定其在临床应用中的优劣势，为患者提供安全有效的治疗方案。
2.发现新的适应症和禁忌证：临床研究可以发现药物的新适应症和禁忌证，为临床医生提供更准确的用药指导。
3.提供信息支持：临床研究可以获取到更多的临床实践数据，为医生和患者提供用药指导和决策依据，增加患者治疗的成功率和药物的应用前景。
4.完善药物的疗效和安全性信息：临床研究可以继续完善药物的疗效和安全性信息，对药物的临床应用具有重要意义。
5.监测不良反应和效果：临床研究可以监测药物的不良反应和疗效，及时发现和纠正药品的安全性和有效性问题。
1.监测和评估药品的不良反应：临床研究要通过监测和评估药品的不良反应，了解药品使用中可能出现的安全问题。
可以通过随访、观察、实验室检测等手段进行监测。
2.评估药品的有效性：临床研究要评估药品的临床疗效，包括主要疗效、次要疗效和相对疗效等。
可以通过比较试验、随机对照试验等方法进行评估。
3.发现新的适应症和禁忌证：临床研究要研究和评估药品的适应症和禁忌证，确定药品的适用范围和用药禁忌。
可以通过前瞻性研究、回顾性研究等方法进行确定。
4.评估用药方案和剂量：临床研究要评估药物的使用方案和剂量，确定药物的最佳使用方案和个体化剂量。
可以通过临床试验、实验室检测、观察等手段进行评估。
5.比较不同药物的疗效和安全性：临床研究要拟定研究方案，比较不同药物的疗效和安全性，确定药物的优劣势和应用前景。
1.制定合理的研究方案和研究目标，确保研究的科学性和可行性。
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“Thus, rather than HRT keeping women healthy, healthy women were taking HRT.”
•Adjusted for socioeconomic status
Ann Intern Med 2002;137;290
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药品上市后安全性研究方•B法M学J进2展004:329;869
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药品上市后安全性研究方法学进展
比值失衡测量法
可疑事件
•信号的挖掘
所有其他事件
可疑药物
A
B
所有其他药物 C
D
• 报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC
荷兰
• 比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]
药品上市后安全性研究 方法学进展
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2020/12/17
药品上市后安全性研究方法学进展
汇报提纲
v 上市后监测方法
§ 从被动走向主动
v 研究设计和分析方法
§ 针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新 § 针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展
v 面临的挑战
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药品上市后安全性研究方法学进展
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药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） ✓ OMOP:
✓ FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合 作项目, 以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理
✓ 完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药 品风险，改善上市后药品安全监测
• Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000
• 数据来源：UK Yellow Card database
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列分析（PSA）
基于现有的、完备的处方记录数据库 某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征 基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺
药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法 被动监测
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药品上市后安全性研究方法学进展
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药品上市后安全性研究方法学进展
生产企业药品重点监测工作指南
v 4.研究设计
v 研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不
良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设 计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
巢式病例对照研究
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
病例交叉设计
1991年由Maclure M 提出。可用于研 究短暂暴露对罕见 急性疾病发生的作 用。
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药品上市后安全性研究方法学进展
序表现出特定的频率分布 ✓ 药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应 ✓ 不良反应需要药物B来治疗 ✓ 数据库中A、B两药的使用频率发生变化
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列对称分析（PPSA）
通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称 性，来评价药物与事件是否存在关联 •处方序列数据库
利福布丁
41
所有其他药物 754
14 591 958
55 592 712
• 比例报告比(PRR)=
•
(41/55)/(754/ 592 712)=586
•
Chi-Square(1df)=22 740 ,P＝0.0000
• 报告比值比(ROR)=
•
(41*591958)/(754*14)=2299
•PRR或ROR >10提示高度 相关
•上市前临床试 验
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•局限性
• 观察对象样本量有限 • 观察时间短 • 病种单一
• 多数情况下排除老人、 孕妇和儿童
•
•
罕见的不良反应、
迟发反应和发生在某些
特殊人群的不良反应难
以发现
• 需要开展上市后风险评 估药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法:从被动到主动
被动监测（passive surveillance）
✓ 分布式网络研究伙伴：Humana, Regenstrief, SDI Health, VA center for Medicine Safety, Partners HealthCare
✓ 数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）
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药品上市后安全性研究方法学进展
What is wrong in Obs?
“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”
•Not adjusted for socioeconomic status
欢迎各位参加
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药品上市后安全性研究方法学进展
研究设计和分析方法
信号识别与数据挖掘（signal detection & data mining）
➢ 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) ➢ 预测模型法(Predictive Modeling) ➢ 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation) ➢ 处方序列分析（prescription sequence analysis） ➢ MaxSPRT等方法
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—RCT V.S. Cohort
雌激素替代疗法(HRT) 是否可以降低发生冠心病(CHD) 的风险
结局 结直肠癌 股骨骨折 脑卒中 肺栓塞 CHD
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RCT 0.63 (0.43-0.92) 0.66 (0.45-0.98) 1.41 (1.07-1.85) 2.13 (1.39-3.25) 1.29 (1.02-1.63)
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） ✓ 迷你哨点计划 （Mini Sentinel Initiative）
✓ 药物安全性研究应用实例：
✓ 血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病 ✓ 戒烟药与心脏疾病 ✓ 口服降糖药与过敏反应 ✓ 治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风 ✓ 直接凝血酶抑制药/华法林和出血 ✓ 非典型抗精神病药物与过敏反应
基于自发报告的ADR监测
主动监测（active surveillance）
重点药物/医院监测 处方-事件监测 专题调查 安全警戒计划 (Mini) Sentinel Initiative OMOP（Observational Medical Outcomes Partnership ）
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•SDI Health
•Centralized data
•Thomson Reuters •GE •VA
•Distributed Network
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药品上市后安全性研究方法学进展
•通用数据模型在OMOP数据分析中的作用
•数据源 1
•数据源 2
•数据源 3
•转换成OMOP 通用数据模型
•分析方 法
•OMO •/ P
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药品上市后安全性研究方法学进展
•上市后监测方法—OMOP
•OMOP Extended Consortium
•OMOP Research Core •Regenstrief
•Humana HSRC
•Research Lab
•Partners HealthCare
观察性研究 0.66 (0.59-0.74) 0.75 (0.68-0.84) 1.45 (1.10-1.92)
2.1 (1.2-3.8) 0.61 (0.45-0.82)
•New Engl J Med 2003;348:645
药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—RCT V.S. Cohort
•研究设计和分析方法—信号检验
Do the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?
Conclusion: “Contrary to prevailing beliefs, results
•研究设计和分析方法—信号检验
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药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
专题调查:
✓ 传统流行病学方法 • 队列研究 • 病例对照研究 • 病例系列 • 生态学研究
•欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度)
ADR发 生率
1/100 1/1,000 1/2,000 1/10,000
需观察的病例数
from well-designed observational studies
did not systematically overestimate the magnitude
of associations between exposure and outcome,