药品上市后安全性研究方法学进展
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序表现出特定的频率分布 ✓ 药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应 ✓ 不良反应需要药物B来治疗 ✓ 数据库中A、B两药的使用频率发生变化
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列对称分析（PPSA）
通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称 性，来评价药物与事件是否存在关联 •处方序列数据库
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
巢式病例对照研究
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
病例交叉设计
1991年由Maclure M 提出。可用于研 究短暂暴露对罕见 急性疾病发生的作 用。
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药品上市后安全性研究方法学进展
察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等 ，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成 部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究 或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究， 但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回 顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必 要补充，但不应作为主要的研究方法。
•研究设计和分析方法—信号检验
研究设计和分析方法
信号检验
➢ 队列研究（Cohort study） ➢ 病例对照研究(Case-control study) • 巢式病例对照（Nested case-control） • 病例-时间-对照（Case-time-control） • 病例交叉（Case-crossover） ➢ 实验研究（RCT）
1例
2例
3例
300
480
650
3,000 4,800 6,500
6,000 9,600 13,000
30,000 48,000 65,000
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药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data）
✓ 哨点计划 （Sentinel Initiative）
✓ FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统 ✓ 利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的
药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法 被动监测
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药品上市后安全性研究方法学进展
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药品上市后安全性研究方法学进展
生产企业药品重点监测工作指南
v 4.研究设计
v 研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不
良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设 计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观
•OMO •http://omop.org/ P
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药品上市后安全性研究方法学进展
•上市后监测方法—OMOP
•OMOP Extended Consortium
•OMOP Research Core •Regenstrief
•Humana HSRC
•Research Lab
•Partners HealthCare
“Thus, rather than HRT keeping women healthy, healthy women were taking HRT.”
•Adjusted for socioeconomic status
Ann Intern Med 2002;137;290
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药品上市后安全性研究方•B法M学J进2展004:329;869
•研究设计和分析方法—信号检验
Do the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?
Conclusion: “Contrary to prevailing beliefs, results
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药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
专题调查:
✓ 传统流行病学方法 • 队列研究 • 病例对照研究 • 病例系列 • 生态学研究
•欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度)
ADR发 生率
1/100 1/1,000 1/2,000 1/10,000
需观察的病例数
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） ✓ 迷你哨点计划 （Mini Sentinel Initiative）
✓ 药物安全性研究应用实例：
✓ 血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病 ✓ 戒烟药与心脏疾病 ✓ 口服降糖药与过敏反应 ✓ 治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风 ✓ 直接凝血酶抑制药/华法林和出血 ✓ 非典型抗精神病药物与过敏反应
基于自发报告的ADR监测
主动监测（active surveillance）
重点药物/医院监测 处方-事件监测 专题调查 安全警戒计划 (Mini) Sentinel Initiative OMOP（Observational Medical Outcomes Partnership ）
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✓ 分布式网络研究伙伴：Humana, Regenstrief, SDI Health, VA center for Medicine Safety, Partners HealthCare
✓ 数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）
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药品上市后安全性研究方法学进展
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—RCT V.S. Cohort
雌激素替代疗法(HRT) 是否可以降低发生冠心病(CHD) 的风险
结局 结直肠癌 股骨骨折 脑卒中 肺栓塞 CHD
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RCT 0.63 (0.43-0.92) 0.66 (0.45-0.98) 1.41 (1.07-1.85) 2.13 (1.39-3.25) 1.29 (1.02-1.63)
欢迎各位参加
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药品上市后安全性研究方法学进展
研究设计和分析方法
信号识别与数据挖掘（signal detection & data mining）
➢ 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) ➢ 预测模型法(Predictive Modeling) ➢ 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation) ➢ 处方序列分析（prescription sequence analysis） ➢ MaxSPRT等方法
•SDI Health
•Centralized data
•Thomson Reuters •GE •VA
•Distributed Network
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药品上市后安全性研究方法学进展
•通用数据模型在OMOP数据分析中的作用
•数据源 1
•数据源 2
•数据源 3
•转换成OMOP 通用数据模型
•分析方 法
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药品上市后安全性研究方法学进展
比值失衡测量法
可疑事件
•信号的挖掘
所有其他事件
可疑药物
A
B
所有其他药物 C
D
• 报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC
荷兰
• 比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]
•提取出研究的队列人群 •（联合处方了指示药和标签药的个体）
•“causal”组 •（先处方指示药 ，后处方标签药）
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•“non-causal”组（ 先处方标签药，后
处方指示药）
药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列分析
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药品上市后安全性研究方法学进展
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•OMOP •分析结果
药品上市后安全性研究方法学进展
OMOP学术研讨会
v 时间:2013年10月22日下午1:30-5:00 v 地点:北京大学医学部 v 讲者:
§OMOP scientific leader, Dr. Paul Stang §OMOP technical leader, Dr. Patrick Ryan §OMOP researcher, Dr. Xiaofen Zhou
观察性研究 0.66 (0.59-0.74) 0.75 (0.68-0.84) 1.45 (1.10-1.92)
2.1 (1.2-3.8) 0.61 (0.45-0.82)
•New Engl J Med 2003;348:645
药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—RCT V.S. Cohort
What is wrong in Obs?
“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”
•Not adjusted for socioeconomic status
from well-designed observational studies
did not systematically overestimate the magnitude
of associations between exposure and outcome,
compared with randomized, controlled trials.” New Engl J Med 2000; 342:1887
主动安全监测 ✓ 多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位 ✓ 30亿个处方记录、24亿个就医记录、4000万个急性住院记录、
1300万人化验数据等
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药品上市后安全性研究方法学进展
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•http://m药i品n上i市-后s安e全n性研t究i方n法e学进l.展org/
利福布丁
41
所有其他药物 754
14 591 958
55 592 712
• 比例报告比(PRR)=
•
(41/55)/(754/ 592 712)=586
•
Chi-Square(1df)=22 740 ,P＝0.0000
• 报告比值比(ROR)=
•
(41*591958)/(754*14)=2299
•PRR或ROR >10提示高度 相关
药品上市后安全性研究 方法学进展
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2020/12/17
药品上市后安全性研究方法学进展
汇报提纲
v 上市后监测方法
§ 从被动走向主动
v 研究设计和分析方法
§ 针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新 § 针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展
v 面临的挑战
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药品上市后安全性研究方法学进展
•上市前临床试 验
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•局限性
• 观察对象样本量有限 • 观察时间短 • 病种单一
• 多数情况下排除老人、 孕妇和儿童
•
•
罕见的不良反应、
迟发反应和发生在某些
特殊人群的不良反应难
以发现
• 需要开展上市后风险评 估药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法:从被动到主动
被动监测（passive surveillance）
英国
• 信息成分（information component,IC） 贝叶斯判别可信区间递进 神经网络模型（BCPNN）--WHO
• 相对比值比(Relative Rate, RR) --FDA
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药品上市后安全性研究方法学进展
眼葡萄膜炎与利福布丁
•信号的挖掘
眼葡萄膜ห้องสมุดไป่ตู้ 所有其他事件 合计
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药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） ✓ OMOP:
✓ FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合 作项目, 以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理
✓ 完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药 品风险，改善上市后药品安全监测
• Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000
• 数据来源：UK Yellow Card database
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列分析（PSA）
基于现有的、完备的处方记录数据库 某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征 基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列对称分析（PPSA）
通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称 性，来评价药物与事件是否存在关联 •处方序列数据库
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
巢式病例对照研究
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
病例交叉设计
1991年由Maclure M 提出。可用于研 究短暂暴露对罕见 急性疾病发生的作 用。
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药品上市后安全性研究方法学进展
察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等 ，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成 部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究 或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究， 但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回 顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必 要补充，但不应作为主要的研究方法。
•研究设计和分析方法—信号检验
研究设计和分析方法
信号检验
➢ 队列研究（Cohort study） ➢ 病例对照研究(Case-control study) • 巢式病例对照（Nested case-control） • 病例-时间-对照（Case-time-control） • 病例交叉（Case-crossover） ➢ 实验研究（RCT）
1例
2例
3例
300
480
650
3,000 4,800 6,500
6,000 9,600 13,000
30,000 48,000 65,000
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药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data）
✓ 哨点计划 （Sentinel Initiative）
✓ FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统 ✓ 利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的
药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法 被动监测
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药品上市后安全性研究方法学进展
PPT文档演模板
药品上市后安全性研究方法学进展
生产企业药品重点监测工作指南
v 4.研究设计
v 研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不
良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设 计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观
•OMO •http://omop.org/ P
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药品上市后安全性研究方法学进展
•上市后监测方法—OMOP
•OMOP Extended Consortium
•OMOP Research Core •Regenstrief
•Humana HSRC
•Research Lab
•Partners HealthCare
“Thus, rather than HRT keeping women healthy, healthy women were taking HRT.”
•Adjusted for socioeconomic status
Ann Intern Med 2002;137;290
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药品上市后安全性研究方•B法M学J进2展004:329;869
•研究设计和分析方法—信号检验
Do the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?
Conclusion: “Contrary to prevailing beliefs, results
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药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
专题调查:
✓ 传统流行病学方法 • 队列研究 • 病例对照研究 • 病例系列 • 生态学研究
•欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度)
ADR发 生率
1/100 1/1,000 1/2,000 1/10,000
需观察的病例数
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） ✓ 迷你哨点计划 （Mini Sentinel Initiative）
✓ 药物安全性研究应用实例：
✓ 血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病 ✓ 戒烟药与心脏疾病 ✓ 口服降糖药与过敏反应 ✓ 治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风 ✓ 直接凝血酶抑制药/华法林和出血 ✓ 非典型抗精神病药物与过敏反应
基于自发报告的ADR监测
主动监测（active surveillance）
重点药物/医院监测 处方-事件监测 专题调查 安全警戒计划 (Mini) Sentinel Initiative OMOP（Observational Medical Outcomes Partnership ）
PPT文档演模板
✓ 分布式网络研究伙伴：Humana, Regenstrief, SDI Health, VA center for Medicine Safety, Partners HealthCare
✓ 数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）
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药品上市后安全性研究方法学进展
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药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—RCT V.S. Cohort
雌激素替代疗法(HRT) 是否可以降低发生冠心病(CHD) 的风险
结局 结直肠癌 股骨骨折 脑卒中 肺栓塞 CHD
PPT文档演模板
RCT 0.63 (0.43-0.92) 0.66 (0.45-0.98) 1.41 (1.07-1.85) 2.13 (1.39-3.25) 1.29 (1.02-1.63)
欢迎各位参加
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药品上市后安全性研究方法学进展
研究设计和分析方法
信号识别与数据挖掘（signal detection & data mining）
➢ 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) ➢ 预测模型法(Predictive Modeling) ➢ 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation) ➢ 处方序列分析（prescription sequence analysis） ➢ MaxSPRT等方法
•SDI Health
•Centralized data
•Thomson Reuters •GE •VA
•Distributed Network
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药品上市后安全性研究方法学进展
•通用数据模型在OMOP数据分析中的作用
•数据源 1
•数据源 2
•数据源 3
•转换成OMOP 通用数据模型
•分析方 法
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药品上市后安全性研究方法学进展
比值失衡测量法
可疑事件
•信号的挖掘
所有其他事件
可疑药物
A
B
所有其他药物 C
D
• 报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC
荷兰
• 比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]
•提取出研究的队列人群 •（联合处方了指示药和标签药的个体）
•“causal”组 •（先处方指示药 ，后处方标签药）
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•“non-causal”组（ 先处方标签药，后
处方指示药）
药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列分析
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药品上市后安全性研究方法学进展
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•OMOP •分析结果
药品上市后安全性研究方法学进展
OMOP学术研讨会
v 时间:2013年10月22日下午1:30-5:00 v 地点:北京大学医学部 v 讲者:
§OMOP scientific leader, Dr. Paul Stang §OMOP technical leader, Dr. Patrick Ryan §OMOP researcher, Dr. Xiaofen Zhou
观察性研究 0.66 (0.59-0.74) 0.75 (0.68-0.84) 1.45 (1.10-1.92)
2.1 (1.2-3.8) 0.61 (0.45-0.82)
•New Engl J Med 2003;348:645
药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—RCT V.S. Cohort
What is wrong in Obs?
“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”
•Not adjusted for socioeconomic status
from well-designed observational studies
did not systematically overestimate the magnitude
of associations between exposure and outcome,
compared with randomized, controlled trials.” New Engl J Med 2000; 342:1887
主动安全监测 ✓ 多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位 ✓ 30亿个处方记录、24亿个就医记录、4000万个急性住院记录、
1300万人化验数据等
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药品上市后安全性研究方法学进展
PPT文档演模板
•http://m药i品n上i市-后s安e全n性研t究i方n法e学进l.展org/
利福布丁
41
所有其他药物 754
14 591 958
55 592 712
• 比例报告比(PRR)=
•
(41/55)/(754/ 592 712)=586
•
Chi-Square(1df)=22 740 ,P＝0.0000
• 报告比值比(ROR)=
•
(41*591958)/(754*14)=2299
•PRR或ROR >10提示高度 相关
药品上市后安全性研究 方法学进展
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2020/12/17
药品上市后安全性研究方法学进展
汇报提纲
v 上市后监测方法
§ 从被动走向主动
v 研究设计和分析方法
§ 针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新 § 针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展
v 面临的挑战
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药品上市后安全性研究方法学进展
•上市前临床试 验
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•局限性
• 观察对象样本量有限 • 观察时间短 • 病种单一
• 多数情况下排除老人、 孕妇和儿童
•
•
罕见的不良反应、
迟发反应和发生在某些
特殊人群的不良反应难
以发现
• 需要开展上市后风险评 估药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法:从被动到主动
被动监测（passive surveillance）
英国
• 信息成分（information component,IC） 贝叶斯判别可信区间递进 神经网络模型（BCPNN）--WHO
• 相对比值比(Relative Rate, RR) --FDA
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药品上市后安全性研究方法学进展
眼葡萄膜炎与利福布丁
•信号的挖掘
眼葡萄膜ห้องสมุดไป่ตู้ 所有其他事件 合计
PPT文档演模板
药品上市后安全性研究方法学进展
上市后监测方法
主动监测
大数据时代（Big data） ✓ OMOP:
✓ FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合 作项目, 以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理
✓ 完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药 品风险，改善上市后药品安全监测
• Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000
• 数据来源：UK Yellow Card database
PPT文档演模板
药品上市后安全性研究方法学进展
•研究设计和分析方法—信号检验
处方序列分析（PSA）
基于现有的、完备的处方记录数据库 某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征 基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺