药物基因组学

吸收 药物代谢酶 药物转运 分布 药物转运 代谢 药物代谢酶 排泄 药物转运
排泄 - 缓慢 - 正常
药 物
药物基因组学
患 者
选对药，选对人，用对量
感 谢 聆 听
！
代谢药物的百分率(%) 55 20 15
CYP1A2
CYP2E1 Others
5
1 4
药物与药物代谢酶
酶 CYP1A9 CYP2C9 CYP2C18
药物 氟西汀,酰胺咪嗪,地尔硫卓,异烟肼, 丙咪嗪, 异烟肼,萘普生, 去甲替林, 苯妥英, 利福平, 茶碱,异搏定,红霉素 氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,异烟肼,萘普生, 苯妥英, 吡罗昔康, 利福平,异搏定, 华法林 氟西汀,丙咪嗪, 吡罗昔康,利福平
100%
100% 100% 150% 150% 150% 建议改用其他药物
中度 杂合子 敏感性
突变 低 纯合子 敏感性
阿替洛尔 比索洛尔
建议改用其他药物
建议改用其他药物
三、药物转运体的基因多态性
1
ABC转运体： 外排性转运体
2
SLC转运体： 摄取性转运体 有机阴离子转运多肽 （阿托伐他汀、部分抗 生素等）有机阴离子转 运体（青霉素、亚胺培 南等)有机阳离子转运体 (组胺受体拮抗剂、双胍 类降糖药等）
5 SNPs/基因
第430bp
5’
CAGCG TCAACT
3’
染色体
CYP2C9 基因
G 鸟嘌呤 C 胞嘧啶
10q24.2
碱基 A 腺嘌呤 T 胸嘧啶
CYP2C9*1 CYP2C9*2

9个外显子 全长55kb 编码490个氨基酸
正常酶活性 低酶活性
SNPs的基因型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
细胞 细胞核
---- 占人类遗传变异的 90%
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
10

发生频率超过1% 最常见的遗传变异
染色体
基因 DNA分子


1 SNP/300-600bp
C＞T
G＞C
G＞C
G＞A
C＞T
G ＞C
2
1749
2938
4268
4A
4B 10A 10B 10C 17
Βιβλιοθήκη Baidu188
188 188 188 188
1062
1062
1072
1072
1085
1085
1749
1934
1934
4268
4268 4268 4268 4268 2938 4268
1749 1127 1127 1111 1726 1749 1749
1988 Gonzalez FJ报道了细胞 色数氧化酶P450 2D6基因 的多态性 1997 药物基因组学概念的形成 2001 Wilson建立了评估遗传结 构差异与药物反应相互关 系的工作平台
酸脱氢酶缺陷症
药物相关基因
药物相关基因
药物代 谢酶
药物运转体
药物受体
药物代谢 动力学 药物效应 和毒性差 异
mut/mut
突变纯合子
单核苷酸多态性形成三种基因型和表型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... X X X
P-糖蛋白 （抗癌药、 甾体激素、免疫抑制剂 等）
药物转运基因的变异与药物的反应
药物
基因
相关报道
氢氯噻嗪 比柔比星 氟伐他汀
α-骨架蛋白 多种药物抵抗载体 ABCA1转运蛋白
影响对原发性高血 压的治疗 药物抵抗 对氟伐他汀耐药
病例分析
已经明确CYP2C9的变异会削弱其催 化能力，仅极少数变异体的纯合子 个体表现为S-华法林血浓度的明显 升高，因此，在标准剂量下CYP2C9 变异的个体，通常表现为华法林抗 凝作用的显著增强。
药物基因组学与个体化给药
为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？
酒精（乙醇）乙醇脱氢酶 乙醛 乙醛脱氢酶 水
乙醛脱氢酶基因正常
体（血）内 酒精变水
体（血）内 酒精不能变水
乙醛脱氢酶基因突变
几类常用药物的有效率
药物
三环类抗抑郁药 阻滞药
有效率
50-80 % 65-85 %
ACE抑制药
5-HT1 抑制药 HMG CoA 还原酶抑制药 干扰素
Kalow W. et al (2001).
根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量
根据CYP2C19基因型调整TCAs和5SRIs剂量
dose % of standard % 平均剂量
108 105 109 110 105 108 107 107 120 91 90 86 84 83 100 81 79 75 61 65 61 58 80 53 62 48 45 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
系列 1 PM
IM 系列 2
EM 系列 3
三环抗忧郁药
选择性5羟色胺再吸收抑制药
CYP2C19的基因型和表型
CYP2C19*2/*2
CYP2C19*1/*2
CYP2C19*1/*1
X X
AUC: 5.3±2.2 奥美拉唑平均95%可信限(mg/lL)
X
1.1 ±0.6 0.6 ± 0.3 mg.h/L
患者使用的华法林为消旋体， 它的活性对映体S-华法林的 消除几乎只限于CYP2C9介导 的氧化作用。检测发现该患 者CYP2C9变异。
在临床治疗一例深静脉血 栓患者，用华法林（5mg/ 日）治疗一周后，发生 颅内出血。
药物体内过程)
吸收 -慢 -快
受体 - 缺失 - 丰富
代谢 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速
•0% •10% •20% •30% •40% •50% •60% •70% •80% •90%•100%
基因
环境
Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000
药物基因组学（pharmacogenomics）
药物基因组学
是研究基因序列的多态性与药
物效应多样性之间关系，即基因本 身及其突变体与药物效应相互关系 的一门科学。
口服40mg奥美拉唑后的时间 （h）
二、药物受体的基因多态性
ß-肾上腺素受体多态性 血管紧张素Ⅱ型受体多态性
过氧化物酶体增殖物激活受体 多态性
µ 阿片受体的多态性等
药物受体相关基因的变异与药物反应
药物
基因
相关报道 改变心率减慢程度 或血压下降幅度 雌激素治疗期间高密度 脂蛋白升高程度不同 与降压效果有关 形成迟发性运动障碍 精神分裂症
药物效应动 力学
影响药理学的基因多态性分类
1
药物代谢相酶的基 因多态性 CYP2D6多态性 CYP2C9多态性 CYP2C19多态性 乙醇和乙醛脱氢酶的多 态性 N- 乙酰转移酶的多 态性等
2
药物受体的基因多态性 ß-肾上腺素受体多态性 阿片受体的多态性等
3
药物转运体的基因 多态性
P-糖蛋白
药物反应差异的生物学基础:单核苷酸多态性（SNP）
最低有效浓度
慢代谢者 中间代谢者 超快代谢者
药物代谢酶基因型
一、药物代谢酶的基因多态性
1
Ⅰ相代谢酶 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5等
2
Ⅱ相代谢酶 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 N-乙酰转移酶等
主要的药物代谢酶
CYP450家族的主要成员
CYP450亚型 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19
β受体阻断剂 β1和β2肾上 腺素受体 雌激素 降压药物 苯二氮卓类 雌激素受体 AT1受体 多巴胺D3受体
β1受体基因突变药物计量调整
野生 高 纯合子 敏感性 β1 受 体
美托洛尔
阿替洛尔 比索洛尔 美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔 美托洛尔
25mg/次，bid
50mg/次，qd 5mg/次， qd 25mg/次，bid 50mg/次，qd 5mg/次， qd 25mg/次，bid 50mg/次，qd 5mg/次， qd
CYP2C19
CYP2D6 CYP2E1 UTG2 NAT2
氟西汀,丙咪嗪,异烟肼,去甲替林,苯妥英,利福平, 华法林
氟西汀,地尔硫卓, 丙咪嗪,美托洛尔,去甲替林,茶碱 氟西汀,异烟肼,茶碱,异搏定 布洛芬,萘普生 异烟肼
CYP2D6 核甘酸的改变和位置
Alleles
C＞T
C＞A
A＞G
C＞G
C＞T
A/A 野生型纯 合子
A/a 野生型杂合 子
高活性
中活性
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
a/a
突变纯合子
低活性
药物代谢酶表型和效应 （基因剂量效应）
-
最小毒性浓度
血浆药物浓度
药物基因组学的起源
1918 Marshall报道人类对外源 性化学品的反应具有多样 性 1932 Snyder发现化学品反应的 多样性与民族或种族之间 存在有相关性 1956 Carson报道了葡萄糖6磷
1957 Kalow and Genest报道了 血浆胆碱酯酶缺陷症 1959 Vogel F提出了遗传药理 学的概念 1960 Evans发现异烟肼的乙酰 化具有多样性
70-90 %
55-80 % 70-90 % 30-70 %
抗恶性肿瘤药
30-80 %
降压药的剂量范围
药物
呋塞米
依地尼酸 氨苯蝶啶 普萘洛尔
剂量（mg）
20 - 250
50 - 400 25 - 200 10 - 240
美托洛尔
卡托普利 异喹胍 缬沙坦 维拉帕米 利血平
12.5 - 200
6.25 - 25 20 - 400 80 - 320 80 - 480 0.125 -1
药物反应有种族内和种族间差异
种族间差异
A 种族 药物无效率增高
B 种族 药物毒性率增加
受试者人数
治疗窗
血浆浓度
种族内差异
不同的个体 不同的种族
影响体内药物处置和药效的遗传和非遗传因素
病理因素 生理因素
个体差异 种族差异
遗传因素
环境因素
遗传在药物代谢中的作用
•保泰松 •安替匹林
•阿司匹林
•双香豆素 •异戊巴比妥 •水扬酸 •锂 •苯妥英 •I糖尿病 •冠心病 •原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病
wt/wt
野生型纯合子
wt/mut
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
野生型杂合子
X X X