胰岛素抵抗的分子机制
游离脂肪酸致胰岛素抵抗的分子机制_曹荟哲
·综 述·[摘要] 胰岛素抵抗(IR)是与2型糖尿病(T2DM)、高血压、血脂紊乱等疾病有关的一种复杂的代谢紊乱性疾病，这些与IR 相关的疾病均是心血管疾病的独立性危险因素。
脂代谢紊乱对细胞具有脂毒性作用，会引起或加重IR ，其典型表现是血浆甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)水平升高，其中血浆FFA 升高是IR 的独立致病因素。
虽然FFA 导致IR 的具体机制还不完全清楚，但已证实FFA 可通过内质网应激、氧化应激作用、凋亡和炎症作用等引发IR 。
本文概述了参与这些致病过程的相关分子及其作用机制，为FFA 导致IR 的致病机制研究提供理论依据，同时为临床治疗IR 和预防T2DM 提供参考。
[关键词] 胰岛素抗药性；脂肪酸类，非醋化；胰岛素信号通路；脂毒性[中图分类号] R587.1 [文献标志码] A [文章编号] 0577-7402(2017)01-0081-05[DOI] 10.11855/j.issn.0577-7402.2017.01.16Molecular mechanism of free fatty acids-induced insulin resistanceCAO Hui-zhe 1,2, HA Xiao-qin 2, LI Xue-yan 1*, XU Qian 2, BAI Yan-qing 2, ZENG Tong-xu 21School of Life Science and Engineering, Lanzhou University of Technology, Lanzhou 730000, China 2Clinical Laboratory, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command, Lanzhou 730050, China*Corresponding author, E-mail: xiaozhejiao1026.student@This work was supported by the National High Technology Research and Development Program of China (863 Program)(2011AA02A111)[Abstract] Insulin resistance (IR) is a complex metabolic disorder related to several diseases including type 2 diabetes (T2DM), hypertension and dyslipidemia. These diseases are all independent risk factors for cardiovascular disease. Lipid metabolism disorder has toxic effects on cells and may cause or aggravate IR in performance of elevated plasma levels of triglyceride (TG) and free fatty acids (FFA), the last one is an independent risk factor for IR. It has been clear that FFA may induce IR by endoplasmic reticulum (ER) stress, oxidative stress, apoptosis and inflammation, although the specific mechanisms remained unknown. The present paper summarizes the related molecules involved in the pathogenic process of IR and its mechanism, might provide a theoretical basis for the molecular mechanism of IR caused by FFA, and therapeutic reference for clinical treatment of IR and prevention of T2DM.[Key words] insulin resistance; fatty acids, nonesterified; insulin signaling pathway; lipid toxic游离脂肪酸致胰岛素抵抗的分子机制曹荟哲，哈小琴，李雪雁，徐倩，白燕青，曾通旭[基金项目] 国家高技术研究发展计划(863计划)子课题(2011AA02A111)[作者简介] 曹荟哲，硕士研究生。
胰岛素抵抗的分子机制分析
胰岛素抵抗的分子机制分析胰岛素抵抗是一种常见的代谢性疾病，其发生原因复杂多样。
本文将从分子机制的角度来分析胰岛素抵抗的形成过程，并探讨与之相关的关键因素。
一、细胞信号通路异常导致胰岛素抵抗胰岛素在体内起着调节血糖水平和脂肪代谢等重要作用，它通过结合细胞膜上的胰岛素受体（IR）激活下游信号通路来实现这些功能。
然而，在胰岛素抵抗状态下，细胞对胰岛素的反应降低。
1. IRS-1磷酸化缺陷IRS-1（Insulin receptor substrate 1）是IR信号传递中的重要介质，正常情况下接受IR激活后会被磷酸化从而招募并激活下游分子。
然而，在某些情况下（如高脂饮食、肥胖等），IRS-1会出现异常的磷酸化缺陷，从而阻断了正常信号传导。
2. 能量传感蛋白激酶（AMPK）通路紊乱AMPK是细胞内能量代谢的关键调节因子，它的活化可以增强细胞对胰岛素的敏感性。
然而，在胰岛素抵抗状态下，AMPK通路往往受到抑制或紊乱，导致细胞能量代谢异常，并影响IR的激活。
3. 库欣综合征相关因子参与调控库欣综合征是一种内分泌疾病，与胰岛素抵抗密切相关。
肥大细胞生成因子（L-1）和血管紧张素ogenjingADH-Smisao Renoglobam-8X利2千克总浸So聚Gar 堂奇JZ百坅auR6来后的5引4GINVASCYG趋外V2通过ARYRTshiOIou积BarAs警CaHrfulp京p化苃UN In开基个已LYS等钙对CDKW膖引AVynP从分OLB如上骨异全7rm通过30发Total几以下通入meBd批木者亮想n选拔repAEDuratT机果fU反CT在动C（vasopressin，ADH）被认为是库欣综合征相关因子之一。
ADH不仅直接影响IR信号传导路径，还能调节细胞内的能量代谢。
二、脂肪组织炎症与胰岛素抵抗炎症反应在胰岛素抵抗的发展过程中起着重要作用。
脂肪组织，尤其是Visceral内脏脂肪，在胰岛素抵抗的形成过程中扮演了关键角色。
糖尿病代谢和胰岛素信号转导的分子机制
糖尿病代谢和胰岛素信号转导的分子机制糖尿病是一种由胰岛素不足或不起作用引起的严重慢性疾病。
胰岛素是一种由胰腺分泌的激素，它可以帮助身体的细胞吸收血液中的葡萄糖并转化为能量。
在糖尿病患者中，胰岛素无法发挥作用，导致血液中的葡萄糖不能被细胞所利用，从而导致高血糖和其他身体问题。
糖尿病的发生和发展与许多分子机制有关。
其中一个关键因素是胰岛素信号转导的分子机制。
胰岛素信号转导是指胰岛素通过与细胞表面上的受体相结合，激活一系列内部酶、蛋白质和信号分子，最终促进葡萄糖吸收和利用的过程。
在正常情况下，胰岛素可以与胰岛素受体结合，并激活胰岛素受体底物1（IRS1）和2（IRS2）。
IRS1和IRS2是两种关键的胰岛素信号分子，它们可以激活一些重要的细胞信号通路，包括糖原合成酶通路、葡萄糖转运体(GLUT4)通路和脂肪酸合成酶通路等。
这些信号通路可以在细胞内产生多种反应，包括调节葡萄糖的代谢和利用、促进糖原和脂肪的合成以及增强葡萄糖的吸收等。
然而，对于糖尿病患者而言，这个过程并不顺利。
糖尿病患者中，IRS1和IRS2的功能被抑制，因此，它们不再能够有效地激活信号通路。
这一病理机制通常被称为“胰岛素抵抗”。
此外，还有一些其他的分子机制可能导致糖尿病的发生和发展。
例如，在糖尿病患者中，存在一种叫做“脂肪酸诱导胰岛素抵抗”的现象。
这种现象表现为，在饮食中摄入大量脂肪酸时，脂肪酸可以抑制胰岛素信号的转导，导致胰岛素信号不畅通和胰岛素抵抗。
此外，在糖尿病患者中，还存在一些其他的分子机制，如细胞死亡和氧化应激等，这些也可能影响胰岛素信号转导以及胰岛素反应。
幸运的是，研究人员们已经取得了很多关于糖尿病、胰岛素信号转导和代谢调控的突破。
他们正在探索各种可能的治疗方法，包括药物、生物治疗、改变饮食和运动等。
在未来，这些方法可能会结合在一起，形成更有效的综合治疗方法。
总之，糖尿病、胰岛素信号转导和代谢调控是非常复杂、多变的过程。
虽然我们已经做了很多工作来理解这些过程，但仍有很多未知的领域需要研究和探索。
胰岛素抵抗的分子机理与糖尿病发展
胰岛素抵抗的分子机理与糖尿病发展胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的生理作用减弱，导致胰岛素的生理效应下降。
随着现代生活方式的改变，胰岛素抵抗成为糖尿病发展的一个重要环节。
本文将探讨胰岛素抵抗的分子机理，以及胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
一、胰岛素抵抗的分子机理胰岛素抵抗的分子机理非常复杂，涉及多个细胞和分子通路的相互作用。
以下是一些常见的胰岛素抵抗的分子机制。
1. 细胞膜上胰岛素受体胰岛素受体是胰岛素信号传递的关键分子。
胰岛素受体位于细胞膜上，当胰岛素结合到受体上时，会引起一系列信号转导。
胰岛素抵抗的一个重要机制是胰岛素受体的下调调节。
长期高脂饮食和肥胖可以使胰岛素受体的表达水平下降，导致胰岛素信号传递异常，造成胰岛素抵抗。
2. 炎症因子的作用炎症因子在胰岛素抵抗中扮演重要角色。
炎症反应可以激活多种细胞信号通路，导致组织细胞对胰岛素的反应下降。
例如，炎症细胞释放的细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等，可以抑制胰岛素受体的信号传递，导致胰岛素抵抗。
3. 脂肪组织激素的影响脂肪组织是一个重要的内分泌器官，产生多种激素调节能量代谢。
胰岛素抵抗的发生与脂肪组织激素的异常分泌密切相关。
例如，脂联素的分泌减少会导致胰岛素抵抗的发生。
4. 肝脏的胰岛素抵抗肝脏是胰岛素的主要代谢器官，胰岛素抵抗会导致肝脏对血糖的代谢异常。
正常情况下，胰岛素能够抑制肝糖原的分解和葡萄糖的释放，维持血糖稳定，但胰岛素抵抗时，肝脏对胰岛素的敏感性下降，糖原分解和葡萄糖释放增加，导致血糖升高。
二、胰岛素抵抗与糖尿病发展胰岛素抵抗是糖尿病发展的重要环节。
胰岛素抵抗使胰岛素的生理效应下降，导致血糖无法得到有效的控制，最终发展为糖尿病。
以下是胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
1. 第二型糖尿病胰岛素抵抗是第二型糖尿病最主要的病理基础。
在第二型糖尿病患者中，胰岛素分泌相对正常或过高，但胰岛素的生理作用下降，主要是由于胰岛素抵抗导致的。
胰岛素抵抗
Gly 1008→Val Arg 1174→Gln Trp 1200→Ser
完全缺失5个外显子 10kb缺失
酪氨酸激酶活性减低
酪氨酸激酶活性减低 受体亲和力和自身 磷酸化减低 酪氨酸激酶活性丧失 酪氨酸激酶活性缺如
引起的疾病
矮妖精症
矮妖精症 A型综合征 A型综合征 矮妖精症 A型综合征 A型综合征 A型综合征 A型综合征
IR =
22.5
根底状态法的共同缺陷
仅说明根底状态下的情况，信息范围窄 Glu-Ins反响是与B细胞、肝脏和外周组织三
者相关，如B细胞功能严重受损，Glu-Ins 的 反响环就不存在了，故不适用于细胞功能 严重受损者 FPG和Ins本身的可变性很大，受影响因素 很多，凭1次结果推算胰岛素的敏感性很不 可靠 用于动态观察是合理的
理想的检测IR的方法
结果准确、精确、重复性好 平安，对人体无害 操作简单，不费事，费用低 不依赖血糖浓度 在胰岛素作用的生理范围内反响胰岛素敏感性 不被葡萄糖效应混淆
目前还没有理想的方法
内容提要
根本概念 IR的病因和发病机制 胰岛素抵抗的体内检测方法 代谢综合征 代谢综合征发病机制 胰岛素抵抗的治疗
抵抗素：抵抗素是在研究噻唑烷二酮类药物时发现的，对 抗胰岛素, 使血糖水平升高, 脂肪细胞增生而致肥胖。尚需 深入研究
游离脂肪酸增多
总结
胰岛素受体前、受体及受体后水平的缺陷，包括功能 和结构的异常均可导致IR，引起诸多临床病症，其中 单基因突变的IR仅占极少数，尤以受体后缺陷最为重 要.
以受体后缺陷为主的IR是现代常见代谢病，如糖尿病、 IGT、肥胖症、高血压、高血脂症、冠心病等所共有 的特征
胰岛素抵抗 insulin resistance
(完整)胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。
在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。
（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。
经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。
IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。
于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。
研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。
8％,而于2型糖尿病患者为10。
7％。
有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。
日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。
这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。
2型糖尿病的分子机制
2型糖尿病的分子机制摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。
本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响.关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence.Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。
2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。
胰岛素抵抗的发病机制研究进展
胰岛素抵抗的发病机制研究进展作者：刘妍常丽萍高怀林来源：《世界中医药》2021年第11期摘要胰岛素抵抗是一种由遗传和环境因素引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，主要作用于肝脏、脂肪、肌肉组织，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病。
近年来，相关研究表明脂肪细胞因子、炎症反应、NF-κB非依賴机制、线粒体功能障碍、内质网应激等与胰岛素抵抗密切相关。
关键词胰岛素抵抗;发病机制;脂肪细胞因子;炎症反应;内质网应激;线粒体功能障碍Abstract Insulin resistance is a pathological state in which insulin promotes glucose uptake and utilization and decreases due to genetic and environmental factors，and the body′s responsiveness and sensitivity to the physiological effects of insulin are reduced.It mainly acts on the liver，fat，and muscle tissues.The resulting disorder of glucose and lipid metabolism can lead to a variety of metabolic disorders such as diabetes，coronary heart disease，obesity，and metabolic syndrome.In recent years，related studies have shown that adipocytokines，inflammatory response，NF-κB-independent mechanism，mitochondrial dysfunction，endoplasmic reticulum stress，etc.are closely related to insulin resistance，which are summarized as follows.Keywords Insulin resistance; Pathogenesis; Adipocytokine; Inflammatory response; Endoplasmic reticulum stress; Mitochondrial dysfunction中图分类号：R58文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.005胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是由于遗传与环境因素等引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病。
糖尿病和胰岛素抵抗的分子机制
糖尿病和胰岛素抵抗的分子机制糖尿病是一种严重的代谢性疾病，它会导致血糖的高度升高，引起一系列的合并症，如血管病变、神经病变、视网膜病变、肾病等，给患者带来了极大的痛苦和健康威胁。
胰岛素抵抗则是糖尿病的一个重要的发病机制。
本文将介绍糖尿病和胰岛素抵抗的分子机制。
1. 糖尿病的发病机制糖尿病是由于胰岛素分泌不足或胰岛素作用不良导致的血糖升高。
胰岛素是一个由胰岛Langerhans细胞分泌的生物活性多肽激素，主要作用是促进身体细胞对血糖的吸收和利用，同时抑制肝脏对糖类的产生和释放。
糖尿病的发病机制主要分为两种：①自身免疫型糖尿病；②非自身免疫型糖尿病。
其中，自身免疫型糖尿病是由于胰岛β细胞的自身免疫破坏而导致的，非自身免疫型糖尿病则是由于慢性胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足而引起的。
2. 胰岛素抵抗的分子机制胰岛素抵抗是糖尿病的一个重要的发病机制，它是指身体细胞对胰岛素的反应减弱，导致身体细胞对血糖的吸收和利用不足，从而导致血糖升高。
胰岛素抵抗与多种因素有关，包括脂肪组织细胞的脂肪酸代谢、胆固醇代谢、炎症因子、葡萄糖代谢、神经内分泌激素等。
研究发现，胰岛素抵抗的形成与脂肪组织细胞的脂肪酸代谢有关。
正常情况下，脂肪组织细胞对葡萄糖的吸收不多，而对脂肪酸的吸收则很多。
当机体能量供应充足时，脂肪组织就会将多余的脂肪酸合成三酰甘油存储起来；而当机体能量供应不足时，脂肪组织就会将三酰甘油分解为脂肪酸，并释放到血液中，供其他组织利用。
然而，在肥胖人群中，脂肪组织过度扩张，脂肪酸产生和吸收，以及合成和分解过程都增加，从而导致脂肪酸的大量释放和流入其他组织，如肌肉、肝脏等，这会导致这些组织细胞对葡萄糖摄取能力的降低，即胰岛素抵抗的形成。
3. 胰岛素抵抗与脂肪组织炎症因子的关系研究还发现，肥胖人群中的脂肪组织炎症因子水平也升高。
脂肪组织炎症状态与胰岛素抵抗呈正相关。
脂肪组织炎症状态的形成可能与内质网应激和线粒体功能障碍有关，这会导致细胞发生炎症反应和代谢紊乱，从而导致胰岛素抵抗的加剧，并加速糖尿病的进程。
游离脂肪酸致胰岛素抵抗的相关分子机制研究进展
游离脂肪酸致胰岛素抵抗的相关分子机制研究进展曹荟哲;徐倩;白燕青;曾通旭;哈小琴【期刊名称】《解放军医药杂志》【年(卷),期】2017(029)001【总页数】3页(P114-116)【关键词】胰岛素抵抗;脂肪酸类,非酯化;糖尿病,2型;胰岛素信号通路【作者】曹荟哲;徐倩;白燕青;曾通旭;哈小琴【作者单位】730050 兰州,兰州军区兰州总医院;730000 兰州,兰州理工大学;730050 兰州,兰州军区兰州总医院;730050 兰州,兰州军区兰州总医院;730050 兰州,兰州军区兰州总医院;730050 兰州,兰州军区兰州总医院【正文语种】中文【中图分类】R587.1综述胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是与2型糖尿病(T2DM)的发生紧密相关的一种代谢性疾病，T2DM是导致心脑血管疾病的独立危险因素，给个人、家庭和社会带来了沉重的负担。
在导致IR的发病因素中，游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)被证实是与肥胖相关的IR的重要致病因素。
因此了解FFAs导致IR的机制，并了解其中的重要分子机制，对治疗IR、预防T2DM的发生具有重要的意义。
本文从概述FFAs导致IR的机制出发，重点介绍了与该过程相关的重要的分子和其通过干扰信号转导导致IR的机制，为未来对临床上通过干预这些分子的作用治疗IR、预防T2DM的发生提供理论依据。
就目前对FFAs引起IR机制的了解，其主要包括以下几个方面：Randle cycle是第一个机械性地阐述脂肪酸利用和葡萄糖利用之间负相关的理论。
根据这个理论，FFAs的氧化优先于葡萄糖的氧化，对胰岛素敏感性和糖尿病的代谢紊乱是其主要作用[1]。
除了对葡萄糖代谢的直接影响，饱和脂肪酸(sFAs)还影响胰岛素在骨骼肌细胞内的信号转导通路。
同时，有研究证实脂肪代谢中产物的积累，如神经酰胺、甘油二酯或乙酰辅酶A可以活化丝氨酸激酶级联反应，导致骨骼肌细胞和肝脏中胰岛素信号转导和葡萄糖转运[2]。
胰岛素抵抗
45
整理课件
IRS1mRNA表达降低
在一些胰岛素抵抗的肥胖病人的脂肪细胞中也 发现IRS1mRNA表达显著降低。有可能是因为转录降低 所致,也可能是因为mRNA稳定性减弱。
醇
丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）
↓磷酸化并激活
转录因子 ，调节基因表达，促进细胞生长和繁殖
整理课件
磷脂
3位
磷脂酰肌醇-4，5二磷酸
20
整理课件
胰岛素信号细胞转导后的效应
调节代谢
葡萄糖转运 糖酵解 糖原合成 蛋白质合成
细胞内作用
– 基因表达 – 细胞生长 – 增殖及分化
21
整理课件
胰
26
整理课件
一、胰岛β细胞产生的胰岛素不正常
（ 一）胰岛素分子结构异常
至少已发现三种类型
(1) B24 TTC(Phe) (2) B25 TTC(Phe) (3) A3 GTG(Val)
TCC(Ser), 称洛杉矶胰岛素 TTG(Leu)，称芝加哥胰岛素 TTG(Leu)，称哥山胰岛素
27
整理课件
转录因子
可使葡萄糖转运子转位到细胞膜
调节基因表达
促进糖原合成酶活性
促进细胞生长和繁殖 途
径
整理课件
（一）胰岛素受体缺陷
每个细胞含有100-300000个受体
1. 遗传性缺陷，即胰岛素受体基因突变
致使受体功能丧失或部分丧失。 已发现60余个突变位点，按其对受体功能影响的 不同可分为五种类型。
37
整理课件
14
胰岛素抵抗与代谢综合征(讲稿)
胰岛素反抗与代谢综合征〔讲稿〕胰岛素反抗〔IR〕与许多代谢异常相关，包括高胰岛素血症、中心性胖胖，血压升高以及血脂异常。
大量以群体为根底的研究讲明，人群中大约有25%的个体患有胰岛素反抗。
2型糖尿病患者胰岛素反抗大约发病率超过80%，胰岛素反抗被认为是引发2型糖尿病的始动因素。
代谢综合征〔MS〕是一组复杂的代谢紊乱，基本上一些导致DM、心脑血管疾病(CVD)的危险因子，可能与IR有关。
Framingham研究：高血压、血脂异常、胖胖、糖耐量异常、吸烟基本上CVD的危险因子，经常合并存在。
IR与MS的关系一直是人们关注的热点，二者是因果关系呢，依然独立的，依然彼此互相交叉，这些年来，有许多讲法，近年来的深进研究，又有了新的熟悉。
胰岛素不能使血液中的葡萄糖进进细胞，不能正常落低血糖，胰岛素敏感度落低，喊做胰岛素反抗。
胰岛素反抗是2型糖尿病的全然缘故。
胰岛素反抗是如何扰乱人体血糖代谢的呢？食物被胃和小肠消化后，大局部转化为葡萄糖。
葡萄糖在小肠内被汲取，并随血液循环到心脏、大脑、肝脏、肌肉组织。
在正常的机体中，胰腺β细胞分泌的胰岛素使血液中的葡萄糖顺利进进人体数百万个细胞中。
细胞将葡萄糖转化为“燃料〞，提供躯体作为日常活动所需的能量。
胰岛素是通过胰岛素受体而发扬作用，当胰岛素受体及其结合力缺陷时，即使胰岛素的浓度升高，也仍然不能充分发扬其正常的生理功能。
一旦胰岛素反抗发生，血液中的葡萄糖就不能充分地被细胞汲取。
当大多数的葡萄糖滞留血液中，血糖就升高，血液中过剩葡萄糖只能经肾脏随尿液排出体外，糖尿病确实是基本如此发生的。
由于细胞内得不到充分的葡萄糖提供躯体作为能量，因此糖尿病人总是感到饥渴和疲乏。
胰岛素反抗使机体血糖代谢不再自然循环，继而进进到恶性循环中。
由于胰岛素反抗，胰腺β细胞不得不分泌更多的胰岛素进行工作，出现高胰岛素。
血液中的高胰岛素反过来进一步加重胰岛素反抗。
如此的恶性循环最终使胰腺β细胞衰竭，再也分泌不出更多的胰岛素来，血糖也只能“居高不下〞了。
胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策
Glucose uptake Glycolysis Glycogenesis + Glucose oxidation
Glucose uptake Fatty acid uptake Lipogenesis Glucose oxdation
Gluconeogenesis Glycogenolysis Glucose uptake Lipogenesis
Skeletal muscle Adipose tissue Liver
* Based on references 18, 22, 32, 37, 50, 70, 72, 74, 75, 77, 78, 91, 123. + Not a consistent finding.
Natural
Synthetic
Troglitazone
Pioglitazone
Rosiglitazone
15d-PGJ2
Linoleic acid
9-HODE
Linoienic acid
13-HODE
结合亚油酸(Conjugated Linoleic Acid, CLA)是PPAR 的天然配体， 动物实验及临床观察能降低空腹血糖，INS及血脂 模拟天然CLA的合成制剂有CLX-0900, 0901和09021, 0940
TNF-a
Shc
GRB2
IRS-1 IRS-2
PI3-K
Sos
Ras
Raf-1K
MAPKK
S 6K
MAPK
IR
Rad
Insulin
Glucose
GLUT-4
Glycogen synthase Transcription factors
胰岛素作用机制研究-第1篇
1.促进胆固醇合成：胰岛素能促进肝细胞内胆固醇的合成，有助于维持胆固醇稳态。 2.调节胆固醇转运：胰岛素还能调节胆固醇的转运过程，影响胆固醇在组织和血液中的分布和平衡 。
胰岛素作用机制研究
胰岛素对蛋白质代谢的调节
胰岛素对蛋白质代谢的调节
▪ 胰岛素对蛋白质合成的促进
1.胰岛素刺激mRNA的翻译，促进蛋白质合成。 2.胰岛素通过激活Akt信号通路，促进肌肉蛋白质合成。 3.胰岛素可促进氨基酸的转运和摄取，为蛋白质合成提供原料 。
胰岛素分泌调控机制
▪ 神经内分泌调节的胰岛素分泌
1.神经系统通过交感神经和副交感神经调节胰岛素分泌。 2.胃肠激素如GIP和GLP-1也能促进胰岛素分泌，而胰高血糖素则具有抑制作用。
▪ 胰岛素分泌的时相
1.胰岛素分泌分为两个时相：第一时相和第二时相。 2.第一时相是快速分泌，对葡萄糖刺激非常敏感，主要调节餐后血糖。第二时相是持续分泌， 对维持血糖稳态具有重要作用。
1.胰岛素治疗仍面临一些挑战，包括胰岛素抵抗、低血糖风险 、注射不便等问题。 2.未来研究方向可以包括改进胰岛素制剂、研发新型给药方式 、探索个体化治疗方案等。 3.随着科技的不断进步，胰岛素治疗有望在未来实现更加精准 、便捷、安全的管理。
感谢聆听
▪ 胰岛素抵抗的发病机制
1.胰岛素抵抗的发病机制十分复杂，涉及遗传、环境、生活方式等多种因素。 2.胰岛素抵抗的发生与胰岛素信号转导通路异常、细胞内物质代谢紊乱、慢性炎症 反应等因素有关。 3.不同组织器官的胰岛素抵抗发病机制存在差异，需进一步研究探索。
胰岛素抵抗及其病理生理学
▪ 胰岛素抵抗的诊断与评估
胰岛素作用机制研究
胰岛素治疗与糖尿病管理
胰岛素抵抗和代谢综合征
肌肉
↑游离脂肪 游离脂肪 游离 酸氧化
肝脏
↑ 游离脂肪 游离脂肪 酸氧化
↓ 葡萄糖利用
↑ 糖异生
Boden G. Proc Assoc Am Physicians 1999.
高血糖
游离脂肪酸对糖代谢的作用 游离脂肪酸对糖代谢的作用
葡萄糖
胰岛素 胰岛素受体 ATP
脂肪组织中胰岛素作用的缺陷
• 游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发生发展 中起了很重要的作用。 • FFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖 异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化而拮 抗胰岛素作用。 • 这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此 糖尿病也被人称为“糖脂病”。
游离脂肪酸在高血糖中的作用
脂肪
胰岛素抵抗和代谢综合征
内
• • • •
容
胰岛素抵抗概念和发生机制 胰岛素抵抗评估方法 代谢综合征 改善胰岛素抵抗的药物介绍
胰岛素抵抗概念
胰岛素敏感性 • 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力 – 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 – 抑制葡萄糖生成: 肝脏 胰岛素敏感性降低 • 胰岛素抵抗 肌肉与脂肪 肝脏
胰岛素灵敏度 (µmol/min/kg lean mass) µ
% 中心腹部脂肪
Carey DG et al. Diabetes, 1996;45:633-638
肝脏组织中胰岛素作用的缺陷
• 2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗。 • 空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成增加 所致。
遗传因素
• GluT-4的活性改变。 • 胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2 基因突变。 • 糖原合成酶 • 蛋白磷酸酶调节亚单位： P1 3—激酶基因 突变。
【课题申报】糖尿病患者的胰岛素抵抗机制
糖尿病患者的胰岛素抵抗机制糖尿病患者的胰岛素抵抗机制一、背景与意义糖尿病是一种常见的代谢性疾病，其特点是体内胰岛素分泌不足或胰岛素作用异常，导致血糖升高。
其中，胰岛素抵抗是2型糖尿病最重要的病理生理学基础之一。
胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物学作用减弱，导致胰岛素的生理效应减弱或失去。
了解糖尿病患者的胰岛素抵抗机制，对于阐明糖尿病的发病机制、制定个体化治疗方案以及研发新型药物具有重要意义。
然而，当前对于胰岛素抵抗的机制尚不完全清楚，需要进一步深入研究。
本课题将通过实验研究，揭示糖尿病患者的胰岛素抵抗机制，为糖尿病的诊断与治疗提供理论依据。
二、研究目的本课题的目的是研究糖尿病患者胰岛素抵抗的机制，并深入探究其发生的分子机制与信号通路，为糖尿病的定量诊断与个体化治疗提供理论基础。
三、研究内容1. 使用体外细胞系建立糖尿病模型：选择合适的胰岛素敏感与胰岛素抵抗细胞系，建立糖尿病患者的体外细胞模型，研究胰岛素抵抗机制。
2. 分析糖尿病患者胰岛素信号通路：使用Western blot、免疫荧光染色等方法，检测糖尿病患者细胞的胰岛素信号通路的变化，包括胰岛素受体、酪氨酸激酶、PI3K/Akt通路等的表达与活化情况。
3. 研究糖尿病患者胰岛素靶基因表达模式：使用高通量测序技术，对糖尿病患者细胞的转录组进行分析，筛选出与胰岛素抵抗相关的差异表达基因，并进一步验证其在胰岛素抵抗过程中的功能和机制。
4. 探究胰岛素抵抗的分子机制：通过蛋白质相互作用、染色体免疫共沉淀等技术，研究胰岛素抵抗的分子机制，包括蛋白质相互作用网络、信号通路交叉等。
四、研究方法与技术路线1. 体外细胞系的建立：选择包括人体脂肪组织、骨骼肌等来源的细胞，分别进行脂联素、胰岛素、葡萄糖刺激等后，监测其胰岛素信号通路的变化。
2. 胰岛素信号通路的分析：利用Western blot、免疫荧光染色等技术检测糖尿病患者细胞胰岛素信号通路蛋白的表达与活性。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
胰岛素抵抗的分子机制摘要：胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。
胰岛素抵抗现象在人类是普遍存在的。
胰岛素抵抗的出现与它的基因、受体、信号传导途径等有密切关系，它的出现导致一系列的疾病，如肥胖、2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、微量蛋白尿、多囊卵巢综合征，他们严重威胁人的健康，研究它的分子机制至关重要。
关键词：受体、靶器官、IR、IRS家族、氧化应激。
正文：胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰岛素的外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。
胰岛素的正常生物学效应应具备以下条件：B细胞分泌正常结构和正常量的胰岛素；所分泌的胰岛素运转到胰岛素的靶细胞；绝对是与靶细胞上特异性受体结合；胰岛素与受体发生进一步反应。
任何方面出现问题都会导致严重后果。
经典靶器官中胰岛素的作用途径胰岛素与细胞表面受体相结合, 实现信号跨膜转运。
胰岛素受体(IR)是由2 个经二硫键联系起来的α-β二聚体组成的, β亚基位于细胞外, β亚基包括细胞外部分, 跨膜部分和细胞内部分, 细胞内的部分含有蛋白酪氨酸激酶。
胰岛素受体底物(IRS)是一种可以短暂地与活化的胰岛素受体相结合的蛋白,并且可以使酪氨酸位点磷酸化。
胰岛素作用途径之一是磷酸肌醇3激酶(PI-3K)途径, 胰岛素受体酪氨酸结合位点包含PI-3K, 它由分子量为85 kD 的调节亚基(P85) 和110 kD 的催化亚基(P110) 组成。
AKT 为PI-3K 下游的信号分子, PI-3K 激活后, AKT 的磷酸化激化, 使得糖原合成激酶3(GSK-3)磷酸化而失去活性, 进而活化糖原合成酶, 通过葡萄糖转运蛋白因子4(GLUT-4)完成胰岛素依赖的葡萄糖的摄取。
另一种途径是通过磷酸化IRS-1及有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK), 从而影响基因调控及蛋白合成的各种酶, 实现胰岛素调节该细胞所具备的特殊功能, 此为MAPK 途径。
各种IR均与胰岛素靶组织在细胞受体、受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛素作用调控激素异常等环节的障碍有关。
一．受体（IR）改变引起胰岛素抵抗。
1．1 胰岛素受体(IR)水平的改变1．1．1 IR基因表达异常 IR由a、B亚基组成。
a亚基具有胰岛素结合活性，通常以两种形式表达于细胞表面，即伴有羧基端12个氨基酸的A型(IR-A)和羧基端12个氨基酸缺失的B型(IR—B)。
前者胰岛素亲和力远低于后者。
这两种受体形式在各种组织中的比例有所不同，对骨骼肌而言，IR—B表达占绝对优势。
有研究显示，糖尿病状态下，骨骼肌IR—A表达增加，IR—B表达下降，同时IR mRNA水平也明显下降⋯。
1．1．2 IR活性下降 IRB亚基具有酪氨酸激酶活性，胰岛素与受体结合后，B亚基多个位点的酪氨酸发生自身磷酸化而被激活。
研究显示肥胖伴胰岛素抵抗的动物骨骼肌IR酪氨酸激酶活性明显下降。
高脂诱导的高血糖和高胰岛素血症，可致动物骨骼肌中IR数量下降50％，受体自身磷酸化活性受损，骨骼肌葡萄糖转运明显减弱 J。
IR酪氨酸激酶活性下降可能与下列因素有关：(1)浆细胞膜糖蛋白1(PC一1)过度表达。
PC-1与IR a亚基的特异性区域结合而抑制受体活性。
胰岛素抵抗患者成纤维细胞、骨骼肌和脂肪组织PC．1表达均见增高。
过度表达PC．1的细胞，其IR酪氨酸磷酸化活性受抑制。
PC一1单克隆抗体可阻断这一作用。
(2)血中脂联蛋白(adiponectin)水平降低。
许多研究提示，血浆脂联蛋白水平与胰岛素敏感性和骨骼肌组织IR酪氨酸磷酸化作用呈正相关，与体脂含量呈负相关。
人类和动物在糖尿病状态下，血浆脂联蛋白浓度常明显下降。
骨骼肌IR改变的结果将可能导致胰岛素信号转导在受体水平上受阻。
1．2 IR底物(IRSs)的改变 IRSs蛋白被胰岛素激活后与磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的调节亚基p85结合，从而激活PI3K的催化亚基p11O，此即胰岛素信号转导的PI3K途径，现在认为，PI3K的激活是胰岛素介导葡萄糖代谢所必需的。
在已鉴定出的4种不同的IRSs蛋白中，参与介导葡萄糖代谢的主要是IRS-1、2两种亚型。
骨骼肌组织主要表达IRS一1亚型。
目前已发现几种与胰岛素抵抗有关的IRS一1基因突变体，如Gly972Arg、Gly971Arg、Pml70Arg和Met209Thr等。
近年来注意到，Arg972-IRS-1突变体与胰岛素抵抗的关系较为密切。
过度表达972Arg IRS -1突变体的L6骨骼肌细胞其IRS一1下游胰岛素信号分子的活化均受影响，胰岛素刺激的葡萄糖转运、葡萄糖转运子的转位、糖原合成均受损害。
另有一些研究显示，2型糖尿病患者的亲属不管其是否伴有糖耐量损害，均存在骨骼肌胰岛素抵抗，胰岛素刺激后IRS一1磷酸化作用和PI3K活性增高的反应均明显受损；肥胖伴胰岛素抵抗大鼠骨骼肌组织IRS一1蛋白水平降低，IR和IRS一1磷酸化作用明显受损。
二．信号转导途径障碍引起IR：1.PDE3B(Phosphodiesterase 3B) 胰岛素受体底物(IRS)一磷脂酰肌醇．激酶(PI一3K)一Pl(B途径的研究是研究Ins转导的一大热点。
PI一3K活化后可使细胞脂质磷酸化而激活PKB，从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成，其功能缺陷可以导致IR。
PDE3是磷酸二酯酶(PDE)家庭中的一个亚型，而PDE3B是位于脂肪细胞中可被胰岛素激活的主要亚型，也是PKB的生理底物之一。
近年来的研究发现，Ins正是通过PI一3K和PKB 依赖的信号途径诱导PDE3B的磷酸化和激活来发挥抗脂解作用。
临床研究发现．2型糖尿病患者脂肪细胞中PDE→3BmRNA的表达下降，HSL(激素敏感性脂酶)活性增高，脂解增加，游离脂肪酸(FFA)释放增多，血清FFA的升高可引起骨骼肌、肝脏的IR及使PI-3K活性降低，阻碍细胞内胰岛素信号转导，进一步加重耐IR。
但目前PDE3B基因在上述条件下如何被调节及其改变是否是2型糖尿病IR发生原因中的首发因素还不清楚。
2. 脂联素(adiponectin) 脂联素亦称28KD凝胶结合蛋白(GBP28)，是由脂肪组织分泌的一种蛋白，全基因组扫描显示该区域存在IR 和2型糖尿病的易感位点。
在不同种族中，低脂联素血症的程度与mIR及高胰岛素血症具有显著相关性。
有研究发现，在2型糖尿病发病过程中，血浆脂联素浓度的降低与胰岛素敏感性下降相平行。
在各种动物模型中，脂联素的表达和分泌的增加不仅能抑制炎症发生的路径，而且能增强胰岛素敏感性和改善葡萄糖耐量异常。
这种胰岛素增敏作用的出现归因于抑制葡萄糖生成，增强肌肉对葡萄糖摄取。
此外，IR能够通过灌注脂联素被逆转口。
在人类，脂联素与全身的胰岛素敏感性成正相关。
而脂联素基因自身和 (或)编码脂联素调节蛋白的基因的突变(如PPAR- 7)与低脂联素血症、IR和2型糖尿病均有关。
因此．逆转或减轻低脂联素血症将成为研发改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量药物所针对的靶向。
三．氧化应激通路的激活可以产生以下结果：(1)阻断胰岛紊作用通路，导致胰岛紊抵抗；(2)降低胰岛素基因表达水平；(3)抑制胰岛素分泌；(4)促进B细胞凋亡等。
氧化应激是指活性氧簇(ROS)产生过多或发生代谢障碍并超过内源性抗氧化防御系统对其的消除能力时，过的ROS参与氧化生物大分子的过程，其最终产生细胞脂质过氧化并致使溶酶体、线粒体损伤，除了对细胞内大分子产生损害外，ROS还能激活应激敏感性信号通路，从而调节基因表达，损伤细胞。
氧化应激包括外源性和内源性，是细胞损伤的主要原因。
ROS包括活性氧自由基及在细胞内、外环境中能产生自由基的各种物质，如超氧阴离子自由基( O2 -)和羟自由基 (·OH)、过氧化脂质、次氯酸以及过氧化氢等。
胰岛素作用的细胞信号转导通路与胰岛素抵抗生理状态下，胰岛素结合到胰岛素受体的俚亚单位，引起B亚单位酪氨酸残基自身磷酸化，这种自身磷酸化促使胰岛素受体底物蛋白家族成员，包括胰岛素受体底物．1(IRS-1)和胰岛素受体底物-2(H鼋s-2)，与之结合。
IRs C-末端酪氨酸残基自身磷酸化被激活后，导致多种包含SH-2结构域的信号分子的高特异性结合位点产生饽’。
这些信号分子包括磷脂酰肌醇-3激酶(P13K)、Nek和Orb2。
PDK是～种介导胰岛素效应的重要信号分子。
P13K包括一个催化结构域PRO和一个调节结构域P85，P85与激活的IRS的PH结构域结合，导致Pll0催化活性增强o PDK可以激活广泛的下游靶分子，主要是丝／苏氨酸激酶，如磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDKl)、蛋白激酶B (PKB)、蛋白激酶C(PKC)γ和ζ、p70S6激酶和糖原合成酶3 (GSK3)，产生胞内糖利用、蛋白合成和糖原合成等生物学效应。
如激活的PKB、PKCγ或ζ促使下游葡萄糖转运体-4 (Glut4)囊泡从胞浆转运到胞膜，促进葡萄糖的利用，激活的p70S6激酶促进蛋白质和糖原合成，激活的GSK3促进胞内糖原合成，IRSl／2通过与Grb2结合激活了Ras／RaVMEK／ERK通路，促进胞内蛋白质合成。
胰岛素信号转导的任一环节异常均会干扰胰岛素的生理功能，从而导致胰岛索抵抗。
氧化应激激活的信号转导通路与胰岛素抵抗氧化应激产生活性氧和活性氮，通过活化核因子K-B(NF-KB)、c-Jun氨基末端激酗应激活化蛋白激酶(JNK／SAPK)，蛋白激酶C (PKC)以及p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)等，干扰细胞胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗。
结论：引起胰岛素抵抗IR的分子机制很复杂，需要我们继续研究，以便更深入的了解其机制，了解其引起疾病的分子机制，以便找到方法预防、治疗由此引发的疾病。
参考文献：（1）孙晓菲，刘红 (审校) 广西医科大学氧化应激激活信号转导通路与胰岛素抵抗内科杂志（2）李兰芳黎健氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子机制中国糖尿病杂志2008年第16卷第11期（3）蒙碧辉（综述）舒昌达（审校）骨骼肌胰岛素抵抗的分子机制国外医学内分泌学分册2002年11月第22卷第6期（4）曹旭（综述）田浩明（审校）胰岛素抵抗的分子机制研究进展医学新知杂志2004年第l4卷第2期（5）石海燕，马臻（综述）董砚虎（审校）胰岛素抵抗的分子机制研究进展——第62届美国糖尿病协会年会侧记国外医学内分泌学分册2003年4月第23卷增刊（6）Song F, Jia W, Yao Y, et al .Oxidative stress, antioxidant status and DNA damage in patients with impaired glucose regulation and newly diagnosed type 2 diabetes .ClinSci(Land),2007,112:599-606（7）Kaneto H．Katakami N，Kawamori D，et a1．Involvement of oxi—dative stress in the pathogenesis of diabetes．Antioxid Redox Sig—nal，2007，9：355—366 （8）Youngren J F，Paik J，Barnard R J．Impaired insulin—re—ceptor autophosphorylation is an early defect in fat—fed，in—sulin—resistant rats[J]．J Appl Physiol，2001，91：2240—2247．（9）Itani S 1，Ruderman N B。