分子生物学综述

肺癌相关基因的研究进展及其意义

摘要：肺癌是目前人类发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其发病与基因多态性及遗传易感性之间可能存在联系，尤其是癌基因和抑癌基因的突变在肺癌的发生、发展和预后中具有重要意义。其中，p53、ras基因频发点突变，在肺癌基因诊断中具有非常重要的作用。由此，肺癌基因与抑癌基因的发现、研究和分析将大大地有助于临床对肺癌的诊断、治疗及预防。

关键词：肺癌；癌基因；抑癌基因；基因突变

Abstract：Lung cancer is the highest morbidity and mortality of malignant tumor of the human ， its incidence is association with gene polymorphism and genetic susceptibility of a possible，especially cancer gene and tumor-suppressor gene mutations play a important role in the lung cancer occurrence, development and prognosis . Among them，p53, ras frequent genetic point mutations, in lung cancer gene diagnosis, play a very important role. Thus, lung cancer genes and tumor-suppressor genes find, research and analysis will greatly help to clinical diagnosis, treatment of lung cancer and prevention.

Key words：Lung cancer；cancer gene；cancer suppressor gene；genetic mutation

肺癌不仅是最常见的肿瘤，而且是所有恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的肿瘤。2002年我国肺癌死亡人数为32．7万，2005年则增加至49．7万【1】随着肿瘤分子生物学研究的进步，对肺癌相关基因的研究也日渐深入，确定了许多与肺癌生成的有关基因。如原癌基因ras、myc、erbB基因家族及重要的抑癌基因p53、Rb、Chr3p、5p、9p等。在生物体内，抑癌基因与癌基因生物学功能相抵抗，是有机体细胞在细胞增殖、分化、凋亡等生命过程中的正和负两类调控信号，癌基因的调控属正信号，而抑癌基因的调控属负信号。其中，p53、ras基因频发点突变，在肺癌基因诊断中具有非常重要的作用。

1．肺癌的原癌基因异常

当存在于正常细胞内的原癌基因发生点突变、基因扩增和重排、易位、缺失后，由原癌基因编码的蛋白在数量和功能上发生异常，即细胞具有恶性转化能力，便转变为癌基因。癌基因的活化与表达是肿瘤发生、发展的主要病理基础。几个家族激活的癌基因，如ras、raf、jun、myb、fms、fur、neu(erbB一2)和myc迄今已知与人肺癌有关。

1.1 ras ras基因的突变在一些肿瘤中(包括肺癌)经常出现。在肺癌的ras基因家族点突变中90％为K—ras，约20 的NSCLC肺癌患者中可发现K—ras基因突变，但是K—ras基因突变很少出现在SCLC患者中。Ras基因通常在密码子12、13或61

处发生点突变，其中85％涉及密码子12。绝大部分K—ras基因突变发现在肺腺癌中，肺癌K—ras基因突变与吸烟之间存在明显的相关性。研究表明，近期吸烟和曾有吸烟史的肺腺癌患者K-ras的点突变率分别为32％和30％，明显高于未吸烟者(7％ )【2】通常肺癌患者临床诊断前数月就能探查到血清中的K-ras突变Westra等研究发现，在微灶性肺泡不典型增生中发现有K—ras的基因突变，而微灶性肺泡不典型增生被认为是肺腺癌的癌前病变。这提示K-ras基因突变是肺腺癌发生的早期事件【3】。

1．2 myc家族 c—myc癌基因产物是一个与细胞增殖有关的核蛋白【4】。来源于SCLC患者细胞株的分析表明，有些患者尤其是伴有神经内分泌功能异常或变型细胞株的患者，常有c—myc的扩增，另外偶有N—myc或L-myc的扩增。有这些基因扩增的细胞株一般来说增殖更快，而且对化疗和放疗更具抵抗力。Johnson等报道其细胞株有myc扩增的患者，其预后比没有这些基因异常的患者更差。近来Noguchi等对47例SCLC患者的肿瘤组织进行了观察，结果发现其中11例肿瘤有myc 家族基因的扩增，占全部病例数23％【5】。而在这些有myc扩增的患者中，有的myc扩增只见于转移的肿瘤组织，原发癌组织则无扩增。这些材料提示，myc扩增在肿瘤发展过程中有重要作用，而不是在肿瘤发生过程。另外，有人发现，肿瘤组织myc扩增超过1O倍的患者，其生存期明显短于无myc扩增者。正如人们预料的那样，myc扩增在细胞株中更为常见，在患者的肿瘤组织较少见，而且在转移癌组织中的myc扩增频率要比原发癌高。

1.3 mdm2 mdm2是一种癌基因，该基因定位在染色体12q13—14。mdm2基因表达的调节相当复杂，并且有不同的mRNA剪接形式。mdm2主要通过与p53结合抑制p53的功能，对p53起负调节的作用。除抑制p53的功能外，mdm2尚能抑制另一肿瘤抑制基因Rb。Eymin等【6】对192例肺癌组织进行了检测，发现有60例mdm2过度表达，阳性率为31％，并对其中28例组织进行了Western blotting检测，发现了不同mdm2 异构体的存在，其中p85／90阳性率为18％，p74／76阳性率为25％，p57阳性率为39％，至少表达一种异构体的占50％，表达两种以上异构体的占25％。Aikawa等【7】对112例非小细胞肺癌手术标本进行检测，mdm2阳性率为45％，且进展期肺癌mdm2阳性率较早期高，认为mdm2表达与肺癌的发展有关。

2.肺癌抑癌基因异常

2.1 p53 p53基因异常主要有点突变、基因缺失和基因重组，这些异常与人类肿瘤，特别是大肠癌、乳腺癌的发生发展有密切关系【8】。肺癌患者p53基因突变率居人类肿瘤的首位，其基因功能的失活在肺癌的发生发展中起着非常重要的作用。文献报道，60％SCLC 和80％SCL C可检测到p53基因突变，p53基因突变包括改变氨基酸密码的错义突变和其他引起mRNA剪接及引起氨基酸缺失的改变。杨廷桐等【9】报道。64．3 ％(9／14) 的SCLC组织P53蛋白阳性，第5、6、7、8外显子突变率分别为21．4 ％、14．3 ％、14．3 ％和7．1 ％，总突变率为57．1％(8／14)，两者之间存在着不一致性，可能与检测方法不同有关。p53基因突变是不同类型肺癌中最常见的改变形式【10】，用PCR—SSCP技术检测SCLC p53基因突变是一项非常敏感和实用的方法。在肺部的癌前病变中大多存在有p53基因改变，提示p53改变发生在肺癌的早期，因此筛选p53突变可用于肺癌的早期诊断。