实验室超标结果调查
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调研阶段1—信息确认
? 实验室分析过程错误 实验室分析过程错误? (2) 收集和评估其它有关信息
(如果调查需要 )，或者是新制备 � 复测包括原始制备的溶液或进样溶液 测包括原始制备的溶液或进样溶液( 如果调查需要) 的溶液或进样溶液（如果原始溶液不再有效）。 � 评估与OOS/OOT或异常数据同时检测的所有批次。 10 个连续批次的数据 � 收集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的 集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的10 10个连续批次的数据 或一至两年的历史数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。
Laboratory OOS Investigation 实验室超标结果调查
Dr. Shawn Wang 王社义 博士 2013年4月21日
实验室超标结果调查
1）相关法规要求 2）超标结果调查流程 3）案例分析 4）风险因素 5）GMP检查关键点 6）检查缺陷的判定
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实验室超标结果调查
2010 GMP 第十章质量控制与质量保证
25
调查流程—结果评估与结论
,并为最终 实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估 实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估, 的产品放行或否决提供一部分依据。
背景：对产品进行重复测试，直 至其结果在可接受的范围内，然 后根据这一结果放行产品。 这种处理方法被成为： “testing into compliance” 【测试成合格（规）】
4
实验室超标结果调查 —WHO 法规要求
: 要求 要求: 1. 质量部要有处理 结果的规程 OOS OOS结果的规程 2. 实验室要建立执行 调查异常数据和 结果的 SOP OOS OOS结果的 结果的SOP
� 推荐3-6 倍量，应提前规定于文件中 � 专人复核 � 尽可能使用同一仪器设备进行复检 � 所用样品必须是初始样品（如不能证明初始样品无效） 。 � 复检必须相关责任人批准后进行 检必须相关责任人批准后进行。
23
调研阶段2—基本原则
复检可以有下列两种形式： � 对初始样品进行复检
� 对相同的样品进行复检，重复处理过程（初始称量），但应由另一检 验员来执行。 ，复检的次数应是提前规定于测试方案中。 � 不能够无限地进行复检 能够无限地进行复检，复检的次数应是提前规定于测试方案中。 结果被证实，那么这一批次的产品须被判为缺陷产品。 � 一旦OOS/OOT OOS/OOT结果被证实，那么这一批次的产品须被判为缺陷产品。 结果未被确认（不能重现）， 经过评估 之后可以认为第 � 如果OOS/OOT OOS/OOT结果未被确认（不能重现）， 结果未被确认（不能重现），经过评估 经过评估之后可以认为第 （这一点要非常慎重！） 一次的结果是无效的并由新的数据来取代。 一次的结果是无效的并由新的数据来取代。（这一点要非常慎重！）
链接: http://apps.who.int/prequal/info_gener al/documents/trs957/gpcl_trs957_ann ex1.pdf
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实验室超标结果调查 —MHRA法规要求
的网站上列出了进行 OOS 调查的 20 个问题和解释 ,其中包 MHRA MHRA的网站上列出了进行 的网站上列出了进行OOS OOS调查的 调查的20 20个问题和解释 个问题和解释, 调查的指导原则 . 括OOS OOS调查的指导原则 调查的指导原则.
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调研阶段1—计算和样品
? 计算错误 计算错误?
� 重新进行计算，以确定是否为计算错误。如必要，重新进行计 算公式验证。 � 如确定为计算错误，必须在分析文件中改正，改正后的结果为 最终结果，不需要进一步调查。
? 样品问题 样品问题?
包括外观，标签及包装，储存条 � 检查原始样品 ( (包括外观，标签及包装，储存条 ) 件，并与同时检测的其他批次样品比较 件，并与同时检测的其他批次样品比较) � 对取样过程进行调查（包括取样环境、取样方法 、取样工具和取样人员的操作过程等），以确定 原始样品是否具有代表性。 � 如确定为样品问题，则初始结果及原始样品判为 。 无效，需重新取样测定 无效，需重新取样测定。
第一节质量控制实验室管理 第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程.任何检验结果超 标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录.
3
实验室超标结果调查 —FDA 法规要求
详述了实验室调查的流程, 步骤,责任等细节
链接: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInfor mation/Guidances/ucm070287.pdf
链接: http://www.mhra.gov.uk/Howweregulat e/Medicines/Inspectionandstandards/ GoodManufacturingPractice/FAQ/OO SFAQs/index.htm
6
FDA警告信: 对OOS结果的不正确处理
的警告信表明，对 OOS 不正确的调查处理仍然是 FDA 检查和其追踪活动的 FDA FDA的警告信表明，对 的警告信表明，对OOS OOS不正确的调查处理仍然是 不正确的调查处理仍然是FDA FDA检查和其追踪活动的 热门话题 OOS 结果进行调查和记录 ... •没有对 有对OOS OOS结果进行调查和记录 结果进行调查和记录... OOS 批扩展到由同一批半成品产生的其它成品批次 ... •没能将调查从该 能将调查从该OOS OOS批扩展到由同一批半成品产生的其它成品批次 调查没有包括对所有数据进行分析 •OOS OS调查没有包括对所有数据进行分析 结 •在没有找出根本原因的情况下，就用重测的结果取代了初始的 OOS OOS结 果。
? 结果? OOS/OOT/AD结果
�实验者对于每一个分析结果都须对照相应的质 量标准和历史趋势进行评判 OOS/OOT/AD 结果的原因。 �调查确认每一个 查确认每一个OOS/OOT/AD OOS/OOT/AD结果的原因。 �根据引起差错的原因，以确定哪些其他批次或 其他产品是否被这个差错影响。 �调查的过程和方向不应因该批产品放行与否而 不同。
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调研阶段1—信息确认
? 实验室分析过程错误 实验室分析过程错误? (1) 核查与本实验有关的事项
� 复核实验文件，确认实验过程及方法正确。 � 确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在 有要求的情况下符合要求。 � 检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。 � 确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的 仪器软件的核实。 � 确认正确的操作参数或设定。 � 确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。 � 检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用 正确并没有可见的污染。 � 评估实验者的培训历史和经验。
• 可以做成模板 • 此阶段的调查用以证明该 OOS/OOT/AD结果是否来 源于明显的实验室错误
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调研阶段1—报告
,确认是 明显实验室错误 . � 根据调查的流程 据调查的流程, 确认是明显实验室错误 明显实验室错误. ,错误改正后复检结果为 � 原始OOS/OOT/AD结果无效 结果无效, 最终结果 ). � 根据原因制定相应的纠正预防措施 (如需要 如需要). 不能确定 是明显的实验 � 阶段1调查若 查若不 能确定是明显的实验 室错误 1调查报告并得到批准 � 提交阶段 交阶段1 商讨进行阶段 2调查 � 与QA QA商讨进行阶段 商讨进行阶段2
指数据本身可疑或来自异常测试过程的数据 或事件。
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实验室超标结果调查
定义 一般原则 调查流程 文件管理 职责
11
实验室超标结果调查
一般原则 确认 �一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便 一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便确认 。 结果是否有效 结果是否有效。 �调查应在规定的时限内完成：
12
实验室超标结果调查
一般原则 一般情况下，报告结果是分析结果的平 均值，但下列情况除外： �不要把超标的结果和其他结果平均 . 得到一个符合标准的结果 得到一个符合标准的结果. 些可以显示批 �不要用平均值衡量那 要用平均值衡量那些可以显示批 产品个值差异的结果（例如溶出度 ，含量均匀度）。
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实验室超标结果调查
一般原则 过程 正确，样品具有 代表性 。 �取样 取样过程 过程正确，样品具有 正确，样品具有代表性 代表性。 外观检查 ，如果外观显示可疑、受 �实验前必须对样品进行 验前必须对样品进行外观检查 外观检查，如果外观显示可疑、受 损或贮存条件不合适时，不应进行实验。 ， �实验必须仔细、有效、正确地进行 验必须仔细、有效、正确地进行， 并及时地完全记录。 至调查结束。 �实验溶液必须保留 溶液必须保留至调查结束。 、复检都须得到相关责任人的批准后进行。 �重复取样 复取样、复检都须得到相关责任人的批准后进行。 样的 (除非实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多 除非实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多样的 ) 分析 分析)
OOT(超出趋势): OOE(超出期望)& )&OOT(
结果虽在质量标准之内，但是仍然比较反常，与预期结果或者长 (OO E& OOT 的限度由企业根据产品 时期观察到的趋势不一致。 时期观察到的趋势不一致。( OOE& E&OOT ) 情况制定 情况制定)
异常数据 ): AD( AD(异常数据 异常数据):
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调查流程—调研阶段2
QA 的偏差调查 一起进 行 注意: 有些公司将以这个阶段的调查和 有些公司将以这个阶段的调查和QA QA的 偏差调查一起进 一起进行 : �目的 目的: OOS/OOE/AD 结果是否为实验室原因或者是产品缺陷 证明 证明OOS/OOE/AD OOS/OOE/AD结果是否为实验室原因或者是产品缺陷 �多倍量样品复检
� 调查必须迅速开展，优先权高于其他工作。 � 应及时上报，并及时跟踪调查进展和调查结果。
�调查不应考虑该批产品是否能被放行。 是否受该超标结果的影响。 �评估该产品或其它产品的其它批次 该产品或其它产品的其它批次是否受该超标结果的影响。 �在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的预防和整改措 施。 �与上市产品无关的超标或超趋势的结果，也应尽快进行调查， ,，如生产设备，等等。 以确定超标是否来源于生产过程 以确定超标是否来源于生产过程,
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实验室超标结果调查
1）相关法规要求 2）超标结果调查流程 3）案例分析 4）风险因素 5）GMP检查关键点 6）检查缺陷的判定
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实验室超标结果调查
定义 一般原则 调查流程 文件管理 职责
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实验室超标结果调查
定义 OOS(超标):
. 如果 结果超出设定质量标准。包括注册标准以及企业内控标准 结果超出设定质量标准。包括注册标准以及企业内控标准. 对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。
� 对本批新样品进行检测（再取样）
� 只有在有适当理由时，才可进行再取样。 � 再取样和测试方案应提前得到批准。
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调研阶段2—基本原则
: 对复检数据进行计算 对复检数据进行计算:
. � 复检时每个样品的检验结果应分别评估 检时每个样品的检验结果应分别评估. � 只有在特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测时。 � 在特定情况下，应列出对平均值的相对标准偏差。 � 如果多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准 的，一般不允许进行求平均值来处理数据。 (outlier) 的剔除必须有统计学的分析和相应的论 � 异常值 常值(outlier) (outlier)的剔除必须有统计学的分析和相应的论 (这一 点使用时要非常慎重！） 证。 证。( 这一点使用时要非常慎重！）
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实验室超标结果调查
定义 一般原则 调查流程 文件管理 职责
15
调查流程—调研阶段1
例
子
调研阶段1目的: 确认是否为实验 室明显错误
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调查流程—调研阶段2
例
子
2目的 : 调研阶段 调研阶段2 目的: 实验室 确认是否为 确认是否为实验室 错误还是产品问题
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调研阶段1—OOS/OOTLeabharlann BaiduAD结果判定
调研阶段1—信息确认
? 实验室分析过程错误 实验室分析过程错误? (2) 收集和评估其它有关信息
(如果调查需要 )，或者是新制备 � 复测包括原始制备的溶液或进样溶液 测包括原始制备的溶液或进样溶液( 如果调查需要) 的溶液或进样溶液（如果原始溶液不再有效）。 � 评估与OOS/OOT或异常数据同时检测的所有批次。 10 个连续批次的数据 � 收集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的 集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的10 10个连续批次的数据 或一至两年的历史数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。
Laboratory OOS Investigation 实验室超标结果调查
Dr. Shawn Wang 王社义 博士 2013年4月21日
实验室超标结果调查
1）相关法规要求 2）超标结果调查流程 3）案例分析 4）风险因素 5）GMP检查关键点 6）检查缺陷的判定
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实验室超标结果调查
2010 GMP 第十章质量控制与质量保证
25
调查流程—结果评估与结论
,并为最终 实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估 实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估, 的产品放行或否决提供一部分依据。
背景：对产品进行重复测试，直 至其结果在可接受的范围内，然 后根据这一结果放行产品。 这种处理方法被成为： “testing into compliance” 【测试成合格（规）】
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实验室超标结果调查 —WHO 法规要求
: 要求 要求: 1. 质量部要有处理 结果的规程 OOS OOS结果的规程 2. 实验室要建立执行 调查异常数据和 结果的 SOP OOS OOS结果的 结果的SOP
� 推荐3-6 倍量，应提前规定于文件中 � 专人复核 � 尽可能使用同一仪器设备进行复检 � 所用样品必须是初始样品（如不能证明初始样品无效） 。 � 复检必须相关责任人批准后进行 检必须相关责任人批准后进行。
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调研阶段2—基本原则
复检可以有下列两种形式： � 对初始样品进行复检
� 对相同的样品进行复检，重复处理过程（初始称量），但应由另一检 验员来执行。 ，复检的次数应是提前规定于测试方案中。 � 不能够无限地进行复检 能够无限地进行复检，复检的次数应是提前规定于测试方案中。 结果被证实，那么这一批次的产品须被判为缺陷产品。 � 一旦OOS/OOT OOS/OOT结果被证实，那么这一批次的产品须被判为缺陷产品。 结果未被确认（不能重现）， 经过评估 之后可以认为第 � 如果OOS/OOT OOS/OOT结果未被确认（不能重现）， 结果未被确认（不能重现），经过评估 经过评估之后可以认为第 （这一点要非常慎重！） 一次的结果是无效的并由新的数据来取代。 一次的结果是无效的并由新的数据来取代。（这一点要非常慎重！）
链接: http://apps.who.int/prequal/info_gener al/documents/trs957/gpcl_trs957_ann ex1.pdf
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实验室超标结果调查 —MHRA法规要求
的网站上列出了进行 OOS 调查的 20 个问题和解释 ,其中包 MHRA MHRA的网站上列出了进行 的网站上列出了进行OOS OOS调查的 调查的20 20个问题和解释 个问题和解释, 调查的指导原则 . 括OOS OOS调查的指导原则 调查的指导原则.
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调研阶段1—计算和样品
? 计算错误 计算错误?
� 重新进行计算，以确定是否为计算错误。如必要，重新进行计 算公式验证。 � 如确定为计算错误，必须在分析文件中改正，改正后的结果为 最终结果，不需要进一步调查。
? 样品问题 样品问题?
包括外观，标签及包装，储存条 � 检查原始样品 ( (包括外观，标签及包装，储存条 ) 件，并与同时检测的其他批次样品比较 件，并与同时检测的其他批次样品比较) � 对取样过程进行调查（包括取样环境、取样方法 、取样工具和取样人员的操作过程等），以确定 原始样品是否具有代表性。 � 如确定为样品问题，则初始结果及原始样品判为 。 无效，需重新取样测定 无效，需重新取样测定。
第一节质量控制实验室管理 第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程.任何检验结果超 标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录.
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实验室超标结果调查 —FDA 法规要求
详述了实验室调查的流程, 步骤,责任等细节
链接: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInfor mation/Guidances/ucm070287.pdf
链接: http://www.mhra.gov.uk/Howweregulat e/Medicines/Inspectionandstandards/ GoodManufacturingPractice/FAQ/OO SFAQs/index.htm
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FDA警告信: 对OOS结果的不正确处理
的警告信表明，对 OOS 不正确的调查处理仍然是 FDA 检查和其追踪活动的 FDA FDA的警告信表明，对 的警告信表明，对OOS OOS不正确的调查处理仍然是 不正确的调查处理仍然是FDA FDA检查和其追踪活动的 热门话题 OOS 结果进行调查和记录 ... •没有对 有对OOS OOS结果进行调查和记录 结果进行调查和记录... OOS 批扩展到由同一批半成品产生的其它成品批次 ... •没能将调查从该 能将调查从该OOS OOS批扩展到由同一批半成品产生的其它成品批次 调查没有包括对所有数据进行分析 •OOS OS调查没有包括对所有数据进行分析 结 •在没有找出根本原因的情况下，就用重测的结果取代了初始的 OOS OOS结 果。
? 结果? OOS/OOT/AD结果
�实验者对于每一个分析结果都须对照相应的质 量标准和历史趋势进行评判 OOS/OOT/AD 结果的原因。 �调查确认每一个 查确认每一个OOS/OOT/AD OOS/OOT/AD结果的原因。 �根据引起差错的原因，以确定哪些其他批次或 其他产品是否被这个差错影响。 �调查的过程和方向不应因该批产品放行与否而 不同。
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调研阶段1—信息确认
? 实验室分析过程错误 实验室分析过程错误? (1) 核查与本实验有关的事项
� 复核实验文件，确认实验过程及方法正确。 � 确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在 有要求的情况下符合要求。 � 检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。 � 确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的 仪器软件的核实。 � 确认正确的操作参数或设定。 � 确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。 � 检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用 正确并没有可见的污染。 � 评估实验者的培训历史和经验。
• 可以做成模板 • 此阶段的调查用以证明该 OOS/OOT/AD结果是否来 源于明显的实验室错误
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调研阶段1—报告
,确认是 明显实验室错误 . � 根据调查的流程 据调查的流程, 确认是明显实验室错误 明显实验室错误. ,错误改正后复检结果为 � 原始OOS/OOT/AD结果无效 结果无效, 最终结果 ). � 根据原因制定相应的纠正预防措施 (如需要 如需要). 不能确定 是明显的实验 � 阶段1调查若 查若不 能确定是明显的实验 室错误 1调查报告并得到批准 � 提交阶段 交阶段1 商讨进行阶段 2调查 � 与QA QA商讨进行阶段 商讨进行阶段2
指数据本身可疑或来自异常测试过程的数据 或事件。
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实验室超标结果调查
定义 一般原则 调查流程 文件管理 职责
11
实验室超标结果调查
一般原则 确认 �一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便 一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便确认 。 结果是否有效 结果是否有效。 �调查应在规定的时限内完成：
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实验室超标结果调查
一般原则 一般情况下，报告结果是分析结果的平 均值，但下列情况除外： �不要把超标的结果和其他结果平均 . 得到一个符合标准的结果 得到一个符合标准的结果. 些可以显示批 �不要用平均值衡量那 要用平均值衡量那些可以显示批 产品个值差异的结果（例如溶出度 ，含量均匀度）。
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实验室超标结果调查
一般原则 过程 正确，样品具有 代表性 。 �取样 取样过程 过程正确，样品具有 正确，样品具有代表性 代表性。 外观检查 ，如果外观显示可疑、受 �实验前必须对样品进行 验前必须对样品进行外观检查 外观检查，如果外观显示可疑、受 损或贮存条件不合适时，不应进行实验。 ， �实验必须仔细、有效、正确地进行 验必须仔细、有效、正确地进行， 并及时地完全记录。 至调查结束。 �实验溶液必须保留 溶液必须保留至调查结束。 、复检都须得到相关责任人的批准后进行。 �重复取样 复取样、复检都须得到相关责任人的批准后进行。 样的 (除非实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多 除非实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多样的 ) 分析 分析)
OOT(超出趋势): OOE(超出期望)& )&OOT(
结果虽在质量标准之内，但是仍然比较反常，与预期结果或者长 (OO E& OOT 的限度由企业根据产品 时期观察到的趋势不一致。 时期观察到的趋势不一致。( OOE& E&OOT ) 情况制定 情况制定)
异常数据 ): AD( AD(异常数据 异常数据):
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调查流程—调研阶段2
QA 的偏差调查 一起进 行 注意: 有些公司将以这个阶段的调查和 有些公司将以这个阶段的调查和QA QA的 偏差调查一起进 一起进行 : �目的 目的: OOS/OOE/AD 结果是否为实验室原因或者是产品缺陷 证明 证明OOS/OOE/AD OOS/OOE/AD结果是否为实验室原因或者是产品缺陷 �多倍量样品复检
� 调查必须迅速开展，优先权高于其他工作。 � 应及时上报，并及时跟踪调查进展和调查结果。
�调查不应考虑该批产品是否能被放行。 是否受该超标结果的影响。 �评估该产品或其它产品的其它批次 该产品或其它产品的其它批次是否受该超标结果的影响。 �在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的预防和整改措 施。 �与上市产品无关的超标或超趋势的结果，也应尽快进行调查， ,，如生产设备，等等。 以确定超标是否来源于生产过程 以确定超标是否来源于生产过程,
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实验室超标结果调查
1）相关法规要求 2）超标结果调查流程 3）案例分析 4）风险因素 5）GMP检查关键点 6）检查缺陷的判定
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实验室超标结果调查
定义 一般原则 调查流程 文件管理 职责
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实验室超标结果调查
定义 OOS(超标):
. 如果 结果超出设定质量标准。包括注册标准以及企业内控标准 结果超出设定质量标准。包括注册标准以及企业内控标准. 对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。
� 对本批新样品进行检测（再取样）
� 只有在有适当理由时，才可进行再取样。 � 再取样和测试方案应提前得到批准。
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调研阶段2—基本原则
: 对复检数据进行计算 对复检数据进行计算:
. � 复检时每个样品的检验结果应分别评估 检时每个样品的检验结果应分别评估. � 只有在特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测时。 � 在特定情况下，应列出对平均值的相对标准偏差。 � 如果多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准 的，一般不允许进行求平均值来处理数据。 (outlier) 的剔除必须有统计学的分析和相应的论 � 异常值 常值(outlier) (outlier)的剔除必须有统计学的分析和相应的论 (这一 点使用时要非常慎重！） 证。 证。( 这一点使用时要非常慎重！）
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实验室超标结果调查
定义 一般原则 调查流程 文件管理 职责
15
调查流程—调研阶段1
例
子
调研阶段1目的: 确认是否为实验 室明显错误
16
调查流程—调研阶段2
例
子
2目的 : 调研阶段 调研阶段2 目的: 实验室 确认是否为 确认是否为实验室 错误还是产品问题
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调研阶段1—OOS/OOTLeabharlann BaiduAD结果判定