工艺验证及清洁验证-钱应璞
《污水处理用厌氧消化成套装置》国家标准研制
钱应璞-冻干粉针关键工艺及风险控制
工 程 或氮气，排出系统内不凝结的气体使其对外界处
于正压状态，避免外界空气污染；
配制室和清洗灭菌排放室具有局部排气除湿功 能，提高一定的换气次数，以保证在SIP时的室内 相对温湿度 。
钱应璞
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配料工艺风险控制设计(续)
配制和管道的CIP设计
制 CIP系统设计的考虑 残留物或被清洗的污染 物的性质；
号 滤 液 贮 罐
罐
缓 冲 罐
缓 冲 罐
工 程 灌装室
配料系统（C级配制室）
滤液接受系统（C或B级区）
(C+A或B+A)
设置滤液接受工艺的理由
提高配液系统效率；
控制微生物增加性，造成除菌过滤器截留负荷为变量而出现非受控 的风险。
设置位置
最终灭菌方法，滤液接受在C级洁净区域，灌装在C+A级区域；
钱应璞
15
配料工艺风险控制设计(续)
配制工艺设计
制 配制系统的设置方式
药
工 GMP参考：
程
应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的 间隔时间,建立各产品规定贮存条件下时限控制标准;
钱应璞
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配料工艺风险控制设计(续)
配制和管道系统方案风险控制设计
制
稀
配
浓
罐
配
罐
药二
一 号 滤 液 贮
工艺
洗瓶
工干热 灭菌 工艺
程 培养基的模拟试验
工艺
贴签包 装工艺
钱应璞
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风险控制的关键措施－验证(续)
制 药 无菌药品验证的要求 GMP验证的参考:
工艺验证及清洁验证
钱应璞
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原料药的工艺验证(续)
强调原料药生产工艺的验证
证明各化学单元反应、工艺条件，以及操作是否能 够适合该产品的常规生产，以及在使用规定的原辅 料和设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标 准的产品且具有良好的重现性和可靠性的过程。
关键步骤 指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特 性（如粒度大小，堆密度），晶型 ，水分及溶剂 含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污 染）等的步骤。
钱应璞
研发实验
改改进进实实验验
编写验证方案
修修正正方方案案
结结果果正正确确否否？？ 正ye确s
不正确
系系统统修修改改??
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工艺流程与取样计划
工艺流程包括的内容： 设备； 仪表和控制系统； 原材料和中间产品； 批生产记录和设备历史记录； 标准操作程序； 中间产品和成品的检验；
最差条件(Worst Case)概念 位于标准操作程序中的一 组包括工艺上限和下限及 环境的条件。与理想条件 相比校，该条件导致产品 或工艺失败的可能性最大。
时间，温度，压力，混合速 度，变化比率
操作范围 控制范围 规范要求范围
PAR 失败边缘
钱应璞
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典型工艺验证
一、原料药与口服制剂工艺验证； 二、无菌药品生产工艺验证；
产品
过滤器 离心分离机
原料
传统流程 多功能过滤装置
反应器
多功能过滤装置 产品
钱应璞
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无菌原料药关键工艺的确认(DQ) (续)
经反应釜、结晶釜等生产
的原料一旦放到多功能过
滤装置中（若有必要也可
放在同一釜中进行），不
需从容器中取出、转移，
化学沉淀-纳米吸附工艺深度处理含氟废水
第42卷第7期2022年7月Vol.42No.7Jul.，2022工业水处理Industrial Water TreatmentDOI ：10.19965/ki.iwt.2021-0990化学沉淀-纳米吸附工艺深度处理含氟废水卢永1，2，冯向文2，汪林2，张孝林1，张炜铭1，2，吕振华2，贾如雪1，黄如全2（1.南京大学环境学院，污染控制与资源化研究国家重点实验室，江苏南京210023；2.江苏南大环保科技有限公司，国家环境保护有机化工废水处理与资源化工程技术中心，江苏南京210046）[摘要]半导体生产过程中会产生大量含氟废水，传统双钙法除氟工艺对氟的去除程度有限，不能满足日益严格的废水排放标准。
为满足出水低于1.5mg/L 的深度除氟要求，对化学沉淀-纳米材料吸附组合工艺深度处理半导体企业含氟废水进行了系统性研究。
通过控制变量实验考察了不同初始pH 、药剂量、氟浓度、上柱液pH 、共存离子对除氟效果的影响，并进行中试扩大实验研究了吸附材料的再生条件以及稳定性能。
结果表明，综合考虑出水氟离子浓度与药剂成本等因素，在调节反应初始pH 为8.5，并投加自制铝盐为主的沉淀剂160mg/L 条件下，出水氟离子可降到3mg/L 以下。
然后过滤并调节上柱液pH 至3.0进行纳米材料吸附除氟，最终出水氟离子可稳定达到1.5mg/L 以下，符合《地表水环境质量标准》（GB 3838—2002）Ⅳ类标准。
最后，选择质量分数高于4%的NaOH 溶液作脱附剂，可实现吸附材料的再生。
［关键词］含氟废水；深度处理；化学沉淀；纳米材料吸附［中图分类号］X703.1［文献标识码］A［文章编号］1005-829X（2022）07-0075-05Advanced treatment of fluoride wastewater by chemicalprecipitation &nano material adsorptionLU Yong 1，2，FENG Xiangwen 2，WANG Lin 2，ZHANG Xiaolin 1，ZHANG Weiming 1，2，LÜZhenhua 2，JIA Ruxue 1，HUANG Ruquan 2（1.State Key Laboratory of Pollution Control and Resource Reuse ，School of the Environment ，Nanjing University ，Nanjing 210023，China ；2.Jiangsu NJU Environmental Technology Co.，Ltd.，State Environmental Protection Engineering Center for Organic Chemical Industrial Wastewater Disposal and Resource Reuse ，Nanjing 210046，China ）Abstract ：A large amount of fluorine -containing wastewater is produced in the process of semiconductor production.The traditional double calcium addition treatment process has a limited degree of fluorine removal and could not meet the stricter sewage discharge standard.A combined process of chemical precipitation and nanomaterial adsorp‐tion for advanced treatment of fluoride wastewater was systematically studied to meet the requirement of less than 1.5mg/L of fluorine in the effluent.The effect of fluoride removal was investigated basing on different initial pH ，re‐agents dosage ，fluoride concentration of precipitation process ，and pH ，coexisting ions in the adsorption process by control variable experiments.The regeneration conditions and stability performance of the adsorbent were studied by pilot scale -up experiments.The results showed that ，considering fluoride of outlet and costs of reagents ，at the initial pH of 8.5，a homemade aluminum salt was chosen as the precipitant with a dosage of 160mg/L ，thus ，the fluoride ofeffluent could be treated below 3mg/L.The above effluent was followed by filtering and adjusting pH to 3.0before adsorption by special nanomaterial ，and the fluoride of the effluent was ，stably ，less than 1.5mg/L ，which met the Type Ⅳof the Environmental Quality Standard for Surface Water （GB 3838—2002）.Finally ，higher than 4%NaOH solution was selected as the desorbent to regenerate the adsorbent.Key words ：fluoride -containing wastewater ；advanced treatment ；chemical precipitation ；nanomaterial adsorption［基金项目］国家重点研发计划“纳米科技”重点专项（2016YFA0203100）；污染控制与资源化研究国家重点实验室开放基金项目（PCRRF19008）开放科学（资源服务）标识码（OSID ）：试验研究工业水处理2022-07，42（7）半导体作为各种高新技术飞速发展的基础，其重要性不言而喻。
中药注射剂、冻干粉针剂质量风险与控制讲义
定义
中药注射剂、冻干粉针剂
质量风险与控制
结合新版GMP无菌药品附录讨论
工 程 中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科 方 案 学技术和方法，从中药或天然药物中提取出有效成 分或物质，制成供注入人体内的溶液、乳状液及供 临床使用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂. 中药注射剂按产品剂型划分为：
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钱应璞
钱应璞
质量风险概念的引入
无菌产品的质量保证
产品无菌保证 工 程
无菌保证工艺与产 品设计-质量源于设 计(QbD)
与欧盟GMP基本要求很接近，新版GMP无菌药品附录 工 程 与其基本等同； 方 案 以质量风险管理为基础 无菌产品的主要风险和控制风险的总纲在附录一在第 二章原则中的第三条： 无菌药品的生产…，应当最大限度降低微生物、各 种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的 培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无 菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方 法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无 菌检查）。 把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、提 出解决方案－控制风险，解决问题。
验证的V形模式
设计阶段
DQ(设计确认)
工 程
性能确认试验计划
确认阶段
性能确认 性能试验
药品的研究与设计可被验证； 无菌药品生产过程中使用的处方工艺(安全可靠真 实)、工艺流程系统(例如过滤、灭菌、清洗等关键 工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性)、工艺设 备系统(性能满足工艺和无菌保证要求)、公用工程 系统(围绕无菌保证要求，减少质量风险设置)等满 足验证确认的前提条件(均一性与可重现性)和结果 (工艺可实现并能有效控制质量风险)要求；
无菌制药工艺用水制备与分配系统设计
纯化水制备系统(续美国药典纯化水系统（系统3#、4#）纯化水制备系统(续传统处理工艺原水预处理阳/ 阴床混床纯化水消耗大量酸碱、严重污染环境现代处理工艺原水预处理一级反渗透二级反渗透纯化水对有机离子处理能力强最新处理工艺原水预处理一级反渗透电混床(EDI 电混床(EDI 纯化水同时强化有机离子和无机离子的处理能力 EDI技术：电导率<0.1µS/cm，TOC<50 ppb，细菌总数<10 cfu。
符合美国药典注射用水要求。
EDI技术保持了离子交换混床对水中无机物离子去除能力强的优点，同时又克服了传统离子交换混床大量使用酸碱再生，腐蚀严重的缺点；钱应璞 7 钱应璞 8 纯化水制备系统 (续反渗透的原理水在压力下连续通过反渗透膜，除去离子，胶体，细菌和内毒素从理论上讲，反渗透只允许H2O分子通过，能够滤过全部的杂质反渗透膜的数量决定产水量 O O Na S H O O 纯化水制备系统 (续 EDI的工作原理进水流过膜间的混床树脂，进行交换吸附；离子在直流电场作用下向两极迁移；选择性离子透过膜对离子进行选择透过，形成浓水；混床树脂在电场作用下，表面极化电解生成H+和OH-，重新对树脂进行再生，替换下离子继续迁移分离通过EDI能够获得高达18MΩ.cm的纯化水。
9 反渗透（RO）膜 H H C H H C Cl- H O H H2O Na+ Na+ Cl- Na+ Na+ Cl- 钱应璞钱应璞 10 纯化水制备系统 (续 RO+EDI与RO+RO的比较 RO+EDI 电导率<0.5μs/cm RO+RO 电导率2μs/cm左右在25℃,USP要求纯水电导率<1.3μs/cm 纯化水制备系统(续弱电离子(例如CO2,SiO2, 需要添加化学物质去除去除率>99% 弱电离子，且去除率低水质差异 TOC含量<50ppb 细菌总数<10cfu/ml 无中间储罐，整个系统密闭,避免染菌风险工艺差异 EDI树脂自动再生，不需要替换更新 TOC含量不定细菌总数含量不定有中间储罐,系统半开放或开放 H USP要求<500ppb USP 要求<100cfu/ml 一级反渗透＋EDI； RO膜需要清洗和更换 53％左右 11 产水率 70％左右问题：纯化水系统内部（用水点除外）除菌过滤器的设置？钱应璞 12 钱应璞 2注射用水制备系统(续多效蒸馏水机注射用水制备系统(续多效蒸馏水机-原理不凝结气体排放工业蒸汽来自前一柱纯蒸汽 WFI通换热器通下一柱的纯蒸汽纯蒸汽纯化水进被分离水微粒热原等冷却水进说明上部-蒸发柱重力分离螺旋板下部-分离柱 -即重力分离注射用水通往下一柱进水螺旋板 =导流板 =汽水分离板纯化水进时，不断被加热，能量充分利用冷却水蒸剩水排放冷凝水排放 14 重力分离蒸馏原理汽雾旋风分离意图 13 钱应璞钱应璞注射用水制备系统(续蒸汽压缩式蒸馏水机及流程图不凝集气呼吸滤器 D 100 纯蒸汽 WFI 出口排气WFI 冷凝 WFI -HE 静压柱液位纯蒸气制备系统(续纯蒸汽发生器原理： D100比较高，汽水安全安全阀工作原理--重力分离压力控制泵将PW打进蒸馏柱/脱污染柱及热交换器内侧 PS 管路，水位由液位控制器控制。
无菌药品生产-质量风险控制措施--钱应璞2011.11.7广州
钱应璞
钱应璞
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4
称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)
称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)
1. 加入WFI工序 向浓配罐内 加入WFI至处方量的1/3~2/3 对经在线灭菌SIP过滤器完整性检测试验 工 程 2. 过滤器完整性检测工序
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钱应璞
钱应璞
控制质量风险的方法与措施(续)
控制质量风险的方法与措施(续)
验证的V形模式 工 程 方 案
药品无菌形成的途经和判断方法 工 程
最终灭菌产品
方 案
非最终灭菌产品
湿热灭菌工艺
灭菌物理参数的确认 温度, 压力 化学和生物指示剂的使用
无菌生产工艺 培养基模拟灌装
无菌保证--直接衡量
无菌保证--间接衡量
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称量间的粉尘污染风险控制 通风系统防止浮游尘埃交叉污染； 工 程 称量的除尘 顶送风 方 案 C级 称 量 站
回 风
接高效排风 过滤器 除尘过滤器 初效滤器 中效滤器
地 磅 回 风 小 针 回 风
AHU1-4
AHU1-3
负压称量罩确保称量过程安全可靠, 不必担心交叉污染,高效下均流 膜的设计与使用确保A级区面风速均匀,在0.45m/s正负20%范围内.
1.金属； 1.仪器、 方 案 2.斑点； 2.人员衣物； 3.纤维。 3.外部空气； 4.供水。 1.人员； 细菌 1.酵母； 2.水； 2.霉菌。 3.外部空气； 4.仪器工具； 5.辅料； 6.活性物质。 来源于某 种有机体 细胞壁( 经常为水 生) 主要产生在一段 时间的暴露后的 潮湿的设备或更 换零件，或容器/ 密封容器
对工艺 的了解
化学/生产/控制 的法规监管
冻干工艺培训教材(东富龙)-第六章、制药冻干机的GMP验证
第六章制药冻干机设备的GMP验证第一节GMP验证的基本概念一、验证的含义《药品生产质量管理规范》（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs简称英文缩写GMP）是国家药品管理监督局保证药品生产质量的规定，适用于药品生产的全过程（包括从原辅料粉碎到成品外包装）。
验证（validation）是GMP发展史上的里程碑，是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础。
验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。
GMP中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。
WHO的GMP（1992年）给验证定义：能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。
美国cGMP中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。
我国GMP（1998年修订）第八十五条验证定义：是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。
在我国实施GMP 的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP，这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。
二、验证的目的制药企业实施GMP认证是保证药品质量，用药安全和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。
实施GMP，从质量管理的角度来说，是药品质量保证的承诺。
特别我国已加入WTO，制药企业要与国际接轨，靠的就是GMP认证，这是进入国际市场的先决条件，也是制药厂生存和发展的前提。
随着GMP在制药与药机行业的贯彻与实施的不断深入，在制药企业GMP认证过程中，对制药装备的验证尤为重视。
特别美国实施的现行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本，体现了最新的技术水平。
200325(03)类玻璃水泥固化体中~(134)Cs,~(85,89)Sr浸出率的测定
表 1 模拟废液 (1) 的组成 Table 1 Component of simulate liquid waste (1)
离子 ( Ion)
F-
Cl -
PO
3 4
-
NO3-
SO
2 4
-
C2O
2 4
-
Al 3 +
Ca 2 +
Ln +3
ρ/ ( mg·L - 1) 5. 4 52 15
14 600 230 50 87 1 000 0. 1
1 实验部分
111 仪器与试剂 1. 1. 1 仪器 FH463A 型自动定标器 ,B H1216 型低本底α2β测量装置 ,均为北京核仪器厂产品 ; DDS211A 型数显电导率仪 ,上海雷磁新泾仪器有 限公司产品 ;聚氯乙烯模子 ,内径为 50 mm ,高为 50 mm。
1. 1. 2 材料和试剂 类玻璃水泥粉体材料 ,北京 核工 程 研 究 院 和 清 华 大 学 土 木 工 程 系 研 制 ; 134CsCl , 85 ,89 SrCO3 , 本 院 同 位 素 研 究 所 生 产 , 硝 酸 ,分析纯 ,北京化工厂生产 ; 去离子水 ,本院生 产 ;其它试剂均为分析纯 。 112 模拟料液的制备
度 (Bq) 或质量 (g) , A i ,0为浸出试验样品第 i 组分
的初始活度 (Bq) 或质量 ( g) , S 为样品与浸泡剂
接触 的 几 何 表 面 积 ( cm2 ) , V 为 样 品 的 体 积
(cm3) , t n 为第 n 浸出周期的浸出天数 ( d) , Pi 为
第 i 组分的累积浸出分数 (cm) 。
第 2 期 林美琼等 :类玻璃水泥固化体中134Cs ,85 ,89 Sr 浸出率的测定
第十七讲——赫尔槽试验(一)
第十七讲——赫尔槽试验(一)袁诗璞【摘要】@@ 赫尔槽试验是现代电镀新工艺试验,新助剂开发及改进,镀液工艺维护等过程中最基本、最便捷的手段之一,不可或缺.不能熟练掌握赫尔槽试验,就称不上是合格的电镀技术工作者.然而,如何认识、正确操作该项试验,却有许多问题值得讨论.【期刊名称】《电镀与涂饰》【年(卷),期】2010(029)003【总页数】2页(P41-42)【作者】袁诗璞【作者单位】【正文语种】中文赫尔槽试验是现代电镀新工艺试验，新助剂开发及改进，镀液工艺维护等过程中最基本、最便捷的手段之一，不可或缺。
不能熟练掌握赫尔槽试验，就称不上是合格的电镀技术工作者。
然而，如何认识、正确操作该项试验，却有许多问题值得讨论。
调整电镀液有 3个途径：一是凭经验判断，二是进行化验分析，三是通过试验判定。
对应用年久、已有经验的老工艺，凭观察工件镀层状况，判定该如何调整，不能说完全无用。
例如：一看氰化镀铜层的色泽、低电流密度区状况，就能立即判断出游离氰浓度的高低。
但这也只能在镀层已表现出异常时才能判断，且要有相当丰富的实践经验，对新工艺、新助剂的采用则无法判定(因无经验可言)。
1. 1 依分析化验结果调整镀液完全依分析化验结果来调整镀液的工艺人员，称不上合格，因为分析化验具有相当大的局限性。
1. 1. 1 分析方法本身有问题有一名经验丰富、化学基本功很扎实的大学本科毕业的老分析员告诉笔者，书上所载的分析化验方法相互传来抄去，其中有不少本身就有问题。
笔者也学过分析化学、仪器分析等专业课程，有些方法并不切合大生产实际。
例如，用于化验分析氯化钾镀锌液中氯化钾的常规方法只适于新配镀液，而不适于大生产中应用已久的镀液。
讲一个真实的故事：多年前一位电镀厂化验员与工艺员吵得不可开交。
化验员坚持说自己的化验结果是准确的，标准液是刚标定了的，终点判定也是准确的，计算无误，镀液中的氯化钾就是多了。
工艺员却坚持说，氯化钾就是少了很多，要至少补充60 g/L才能生产。
制药冻干机设备GMP验证
第一节GMP验证的基本概念一、验证的含义《药品生产质量管理规范》（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs简称英文缩写GMP）是国家药品管理监督局保证药品生产质量的规定，适用于药品生产的全过程（包括从原辅料粉碎到成品外包装）。
验证（validation）是GMP发展史上的里程碑，是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础。
验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。
GMP中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。
WHO的GMP（1992年）给验证定义：能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。
美国cGMP中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。
我国GMP（1998年修订）第八十五条验证定义：是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。
在我国实施GMP的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP，这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。
二、验证的目的制药企业实施GMP认证是保证药品质量，用药安全和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。
实施GMP，从质量管理的角度来说，是药品质量保证的承诺。
特别我国已加入WTO，制药企业要与国际接轨，靠的就是GMP认证，这是进入国际市场的先决条件，也是制药厂生存和发展的前提。
随着GMP在制药与药机行业的贯彻与实施的不断深入，在制药企业GMP认证过程中，对制药装备的验证尤为重视。
特别美国实施的现行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本，体现了最新的技术水平。
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艺；
业化生产；
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工艺验证的阶段性
新版GMP修订稿要求
第一阶段
第一百四十九条
采用新的生产 处方或生产工艺 前，应验证其对常 规生产的适用性。 生产工艺在使用规 定的原辅料和设备 条件下，应能始终 生产出符合预定的 用途、药品标准和 规定要求的产品。
第二阶段
第一百五十二条
确认和验证不 应视为一次性的行 为，首次确认和验 证后应根据产品质 量回顾分析情况进 行再验证。关键的 生产工艺和操作规 程应定期进行再验 证，确保其能够达 到预期结果。
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原料药的工艺验证(续)
强调原料药生产工艺的验证
证明各化学单元反应、工艺条件，以及操作是否能 够适合该产品的常规生产，以及在使用规定的原辅 料和设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标 准的产品且具有良好的重现性和可靠性的过程。
关键步骤 指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特 性（如粒度大小，堆密度），晶型 ，水分及溶剂 含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污 染）等的步骤。
按照确定的验证方案执行验证过程； 验证试验至少应进行三批； 报告与IQ/OQ方案的格式和参数设定应相同； 报告中应确保对于每一个可能的工艺参数的相互影
响所造成的结果进行有效说明； 应注意，对于非经常进行生产的产品，每次实施验
证前必须确认验证的条件处于已校准状态。
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工艺验证的适用范围
钱应璞
6
1
更多GMP资料：(资料来源于互联网)
工艺验证的基础
支撑工艺验证PV的基础 PV 药品说明 书性能试验
清
ＯＴ()ＰＯＱＱ
洗 操作程
序SOP
ＩＱ
分析检 验方法
ＤQ 工艺、公用 工程设计
制剂设计
公用工程
基础研究
狭
义
的
工 艺 验
证
广
义 的
验
证
PV即证明在此之前的行为能保证符合要求质量的产品能 够继续持久地生产。
搅拌工艺反；应器
干燥机
过滤工艺； 清洗工艺； 挤压工艺； 干燥工艺； 产品排出工艺。
产品
过滤器 离心分离机
原料
传统流程 多功能过滤装置
反应器
多功能过滤装置 产品
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无菌原料药关键工艺的确认(DQ) (续)
经反应釜、结晶釜等生产
的原料一旦放到多功能过
滤装置中（若有必要也可
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第三阶段
第一百五十条
当影响产品质 量的主要因素，如 原辅料、与药品直 接接触的包装材料、 生产设备、生产环 境（或厂房）、生 产工艺、检验方法 及其它因素发生变 更时，应进行确认 或验证，必要时， 还应经过药品监督 管理部门的批准。
9
工艺验证的一般步骤
工艺验证需求
修改验证方案
检查可用的现行主批记录和分析规程
放在同一釜中进行），不
需从容器中取出、转移，
而是靠气、液体的移动进
Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality attributes
检查设备的确认和校验
准备验证方案
否
批准验证方案
是
在选定的批中执行工艺验证
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评估关键参数，分析数据和偏差报告
准备、批准验证报告 否
验证成功 是
更新产品表
工艺被验证
验证方案 验证报告
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工艺验证的一般步骤
识别设备系统
实实施施测测试试 数数据据收收集集 数数数数据据据据评评评评价价价价 结结结结果果果果报报报报告告告告 验验证证体体系系
CIP/SIP
真空
非洁净区域
加热 制冷
精制系统的设置 洁净区域(开口区域)
非洁净区域
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原料药的工艺验证(续)
原料药的工艺验证(续)
无菌原料药的生产区域分配
无菌原料药生产验证
灭菌工艺验证；
合成工艺
无菌工艺验证； 压缩空气验证；
无菌区
工艺用水系统验证；
空调系统验证；
工艺验证适用于所有关键工艺
口服固体产品（制粒、搅拌、混合、压片等）；
口服或外用液体产品（搅拌、储存、过滤、分装、 密封等）；
膏类产品（均质、搅拌、分装、密封等）； 原料药(各步合成反应、精制、烘干、包装）；
无菌产品（灭菌、过滤、灭菌灌装等）；
药液稳定性验证方案；
培养基无菌灌装模拟试验；
消毒剂消毒效果验证；
无菌检验方法验证；
非无菌区
保留时间验证； 更衣程序验证；
系统再验证；
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原料药的工艺验证(续)
无菌原料药关键工艺的确认(DQ)
关键工艺由设备完成，因此应围绕关键设备完成的工
艺确认进行 原料 精干包工艺确认
结晶釜 搅拌过滤 搅拌过滤
更多GMP资料：(资料来源于互联网)
工艺验证及清洁验证
钱应璞
qyph@ 2010年3月4日 武汉
工艺验证
(Process Validation)
工艺验证的基本概念
钱应璞
工艺验证(PV)的定义 工艺验证：指设备正常介质供应 条件下，在工 艺运行参数下进行的验证。它一般包括PQ或 PV，包括清洁验证； FDA关于工艺验证的定义 工艺验证(Process Validation)就是建立一套 文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定 地生产出符合预设标准和质量的产品 (FDA 工艺验证指南总则 1987) 。
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欧美工艺验证的有关内容
欧盟、WHO 验证指南、ICH Q7A – API生产的GMPs. 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 性能确认（PQ) 再验证
FDA 工艺验证指南（2008年11月新版草案） 工艺设计
工艺确认 工艺监督(持续的工艺确认) 工艺确认 设备稳定性(设备确认) 批次一致性(性能确认) 设备验证
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原料药的工艺验证(续)
关键工艺参数的划分 质量因素 当生产操作超出此参数范围，可能会影响产品的 质量； 安全因素 当生产操作超出此参数范围，可能会引发安全方 面的风险； 环保因素 当生产操作超出此参数范围，可能会对环保方面 造成负面影响； 经济因素 当超出此参数操作范围，将会对成本、收率造成 负面影响。
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欧美工艺验证的有关内容
21 CFR 第11部分 只适用于根据监管机构法规要求创建， 修改，保 存，归档，调出或传送的电子 记录… 11.10 a) 系统的验证，以保证准确性， 可靠性，稳 定的预定性能以及辨识无效 或篡改记录的能力。
欧盟法规 GMP要求生产商决定需要什么样的验 证工作，以 显示对于其特定操作的关键 部分的控制…应采用 风险评估方法决定验证的范围与内容。
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工艺验证的阶段性
分为三个阶段
第一阶段
第二阶段
第三阶段
工艺设计：在 工艺确认：在 持续工艺核实：
该阶段，基于 这一阶段，对
工艺的受控状
从开发和放大 已经设计的工
态在日常生产
试验活动中得 艺进行确认，
中得到持续地
到的知识确定 证明其能够进
保证 。
工业化生产工 行重复性的商
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一、原料药与口服制剂工艺验证
原料药与口服制剂的工艺验证
FDA于2004年1月关于原料药的指导原则要求 流程图 要求写出进行相关试验的详细地址；列出关键的过 程控制及控制点等工艺过程和过程控制的描述 除了详细的工艺操作方法外，还要包含 每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准； 设备类型（含材质）； 母液套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料等的 回收操作方法； 过程控制 含工艺参数、环境控制、过程测试、在线试验等。
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原料药的工艺验证(续)
工艺验证的一般要求
批次 至少生产3个连续批次，以验证生产工艺和生产操 作规程的可行性和重现性； 新产品验证时，可先进行至少一个批号的工艺 验证，根据验证的数据，调整某些工艺参数和 设备操作，修订标准工艺操作规程，起草工艺 验证方案并实施；
规模 一般按商品批量的100%（80%-120%）进行验 证，即:验证的有效范围在所有验证批号的平均验 证规模的80%~120%之间。
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验证的目的与前提
工艺验证的目的 为系统控制提供文件 化证据； 评价生产方法； 保证工艺和产品达到 标准； 保证可靠性； 保证产品均一/均匀。
工艺验证的前提条件： 所有前期验证都已完 成； 各种生产工艺文件都已 具备； 质量标准； 取样计划：成品和中间 控制； 验证生产次数； 成品稳定性试验。
工艺验证的取样计划 对于取得的每一个样品， 要确保有对该样品合适的分析方法；
如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合 我们了解工艺参数差异可能产生的影响，则须 进行补充测试；
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工艺验证的执行过程和验证报告
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研发实验
改改进进实实验验
编写验证方案
修修正正方方案案