第二章 天然产物的研究现状

解决的途径：
研究中药及天然产物有效成 分的简便合成方法才是创新药物 的有效途径之一。
著名天然药物化学专家、中国工程院院士于德泉 认为:
1)在创新药物的研究过程中，其关键的切入点 是必须发现生物活性先导物；
2)在进行天然产物有效成分研究中必须 严格执行生物活性跟踪并结合化学导向 的研究路线；
3）对某些已知结构的天然产物或药物进 行结构改造或修饰以及类似物合成是创 新药物研究的另一重要途径。
1992年美国FDA批准上世，治疗乳腺癌的一线 药。
缺点：
首先，它的资源极为有限； 其次，它的水溶性较差。
紫杉醇的发展史：
1958年美国国家癌症研究所在全球植物提取抗癌物质。 1971年在红豆杉中发现紫杉醇，发现抗癌机理独特。 1992年美国政府将专利转让给施贵宝，紫杉醇上世。 1994年紫杉醇创世界抗癌药物全球销量冠军。 2000年紫杉醇销量创百亿（后受原料供应未有进一步上升） 2002年中央发文严禁砍伐野生红豆杉，鼓励人工种植。 2004年施贵宝专利到期，全球更多药厂介入紫杉醇生产。 2004年华源开始运作红豆杉项目并筹建直属紫杉醇提炼加工厂， 目标成为：中国乃至亚洲 最大红豆杉基地。 2005年中央再次发文，全国普查红豆杉资源，鼓励种植。 2005年此项目接受个人投资者投资。
子内的反应( tandem cascade reactions )（a）；（2）一个反应发生后 需要改变反应条件以诱发下步的分子内反应( tandem consecutive reactions )（b）；（3）一个反应发生后再加入另一组分进行下一步的 反应( tandem sequential reactions)（c）。
紫杉醇获取方法
1、从红豆杉细胞培养液滤液中富集提取紫 杉醇；
2、红豆杉提取紫杉醇； 3、半合成：前体 10-脱酰基巴卡丁 III、
巴卡丁 III ，10-脱酰基紫杉醇，10-脱酰 基三尖杉宁碱，7-戊醛基-10-脱酰基紫杉 醇等。所有这些前体都可从红豆杉中分 离得到。
青蒿素
我国1971年从黄花蒿中分离出来的抗疟活性成 分，青蒿素及其衍生物在国际上产生了巨大的 影响; 国际关注和追踪研究的一个热点。
21、生物催化紫杉醇侧链手性合成与紫杉醇半合成 22、使用超临界流体由原料制备紫杉醇的方法和设备 23、一种抗癌药物新制剂——紫杉醇微乳 24、榛科植物提取紫杉醇的技术 25、从红豆杉植物细胞培养液絮凝物中分离纯化紫杉醇的方法 26、利用稀土元素提高南方红豆杉细胞培养物中紫杉醇含量的 方法 27、一种紫杉醇半合成新方法 28、通过分批或半连续培养大量生产紫杉醇的方法 29、一种从种植红豆杉叶枝中制备紫杉醇的方法 30、从天然原料提取和纯化紫杉醇的方法 31、紫杉醇的与水混溶的药物组合物 32、细胞培养生产紫杉醇的方法 33、一种联合制备高纯度紫杉醇、三尖杉宁碱，10－脱乙酰基 巴卡亭Ⅲ的方法 34、新的紫杉醇产生菌及其发酵法生产紫杉醇 35、利用基因工程技术提高紫杉醇含量的方法 36、提高南方红豆杉紫杉醇产率的方法 37、连续分配柱层析分离紫杉醇工艺 38、从含紫杉醇物质生产紫杉醇的高产率提取方法 39、紫杉醇半合成工艺 40、一种紫杉醇半合成工艺
OCOOMe 1) light
O oxidation 100%
O
2) SOCl2
Cl O
O
25
26
OCOOMe
N
O 1)
NH
2) deprotection O
(S-CPT) 27
串联仿生反应
串联反应是指两步或多步转化可按顺序在一个反应器中实现。 包括三种情况：（1）一个反应发生后不需要改变任何条件紧接着发生分
半合成 全合成 串联仿生反应 固相有机合成 仿生合成
问题2
什么仿生合成？
半合成
半合成途径是采用从自然界分离提取的 天然产物为原料，通过合成手段进行结 构修饰，间接地获得目标产物。
由于有时候全合成路线长，总产率低， 没有实用价值。而半合成路线短，是得 到天然产物的一条捷径。
半合成法以10-去乙酰巴卡亭Ⅲ( 10deacetylbaccatinⅢ )为前体，经过多步 反应后得到天然产物紫杉醇。
现状：
在新药的研发中，天然药物起到了无法估量的 作用，47%的新药源于天然产物及其衍生物， 特别是在抗癌和抗感染方面，例如，紫杉醇、 长春碱（Vinblastine）、喜树碱 （camptothecin）、鬼臼毒素 （Podophyllotoxin）等的衍生物已经广泛应用 于临床。
天然产物的分类
喹唑啉类生物碱
喜树碱（camptothecin） 吴茱萸次碱（rutaecarpine） 吴茱萸碱（evodiamine） 骆驼宁碱 A（Luotonin A） 长春碱（Vinblastine） 鬼臼毒素 (Podophyllotoxin) 色胺酮（tryptanthrin）
萜类---紫杉醇（taxol ）
41、紫杉醇臭氧处理纯化方法 42、从红豆杉植物细胞培养液中初分离紫杉醇的方法 43、紫杉醇酒及其生产方法 44、从西藏红豆杉提取紫杉醇的方法 45、一种制备紫杉醇的新方法 46、植物细胞培养期间改变培养基温度来大量生产紫杉醇的方法 47、水溶性紫杉醇产品 48、一种清洁纯化紫杉醇的方法 49、由红豆杉培养细胞生产紫杉醇的工艺 50、提高紫杉属植物针叶中紫杉醇含量的方法 51、从紫杉属植物大量生产紫杉醇的方法 52、通过半连续培养大量生产紫杉醇的方法 53、含有紫杉碱(紫杉醇)的稳定水包油乳剂及其制备方法 54、制备紫杉醇及其衍生物的方法 55、提高红豆杉细胞中紫杉醇含量与释放的方法 56、用于回收紫杉醇的树脂流化装置与技术 57、细胞培养生产紫杉醇的方法 58、从原料中提取紫杉醇的方法和设备 59、从美丽红豆杉茎叶中提取分离紫杉醇的方法 60、分离紫杉醇的方法
COOH
30%
O
O
4 steps
COOH
21
CH2OTHP 69%
COOH
O 4 steps
22
CH2OTHP t-BuSiMe2CN 85%
CCH2CH3
O
CH2OTHP 47%
O 3 steps
CCH2CH3
23 NC OSi(CH3)2Bu
CH2OTHP
76%
O
O
2 steps
Байду номын сангаасHOOC OH 24
但是，采用传统的合成方法难以达到这一目的。有机 固相合成法（solid phase organic synthesis, SPOS）的建 立，使组合化学得到了很大的发展。
早在1963年Merrifield就提出了“solid phase peptide synthesis”（固相肽 合成）的概念，按照他的方法，使N-保护氨基酸以酯键连接到一种聚合 物树脂上，仅通过重复两种化学反应，即酰胺键的形成和氨基的去保护， 就能完成多肽的合成。反应式如下：
10 5%
6%
5
直接应用, 28%是天然产物的衍生物， 0
5%是以天然药物的药效团合成的药
S+
N
S/NM S+/NM ND
S
物，12%是天然药物的模仿合成物, 图1. 各类药物在美国FDA批准上市的974种
37%是合成化合物随机筛选得到的
小分子新药中所占的比例
新药。
天然产物直接开发成新药的很少。
天然产物开发的制约因素
（1）药用植物中有效成分含量低，难于富集； （2）天然产物存在的体系复杂，分离纯化难度大； （3）有些天然产物受自然资源的限制阻碍了其应用； （4）有的天然产物毒性太大，有些生物活性不够强， 不能直接开发成新药。
开发思路：
如果能用简便的化学合成方法合成出 天然有效成分，或者以毒性大、活性不 够高的天然产物为先导化合物进行结构 修饰，提高活性降低毒性，这样上述中 药与天然产物活性成分都有可能开发成 新药。
CHO CHO succindialdehyde
CH3NH2 methylamine
CO2H O
CaCO3
CO2H
acetonedicarboxylic acid
N CH3
CO2CaX OH
OH
CO2CaX
intermolecular Mannich
H3C N
H3C N
HCl
CO2CaX
H3C N
CO2CaX
而10-去乙酰巴卡亭Ⅲ可从红豆杉针叶中 以0.1%的含量分离得到，为化学半合成 提供了较丰富的原料。
青霉素结构复杂，采用全合成得到青霉 素衍生物的难度很大，1959年科学家分 离出了青霉素母核（6-APA），为半合成 β-内酰胺类抗生素提供了必要的基础。 至今已经有几十种不同类型的半合成青 霉素：氨苄西林、阿莫西林等用于临床。
-2CO2 O 42% yield 28 tropinone
O CO2CaX
intramolecular Mannich
OH CO2CaX
固相有机合成
八十年代末产生了新兴学科“组合化学”，其定义为 用合成或微合成技术系统、平行、反复地共价连接不 同结构的“构建单元”，从而，一次性或批量的获得 许多种结构相似的化合物（化合物库）。
结构特点： （1）含倍半萜内酯结构 （2）有含过氧键的七元环 （3）10位羰基。
天然产物分离研究路线：
天然药物的一般研究路线为: 提取粗分离( 不同极性的几个部分) - 药 理筛选- 分离活性部位( 或单体)- 结 构鉴定- 构效关系研究/药理作用( 机 理) 研究。
活性跟踪。
天然产物的合成
紫杉醇的提取技术生产工艺配方专利大全
1、紫杉醇的提取方法 2、一种提高红豆杉内生真菌发酵物中紫杉醇产率的方法 3、紫杉醇组合物及其制备方法 4、榛子提取“紫杉醇” 5、一种利用高压液相色谱制备高纯度紫杉醇的方法 6、9-二氢-13-乙酰基巴卡亭III和紫杉醇的提取方法 7、从红豆杉细胞培养液滤液中富集提取紫杉醇的方法 8、一种高效分离制备高纯度紫杉醇半合成前体的方法 9、制备紫杉醇的方法 10、工程菌株及其制备方法以及用其制备紫杉醇的方法 11、从紫杉醇粗产品分离纯化紫杉醇的方法 12、一种高效制备紫杉醇的方法 13、紫杉醇的超细纤维剂型及制备方法和装置 14、紫杉醇半合成方法 15、水溶性抗癌药紫杉醇复合物及其制备方法 16、用可再生资源提取药用紫杉醇及其衍生物的方法 17、紫杉醇纳米微粒的制备方法 18、利用酶催化半合成紫杉醇的方法 19、柱溴化法制备高纯度紫杉醇的工艺 20、改进的基于紫杉醇的抗肿瘤制剂
天然产物的研究现状
问题1
从统计数据可以看出：天然产物直接开 发成新药的很少（5%），为什么（制约 因数是什么）？你认为怎样从天然产物 开发新药？
天然产物---新药 40
37%
35
30
28%
25
据统计，1981-2006年间美国 % 20
FDA批准上市的974种小分子新药
15
12% 12%
中，只有6%的新药是天然化合物的
(a) MeO2C
[4+2] CO2Me
OH
(b)
H
H
KH, heat 18-crown-6
CO2Me (c)
MeO2C
[4+2]
CO2Me [4+2] CO2Me
O
O
hv
heat
H
TMSO
[4+2]
O
CO2Me
CO2Me CO2Me
串联仿生反应的出现反映了合成化学家希望能模仿自然界神奇的 力量，简单、方便的合成出天然产物。早期托品酮（tropinone） （28）的合成就采用了这种方法。
全合成
Corey 等1975年报道了拆分法全合成喜树碱（camptothecin，CPT）的方 法。以21为原料经多步反应得到3,4-二取代呋喃-α-羟基酸（24），经拆 分非对映异构体喹啉盐、碳酸酯保护内酯环的α-羟基得到光学纯（25）， 再经光照氧化、SOCl2氯化得到（26），最后与三环胺缩合、脱保护即 得到喜树碱（S）-CPT（27）。
在天然产物中，生物碱占有很大的比重，其生物活性 很强、种类繁多，分为：
吡咯类生物碱、 哌啶类生物碱、 喹唑啉类生物碱、 咪唑类生物碱、 异喹啉类生物碱、 吲哚类生物碱、 嘌呤及黄嘌呤类生物碱、 大环类生物碱、萜类生物碱、甾类生物碱、有机胺类
生物碱等十几大类。 在抗癌、抗菌、降血压、抗HIV等方面具有重要应用。
紫杉醇属于环状的二萜类化合物，是美国北卡 罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于 1967年发现的 。
1971年从太平洋红豆杉树皮中分离出了紫杉 醇，并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。紫 杉醇主要在紫杉的树皮中，平均含量为0.015 ％（质量分数），提取收率平均为0.01％ 。 （百万分之二）