颅内动脉瘤的研究进展

颅内动脉瘤的研究进展

导语

•颅内动脉瘤是一种脑血管病理性的扩张，在成年人中的发病率为3％～5％。颅内动脉瘤主要发生在40～60岁，女性发病率高于男性，同时20％~30％的患者有多发动脉瘤。随着影像学技术的发展，动脉瘤的检出率不断提高，但其临床治疗方案的选择( 手术或血管内治疗) 目前尚存争议。

颅内动脉瘤一旦破裂将会导致蛛网膜下腔出血( SAH) ，而其中高达35％的患者预后不良。本文对颅内动脉瘤的形成机制和临床预防管理进行重点阐述，并对未来临床和实验研究的开展提出假设。

颅内动脉瘤的形成

•颅内动脉瘤形成的机制目前尚不明确。

•近期的研究发现：基因因素、血管壁结构、血流动力学因素和分子学因素等均在动脉瘤的形成中发挥作用。

颅内动脉瘤的形成

•(一)基因因素

•颅内动脉瘤的形成受基因和环境因素的影响，且二者可能存在互相促进的作用。

•例如，有颅内动脉瘤家族史的人群中，吸烟者患颅内动脉瘤的风险是不吸烟者的3倍；同时，女性患颅内动脉瘤的风险是男性的2倍。

•尽管有证据表明，在有颅内动脉瘤或SAH家族史的人群中患颅内动脉瘤的风险更高，但是目前尚未证实存在与动脉瘤形成相关的特定基因。一项囊括61个候选基因组关联性的Meta分析发现，3个单核苷酸多态性与动脉瘤的形成相关，分别是CDKN2B—ASl基因相关的第9号染色体、SOXl7转录调节基因附近的第8号染色体和内皮素受体基因附近的第4号染色体，且均与心血管疾病的发生相关。后续的全基因组关联性研究也发现其他的相关位点，如HDAC9附近的第7号染色体和染色体1p34．3～p36．13、19q13．3、Xp22、7q11等，而其中相关性最强的是编码弹性蛋白(保持血管完整性的蛋白)的染色体7q11。

颅内动脉瘤的形成

•(二)血管壁结构和血流动力学

•脑血管壁的组织结构中因外膜和弹性纤维的存在而与颅外血管壁存在差异。同时，脑血管被蛛网膜下腔中的脑脊液而结缔组织包饶的差异间接地促进了动脉瘤的形成。

•在正常的脑血管中，血管分又部的内弹力层会维持血管壁弹性和结构的完整性，内弹力层的退化或破坏是动脉瘤形成的重要危险因素之一，然而退化的机制目前尚不清楚。

•Willis动脉环的解剖变异也被认为是颅内动脉瘤形成的重要危险因素之一。一项家族性囊性动脉瘤的队列研究表明，伴有发育不良的侧支血管或曲率较大的分叉部血管，是形成动脉瘤的风险因素。

•研究者也认为这种动脉瘤的形成可能与解剖变异引起的血流动力学改变相关，动脉瘤内血流的变化是促使动脉瘤发展和结构不稳定的重要诱因。计算流体力学的研究可以帮助我们更好地了解动脉瘤形成和血管壁结构破坏的机制。基于数字减影血管造影数据重建的颅内动脉瘤模型，可用于计算流体力学的数值分析。主要参数包括动脉瘤相关的壁面切应力(wallshearstress，WSS)、流速、冲击域和流线等。动脉瘤的WSS是血流冲击血管壁产生的摩擦力，在动脉瘤的形成过程中WSS也促进了细胞炎性反应的发生。较高的WSS或血流冲击通过诱导壁细胞介导的血管壁重建，促进相对较小、薄壁动脉瘤的形成；较低的WSS则通过诱导炎眭介质介导的血管壁重建，促进相对较大、厚壁动脉瘤的形成。较低和较高的WSS在动脉瘤的形成过程中均可存在，但目前与动脉瘤发生、发展和破裂的确切关系尚不清楚。

颅内动脉瘤的形成

•(三)分子学因素

•为了代偿内弹力层的破坏及血管壁张力负荷的变化，血管平滑肌细胞和纤维母细胞合成动脉瘤重要的组成成分，即胶原蛋白I和V。血管平滑肌细胞在应对内皮损伤时，首先转变成内膜，并通过合成的胶原蛋白来促进血管壁的修复，最终导致内膜的增生。同时，持续作用于血管壁的WSS也促进了炎性平滑肌细胞的生成，最终使得细胞外基质发生降解、内皮细胞功能障碍和平滑肌细胞凋亡。一旦分子学机制不能代偿血管壁内膜的损伤，细胞和体液炎性反应则成为促进动脉瘤形成的主要驱动因素。这种炎性反应主要通过炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子、IL-1β和基质金属蛋白酶的介导产生。

颅内动脉瘤的生长与破裂

•(一)颅内动脉瘤的生长

•颅内动脉瘤在经历快速增长并发展成破裂这一阶段，可以保持较长时间的稳定。一项前瞻性的队列研究表明，动脉瘤的生长是不连续、随机的发展过程，而并非是线性相关的过程。另外一项囊括458例有家族性动脉瘤史的队列研究中，仅1例患者在磁共振血管成像确诊动脉瘤后的3年内发生SAH。然而，并非所有的动脉瘤均有一段很长的稳定期，有些动脉瘤在短短的几周或几个月内就会增长并发生破裂。•大量的队列研究描述了动脉瘤在不同随访期间的增长率。在一项囊括557例颅内动脉瘤患者的前瞻性队列研究中发现，734个颅内动脉瘤，其中88(12％)个动脉瘤在随访期间平均随访2.7年)检测到动脉瘤的增长，且这些增长的动脉瘤破裂风险是稳定动脉瘤的12倍。在另外一项囊括990例4972个颅内动脉瘤的患者中，437(9％)个颅内动脉瘤在随访(平均随访2.8年)中发现颅内动脉瘤增长。这些研究也提示我们应该加强颅内动脉瘤随访期间的管理。颅内动脉瘤的生长主要通过放射学也就是宏观性的表现来监测，现有的影像学仅能发现动脉瘤宏观的一些变化，对微观的变化不能做到充分地了解，而结构的变化主要发生在微观的分子学水平。因此，为了解决这个问题，研究者致力于开发一些新的技术手段来分析动脉瘤的分子结构变化。Etminan等应用放射碳标记的胶原蛋白I来作为显示动脉瘤分子学水平结构改变的指示剂，并发现其在吸烟和原发性高血压患者中胶原蛋白的表达显著增加。

颅内动脉瘤的生长与破裂

•(二)颅内动脉瘤的破裂

•研究表明，动脉瘤壁周围的炎性反应是动脉瘤发生破裂的重要危险因素。Hasan等应用纳米氧化

铁作为显示动脉瘤壁炎性反应的指示剂，并通过MRI检测发现，早期纳米氧化铁摄取的颅内动脉

瘤患者，在随后的6个月随访中发生破裂。以上数据证实了动脉瘤早期的纳米氧化铁摄取不仅是

动脉瘤壁炎性反应的体现，更提示了动脉瘤破裂的风险。同时，有报道称每周服用抗炎性药物(阿司匹林)3次以上的颅内动脉瘤患者，动脉瘤破裂的风险显著降低，此发现在后续的纳米氧化铁强化的MRI检查中得以证实。

•在分子学水平，动脉瘤是否稳定取决于动脉瘤修复(富营养的胶原蛋白代谢、血管平滑肌细胞增

殖和细胞外基质的再生)和动脉瘤破坏(乏营养的胶原蛋白代谢和细胞外基质的降解)因素之间的调控。当破坏因素作用大于修复因素时，颅内动脉瘤结构的稳定性就会变弱。这些破坏因素通过诱导内皮细胞凋亡、血栓形成、平滑肌细胞功能障碍和细胞外基质的降解，最终导致动脉瘤的破裂。