氧化应激与动脉粥样硬化

进展述评 医 学 与 哲 学 ２０１３年 ５月 第 ３４卷 第 ５Ｂ期 总 第 ４７７期
摘 要 ：活 性 氧 是 细 胞 内 多 种 氧 化 还 原 反 应 的 正 常 代 谢 产 物 ，当 活 性 氧 的 生 成 速 率 大 于 清 除 时 ，过 多 的 活 性 氧 会 直 接 损 伤 细 胞，还可通过信号转导系统引发一系列病理生理过程。各种氧化 物 前 体 可 刺 激 血 管 细 胞 产 生 活 性 氧，加 速 动 脉 粥 样 硬 化 的 形 成 和 发 展 。 他 汀 类 、普 罗 布 考 等 药 物 是 目 前 最 有 希 望 的 治 疗 冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 脏 病 的 抗 氧 化 药 物 。 关 键 词 ：活 性 氧 ，氧 化 应 激 ，动 脉 粥 样 硬 化 ，抗 氧 化 治 疗 中 图 分 类 号 ：Ｒ５４３．５ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００２－０７７２（２０１３）０５－００５４－０４ Ｓｔｕｄｙｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｇ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｆｒｏｍ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ ＹＡＮＧ Ｌｉ－ｚｈｅｎ，ＺＨＡＮＧ Ｇｕｏ－ｇａｎｇ．Ｘｉａｎｇｙａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０００８，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＲＯＳ ｉｓ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ－ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｗｈｅｎ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｏｆ ＲＯＳ ｉｓ ｆａｓｔｅｒ ｔｈａｎ ｃｌｅａｒｉｎｇ，ｔｈｅ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｃａｎｎｏｔ ｏｎｌｙ ｉｎｊｕｒｅ ｂｏｄｙ ｃｅｌｌｓ ｄｉｒｅｃｔｌｙ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ｌｅａｄ ｔｏ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ ｔｈｏｕｇｈ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ．Ｖａｒｉｏｕｓ ｏｘｉｄｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｃａｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙ－ ｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ｗｈｉｃｈ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｈｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｓｔａｔｉｎｓ，ｐｒｏｂｕｃｏｌ，ｈａｖｅ ｓｔｒｏｎｇｌｙ ａｎｔｉ－ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ａｎｄ ａｎｔｉ－ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ａｒｅ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎｔｉ－ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ：ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ａｎｔｉ－ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｙ，Ｍａｙ ２０１３，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．５Ｂ，Ｔｏｔａｌ Ｎｏ．４７７
２．１ 对 内 皮 功 能 的 影 响 内皮依赖的血管扩张，由于血管壁失去 ＮＯ 生物活
性而受损，活性氧引起 内 皮 细 胞 凋 亡、增 加 单 核 细 胞 粘 附和在血管生成中起 作 用：（１）损 伤 内 皮 依 赖 的 血 管 扩 张 动物模型中，在很多疾病的情况下，内皮功能障碍与 活性氧增加 有 关。 由 于 Ｏ２ － · 灭 活 ＮＯ，重 要 的 是 超 氧化物歧 化 酶 （ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）能 改 善 高 胆 固 醇 动 物 内 皮 依 赖 性 血 管 扩 张 ，血 管 紧 张 素 Ⅱ 输 注 和 去氧皮质酮醋酸盐致的内皮功能障碍或心力衰竭可被 ＳＯＤ 逆转。（２）诱导 内 皮 细 胞 凋 亡 内 皮 损 伤 或 暴 露 于 Ｏ２－ · 和 Ｈ２Ｏ２诱 导 的 细 胞 凋 亡，导 致 内 皮 细 胞 丧 失， 造成 ＡＳ发 生 和 促 凝 血 状 态。Ｏｘ－ＬＤＬ、血 管 紧 张 素 Ⅱ、高 葡 萄 糖 和 肿 瘤 坏 死 因 子 α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α，ＴＮＦα）导 致 的 内 皮 细 胞 凋 亡，能 被 ＳＯＤ、过 氧 化 氢 酶（ｃａｔａｌａｓｅ，ＣＡＴ）和 抗 氧 化 剂 Ｎ－ 乙 酰 氨 基 半 乳 糖 （Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ，ＮＡＣ）和 维 生 素 抑 制。 内 皮 细 胞 从 细 胞 外 基 质 脱 落 ，这 是 另 一 类 型 的 细 胞 程 序 性 死 亡称为 Ａｎｏｉｋｉｓ，这 一 过 程 也 与 细 胞 内 活 性 氧 增 加 有 关，可能是通 过 线 粒 体，这 种 凋 亡 能 被 ＮＡＣ 和 黄 素 蛋 白酶如 ＮＡＤＰＨ 氧化酶抑制剂（ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｎｅ ｉｏｄｏｎｉｕｍ， ＤＰＩ）抑制［４］；（３）诱导 内 皮 细 胞 粘 附 分 子 表 达。 内 膜 在 正常情况下，存在无炎症的表面，但很多促炎症因子刺激 剂诱导 内皮 细 胞 粘 附 分 子 表 达 ，导 致 单 核 细 胞 粘 附 和 最 终形成 ＡＳ损伤。血管内皮粘附分子１（ＶＣＡＭ －１）和细 胞 间 粘 附 分 子 １（ＩＣＡＭ－１）的 表 达 是 活 性 氧 依 赖 的 。ＩＬ －１ 和 ＴＮＦα诱 导 ＶＣＡＭ－１ 基 因 表 达 能 被 抗 氧 化 剂 （ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ，ＰＤＴＣ）和 ＮＡＣ 抑 制。 此 外，由振荡切变力应激诱导的 ＶＣＡＭ－１和ＩＣＡＭ－１表 达也能被 ＮＡＣ抑制。总之这些结果说明活性氧促发炎 症细胞粘附［５］；（４）血 管 新 生。内 皮 细 胞 迁 移、增 殖 和 血 管形成 都是 血 管 生 成 过 程 的 必 须 事 件 ，活 性 氧 可 能 直 接 参与这些机 制，因 为 已 知 Ｈ２Ｏ２ 诱 导 内 皮 细 胞 增 殖 和 迁 移，以及介导 淋 巴 细 胞 激 活 的 血 管 形 成 。 活 性 氧 也 作 为 血管生长因子如 血 管 内 皮 生 长 因 子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）的介导剂。 ２．２ 对 血 管 平 滑 肌 细 胞 功 能 的 影 响
氧 化 应 激 与 动 脉 粥 样 硬 化 ——— 杨 丽 珍 等 医 学 与 哲 学 ２０１３年 ５月 第 ３４卷 第 ５Ｂ期 总 第 ４７７期
活性氧自由基对机体造成的最大损害是使脂质过 氧化。脂质过氧化过程是一个产生自由基和自由基参 与 的 链 式 反 应 ，每 一 步 都 有 氧 自 由 基 中 间 产 物 的 产 生 和 参与。生物膜上的许多不饱和脂肪酸对活性氧自由基 的进攻非常敏感，而且 一 旦 反 应 启 动，就 会 以 连 锁 反 应 方 式 进 行 下 去 ，造 成 大 量 脂 质 过 氧 化 物 的 产 生 。 这 些 过 氧 化 物 被 断 裂 成 不 同 大 小 的 醛 类 分 子 ，对 细 胞 产 生 很 强 的 毒 性 ，使 生 物 膜 的 结 构 发 生 改 变 ，进 而 影 响 其 功 能 ，如 使膜的流动性下降、通透性改变、膜运输过程紊 乱 等 。 ［６］ 而在 ＡＳ的发展进程中，发现低密度脂蛋白的氧化修饰 也可导致脂质过氧化的发生。已证实动脉壁中的内皮 细胞、平滑肌 细 胞、单 核 巨 噬 细 胞 都 能 氧 化 修 饰 ＬＤＬ， 氧化的 ＬＤＬ 即 ｏｘ－ＬＤＬ 与 巨 噬 细 胞 上 清 道 夫 受 体 有 高度的亲和力，且这一 过 程 无 负 反 馈 机 制，导 致 巨 噬 细 胞中胆固醇 酯 大 量 聚 积，从 而 变 性、坏 死，形 成 泡 沫 细 胞 。 而 在 心 肌 缺 血 时 ，由 于 冠 脉 收 缩 ，心 肌 缺 血 缺 氧 ，氧 自由基大量生成，膜脂 质 过 氧 化 增 强，膜 通 透 性 及 流 动 性都改变，心肌功能及 结 构 发 生 改 变，更 加 重 了 心 肌 缺 血损伤。 ３．２ 氧 化 应 激 对 蛋 白 质 的 影 响
氧化应激与 ＡＳ 发生发展的关系，是目前 ＡＳ 研 究 领域的热点，但其确 切 机 制，目 前 尚 未 明。 氧 化 应 激 时 生成的 ＲＯＳ，对 构 成 生 物 体 的 脂 类、蛋 白 质、核 酸 均 可 产生氧化作用，且 ＲＯＳ作为第二信使，在细胞信号传导 过程中也产生一 定 作 用，从 多 角 度、多 方 位 促 进 ＡＳ 形 成及发展。 ３．１ 氧 化 应 激 对 脂 质 的 损 害
① 中 南 大 学 湘 雅 医 院 心 内 科 湖 南 长 沙 ４１０００８ ＊ 通 讯 作 者 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｙｚｇｇ２００６＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
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当机体处于氧化应激状态时，体内组织细胞 ＲＯＳ增加， 超过机体的清除能力，导致 ＲＯＳ蓄积。由于 ＲＯＳ性质 活泼，在很短时间内就 可 以 与 其 他 物 质 反 应，而 且 往 往 以连锁反应的方式进行。因此一旦机体内活性氧的生 成与清除间的动态 平 衡 被 打 破，ＲＯＳ 会 快 速 的 增 多 累 积 ，造 成 的 损 伤 也 逐 步 扩 大 。 在 机 体 处 于 氧 化 应 激 过 程 中时，ＲＯＳ大量生成，对 核 酸、蛋 白 质 及 脂 质 均 可 产 生 损伤，氧自由基的强氧 化 作 用，可 直 接 或 间 接 地 对 细 胞 及 生 物 大 分 子 产 生 各 种 毒 性 作 用 ，导 致 机 体 可 逆 或 不 可 逆 的 损 伤 ，甚 至 引 起 细 胞 凋 亡 或 坏 死 。
氧化应激学说是动脉粥样硬化斑块形成学说中的 重要组成部分。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺 激时，体内或细胞内 活 性 氧 的 产 生 与 抗 氧 化 之 间 失 衡， 从 而 导 致 组 织 的 损 伤 。 具 体 指 活 性 氧 （ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ ）的生成速 率 大 于 清 除 速 率，而 在 体 内 蓄 积，并引起一 系 列 生 物 反 应 的 过 程。ＲＯＳ 主 要 包 含 超 氧阴 离 子 （Ｏ２ ·－ ）、羟 自 由 基 （ＯＨ · ）、过 氧 化 氢 （Ｈ２Ｏ２）、一氧化氮（ＮＯ·）等。正 常 情 况 下，活 性 氧 由 机体正常代谢产生，具 有 杀 死 有 害 微 生 物，调 节 免 疫 力 等 独 特 的 生 理 作 用 ，是 机 体 防 御 不 可 或 缺 的 。 近 年 来 研 究发现，小剂量 ＲＯＳ可作为细胞内第二信使发挥作用， 对于维持 机 体 组 织 细 胞 的 正 常 功 能 起 到 重 要 作 用 。 ［１］