生物制剂的免疫源性PPT
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生物制剂的使用及护理PPT课件
风湿性疾病中生物制 剂的应用及护理
赣南医学院第一附属医院风湿科 温玲
1
1
什么是生物制剂？
2
用于风湿性疾病的生物制剂有哪些？
3
使用生物制剂如何护理?
4
科室常用生物制剂有哪些？
2
什么是生物制剂？
生物制剂是指用微生物(细菌、立克次体、病毒等)及其 代谢产物有效抗原成分、动物毒素、人或动物的血液或 组织等加工而成作为预防、治疗、诊断相应传染病或其 他有关疾病的具有一定生物活性的物质。
5
用于风湿免疫病的生物制剂有哪种？
由风湿病和生物科技技术专家组共同在1999年对TNF抑制剂在RA应用发布共识。 目前在风湿病领域应用的生物制剂主要有： ①参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如肿瘤坏死因子-α（ＴＮＦ-α）、ＩＬ-１、 ＩＬ-６ 等； ②参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性Ｔ淋巴细胞 抗原４（ＣＴＬＡ-４）； ③参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如Ｂ细胞。
28
三、适应症
中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者
四、配置和注射
1、配置：从 100 mL 生理盐水中抽出与患者所需输注的托珠单抗溶液体积相等 的生理盐水后，再将患者所需输注的托珠单抗溶液加入生理盐水中，避免产生泡 沫。为保证托珠单抗的生物活性，药物现配现用，如有特殊情况不能立即使用， 放至在 2～8℃ 冰箱中储存，时间不超过 24 h。
风湿免疫科疾病慢性病存在着病程长，需要长 期接受治疗的特点。 护理作为风湿免疫科疾病管理的重要团队，在 协助医生完成治疗计划、患者教育、心理护理 和康复治疗中，都起着重要的作用。 生物制剂作为一种全新的药物，随着其在风湿 科中应用的不断增加，对护理团队也提出了更 高的要求！
赣南医学院第一附属医院风湿科 温玲
1
1
什么是生物制剂？
2
用于风湿性疾病的生物制剂有哪些？
3
使用生物制剂如何护理?
4
科室常用生物制剂有哪些？
2
什么是生物制剂？
生物制剂是指用微生物(细菌、立克次体、病毒等)及其 代谢产物有效抗原成分、动物毒素、人或动物的血液或 组织等加工而成作为预防、治疗、诊断相应传染病或其 他有关疾病的具有一定生物活性的物质。
5
用于风湿免疫病的生物制剂有哪种？
由风湿病和生物科技技术专家组共同在1999年对TNF抑制剂在RA应用发布共识。 目前在风湿病领域应用的生物制剂主要有： ①参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如肿瘤坏死因子-α（ＴＮＦ-α）、ＩＬ-１、 ＩＬ-６ 等； ②参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性Ｔ淋巴细胞 抗原４（ＣＴＬＡ-４）； ③参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如Ｂ细胞。
28
三、适应症
中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者
四、配置和注射
1、配置：从 100 mL 生理盐水中抽出与患者所需输注的托珠单抗溶液体积相等 的生理盐水后，再将患者所需输注的托珠单抗溶液加入生理盐水中，避免产生泡 沫。为保证托珠单抗的生物活性，药物现配现用，如有特殊情况不能立即使用， 放至在 2～8℃ 冰箱中储存，时间不超过 24 h。
风湿免疫科疾病慢性病存在着病程长，需要长 期接受治疗的特点。 护理作为风湿免疫科疾病管理的重要团队，在 协助医生完成治疗计划、患者教育、心理护理 和康复治疗中，都起着重要的作用。 生物制剂作为一种全新的药物，随着其在风湿 科中应用的不断增加，对护理团队也提出了更 高的要求！
免疫治疗与生物制剂在临床中的应用培训课件
防范措施
常见不良反应类型及处理措施
输液反应
发热、寒战、恶心、呕吐 、头痛等，应立即停止输 液并给予对症治疗。
超敏反应
皮疹、瘙痒、呼吸困难等 ，应立即停药并给予抗过 敏治疗。
自身免疫反应
关节炎、甲状腺炎等，应 评估风险后决定是否停药 并给予免疫抑制治疗。
风险评估及预警系统建立
评估患者因素
年龄、性别、既往病史、过敏史 等，以确定是否适合接受免疫治
优势
与传统的化学药物相比，生物制剂具有更高的疗效和更低的 副作用。此外，生物制剂还可以针对特定靶点进行治疗，提 高治疗的精准度和效果。
常见生物制剂品种介绍
01
02
03
04
抗体类药物
包括单克隆抗体、双特异性抗 体等，可用于治疗肿瘤、自身
免疫性疾病等。
重组蛋白类药物
如胰岛素、生长激素等，主要 用于治疗糖尿病、生长发育迟
疗。
评估药物因素
药物种类、剂量、给药途径等， 以预测可能的不良反应。
建立预警系统
制定不良反应报告和处理流程， 及时发现并处理不良反应。
患者教育与心理支持工作部署
01
教育患者识别不良反应
向患者详细介绍可能出现的不良反应及其处理方法，提高患者自我识别
和处理能力。
02
提供心理支持
关注患者心理变化，提供必要的心理支持和辅导，减轻患 疗类风湿性关节炎的成功案例分享 。
案例三
抗病毒治疗与免疫调节治疗联合应 用治疗艾滋病的成功案例分享。
临床应用实践探讨
04
适应症选择与评估标准
适应症选择
根据患者病情、病理类型、分期及预后等因素，合理选择免疫治疗与生物制剂的 适应症，确保治疗的有效性和安全性。
生物制剂治疗类风湿关节炎合理用药中国专家共识解读PPT课件
感染风险防控措施
感染风险
生物制剂可能增加患者感染的风险，尤其是上呼吸道感染、 肺部感染等。
防控措施
在使用生物制剂前，应对患者进行全面的感染筛查。治疗期 间，患者应保持良好的生活习惯，加强锻炼，提高免疫力。 如出现感染症状，应立即就医，医生会根据情况决定是否暂 停使用生物制剂。
其他不良反应的识别与处理
在治疗过程中，应根据患者的病情变化及时调整治疗方案，可采用序贯治 疗的方式，逐步调整药物剂量和种类。
联合用药和序贯治疗有助于减少生物制剂的副作用，提高患者的耐受性和 依从性。
03
常用生物制剂介绍及适用人 群
肿瘤坏死因子抑制剂
1 2
3
种类
包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等。
作用机制
通过抑制肿瘤坏死因子（TNF）的活性，减少炎症和关节破 坏。
其他不良反应
生物制剂还可能引起其他不良反应，如头痛、恶心、腹泻等。
识别与处理
患者在使用生物制剂期间应密切关注身体状况，如出现任何不适，应及时向医生报告。医生会根据具 体情况评估是否需要调整治疗方案或采取其他措施。同时，患者应定期接受相关检查，以便及时发现 并处理潜在的不良反应。
06
专家共识解读与未来展望
类风湿关节炎概述
类风湿关节炎（RA）是一种慢性、全 身性自身免疫性疾病，以关节滑膜炎 症为主要特征，导致关节破坏、残疾 和生活质量下降。
RA的发病机制涉及遗传、环境、免疫 等多个方面，其中免疫异常是核心环 节，导致关节内炎症反应和关节破坏 。
生物制剂治疗现状及挑战
生物制剂是针对特定免疫分子 或免疫细胞的治疗药物，通过 调节免疫反应来减轻RA症状
和控制疾病进展。
目前已有多种生物制剂应用 于RA治疗，如肿瘤坏死因子 （TNF）抑制剂、B细胞抑制
银屑病生物制剂达标治疗专家共识解读PPT课件
安全性评价指标
包括不良反应发生率、严重程度 、持续时间等，应定期进行安全 性评价。
及时调整治疗方案
根据长期随访结果和安全性评价 ，及时调整治疗方案，确保患者 的最大获益。
05 专家共识解读与争议点讨论
关键问题专家观点汇总
银屑病生物制剂治疗适应 症
专家们一致认为，对于中重度银屑病、传统 治疗无效或不耐受的患者，生物制剂是一个 有效的治疗选择。
患者生活质量改善
除了关注皮损改善外，未来研究还应关注生物制剂治疗对 患者生活质量的影响，包括心理、社会功能等方面的改善 。
06 案例分析与实践经验分享
典型案例分析
案例一
一位35岁男性银屑病患者，通过生物制剂治疗后，皮损得到显著改善，生活质量明显提高。该案例展示了 生物制剂在银屑病治疗中的有效性。
01
包括乌司奴单抗、古塞奇尤单抗等。
作用机制
02
通过抑制特定的白细胞介素（如IL-12、IL-23等），调节免疫应
答，减少炎症细胞浸润和皮肤角化，从而改善银屑病。
适应症与疗效
03
适用于中重度斑块状银屑病患者，对于其他治疗效果不佳的患
者也有一定疗效。
其他生物制剂
药物种类
包括T细胞抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂等。
银屑病生物制剂达标治疗 专家共识解读
汇报人：xxx
2024-02-05
目录
Contents
• 引言 • 银屑病生物制剂达标治疗原则 • 生物制剂种类及作用机制介绍 • 临床应用注意事项及不良反应管理 • 专家共识解读与争议点讨论 • 案例分析与实践经验分享 • 结论与展望
01 引言
背景与目的
随着生物制剂在银屑病治疗中的广泛应用，制定 相关治疗标准和规范成为迫切需求。
生物制剂在免疫性疾病中的应用 演示文稿
免疫性疾病生物制 剂使用的相关知识
及护理
管莉
概念
❖ 免疫性疾病（immune diseases）是免疫调 节失去平衡影响机体的免疫应答而引起的疾 病 。广义的免疫性疾病还包括先天或后天性 原因导致的免疫系统结构上或功能上的异常。
❖ 自身免疫性疾病主要是由过度免疫反应所产 生的大量免疫细胞和免疫球蛋白堆积所致， 从而损害了正常组 织，使之发生病变和功能 损害 。
阿达木单抗
❖ 用于缓解抗风湿性药物(DMARD)治疗无效的结构性 损伤的中至重度类风湿性关节炎(RA)成年患者的体 征与症状。本品可单独使用，也可与甲氨蝶呤或其 他DMARD合用。
❖ 本品可特异性地与TNF结合并阻断其与p55和p75细 胞表面TNF受体的相互作用。在体外有补体存在的 情况下，本品也可溶解表面TNF表达细胞。本品不 与淋巴毒素(TNF一13)结合或使之失活。本品还对 由TNF诱导或调节的生物应答起到调控作用，使造 成白细胞位移的粘连分子的水平发生改变。
Hale Waihona Puke ❖ 作用机制❖TNF（肿瘤坏死因子）是类风湿关节炎和强直性脊柱炎
炎性反应中一起主导作用的细胞因子。可溶性TNF受体被认
为可调节TNF的生物活性。
❖
恩利是可溶性受体二聚体，对TNF具有更高的亲和力，
是细胞表面TNF受体的竞争性抑制剂，可抑制TNF的生物活
性，阻断TNF介导的细胞炎症反应。
❖
用法
❖ 25mg皮下注射，每周两次（72-96小时）或 50mg每周一次注射部位大腿、腹部和上臂皮 下注射，每次在不同部位注射，与前次注射 部位至少相距3cm，禁止注射于皮肤柔嫩、 瘀伤、发红或发硬部位。
生物制剂治的原理
❖ 在自体免疫疾病患者体内，免疫细胞会利用 cytokines或chemokines等蛋白质做细胞标定， 以引发炎症反应，摧毁器官组织。而这些蛋 白质也会吸引白血球，让白血球攻击关节或 大脑组织。因此，研究人员就利用这个特性， 干扰细胞标定蛋白IP-10的作用机制，让免疫 系统产生自然抗体，保护被攻击的关节与神 经细胞 。
及护理
管莉
概念
❖ 免疫性疾病（immune diseases）是免疫调 节失去平衡影响机体的免疫应答而引起的疾 病 。广义的免疫性疾病还包括先天或后天性 原因导致的免疫系统结构上或功能上的异常。
❖ 自身免疫性疾病主要是由过度免疫反应所产 生的大量免疫细胞和免疫球蛋白堆积所致， 从而损害了正常组 织，使之发生病变和功能 损害 。
阿达木单抗
❖ 用于缓解抗风湿性药物(DMARD)治疗无效的结构性 损伤的中至重度类风湿性关节炎(RA)成年患者的体 征与症状。本品可单独使用，也可与甲氨蝶呤或其 他DMARD合用。
❖ 本品可特异性地与TNF结合并阻断其与p55和p75细 胞表面TNF受体的相互作用。在体外有补体存在的 情况下，本品也可溶解表面TNF表达细胞。本品不 与淋巴毒素(TNF一13)结合或使之失活。本品还对 由TNF诱导或调节的生物应答起到调控作用，使造 成白细胞位移的粘连分子的水平发生改变。
Hale Waihona Puke ❖ 作用机制❖TNF（肿瘤坏死因子）是类风湿关节炎和强直性脊柱炎
炎性反应中一起主导作用的细胞因子。可溶性TNF受体被认
为可调节TNF的生物活性。
❖
恩利是可溶性受体二聚体，对TNF具有更高的亲和力，
是细胞表面TNF受体的竞争性抑制剂，可抑制TNF的生物活
性，阻断TNF介导的细胞炎症反应。
❖
用法
❖ 25mg皮下注射，每周两次（72-96小时）或 50mg每周一次注射部位大腿、腹部和上臂皮 下注射，每次在不同部位注射，与前次注射 部位至少相距3cm，禁止注射于皮肤柔嫩、 瘀伤、发红或发硬部位。
生物制剂治的原理
❖ 在自体免疫疾病患者体内，免疫细胞会利用 cytokines或chemokines等蛋白质做细胞标定， 以引发炎症反应，摧毁器官组织。而这些蛋 白质也会吸引白血球，让白血球攻击关节或 大脑组织。因此，研究人员就利用这个特性， 干扰细胞标定蛋白IP-10的作用机制，让免疫 系统产生自然抗体，保护被攻击的关节与神 经细胞 。
免疫学应用-PPT课件精选全文
将PHA注射于受试者前臂屈侧皮内， 6-12小时后局部出现红斑硬结，24-48 小时达高峰，即为阳性反应，常用于检 测细胞免疫水平。
祝愿 同学 们前 程似 锦！
免疫标记技术：——免疫荧光技术
免疫荧光直接法
免疫荧光间接法
免疫标记技术：——免疫酶技术
1、包被抗体 洗
1、包被抗原 洗
2、加抗原 洗
2、加抗体 洗
3、加酶标抗体 洗
3、加酶标抗球 蛋白
洗
4、加底物显色 ELISA双抗体夹心法
4、加底物显色 ELISA间接法
免疫标记技术：—放射免疫测定法（RIA）
细胞免疫检测——T细胞亚群测定
用间接荧光法 检测CD4和CD8 T细胞
CD4/CD8正常 比值为1.7-2.0左 右。
细胞免疫检测——淋巴细胞转化试验
---细胞介导的细胞毒试验
B细胞的检测
B细胞数量的检测 (1)膜表面免疫球蛋白(SmIg)的检测：SmIg是 B细胞特有的表面标志，因此是鉴定B细胞的可 靠指标。用抗SmIg抗体，借助直接免疫荧光法 或免疫组织化学法进行检测。
(2)间接免疫荧光法：应用针对B细胞表面抗 原(CDl9、CD20、CD21、CD22等)的特异性 单克隆抗体，以间接免疫荧光法对B细胞进 行鉴定和计数。
B细胞功能测定
B细胞增生试验 原理与T细胞增生试验相同； 但刺激物主要为美洲商陆(PWM)、富
含SPA的金葡菌、细菌脂多糖等。
体内免疫学检测
放射免疫测定法（RIA）是将放射性核 素分析的灵敏性和抗原抗体反应的特异性结 合的测定技术。具有灵敏、精确、特异性高、 易规范化及自动化等优点的一种先进的免疫 标记技术。
免疫标记技术：—金免疫技术（金标法）
祝愿 同学 们前 程似 锦！
免疫标记技术：——免疫荧光技术
免疫荧光直接法
免疫荧光间接法
免疫标记技术：——免疫酶技术
1、包被抗体 洗
1、包被抗原 洗
2、加抗原 洗
2、加抗体 洗
3、加酶标抗体 洗
3、加酶标抗球 蛋白
洗
4、加底物显色 ELISA双抗体夹心法
4、加底物显色 ELISA间接法
免疫标记技术：—放射免疫测定法（RIA）
细胞免疫检测——T细胞亚群测定
用间接荧光法 检测CD4和CD8 T细胞
CD4/CD8正常 比值为1.7-2.0左 右。
细胞免疫检测——淋巴细胞转化试验
---细胞介导的细胞毒试验
B细胞的检测
B细胞数量的检测 (1)膜表面免疫球蛋白(SmIg)的检测：SmIg是 B细胞特有的表面标志，因此是鉴定B细胞的可 靠指标。用抗SmIg抗体，借助直接免疫荧光法 或免疫组织化学法进行检测。
(2)间接免疫荧光法：应用针对B细胞表面抗 原(CDl9、CD20、CD21、CD22等)的特异性 单克隆抗体，以间接免疫荧光法对B细胞进 行鉴定和计数。
B细胞功能测定
B细胞增生试验 原理与T细胞增生试验相同； 但刺激物主要为美洲商陆(PWM)、富
含SPA的金葡菌、细菌脂多糖等。
体内免疫学检测
放射免疫测定法（RIA）是将放射性核 素分析的灵敏性和抗原抗体反应的特异性结 合的测定技术。具有灵敏、精确、特异性高、 易规范化及自动化等优点的一种先进的免疫 标记技术。
免疫标记技术：—金免疫技术（金标法）
生物制剂在风湿病中应用PPT课件
03
生物制剂在风湿病中的应 用
类风湿性关节炎
01
02
03
治疗机制
抑制免疫系统过度反应， 减轻炎症和关节损害。
常用药物
包括肿瘤坏死因子（TNF） 抑制剂、B细胞抑制剂、 CD20抑制剂等。
治疗效果
显著改善关节疼痛、肿胀 和僵硬等症状，阻止关节 破坏，提高患者生活质量。
强直性脊柱炎
治疗机制
抑制免疫系统过度反应，减轻炎 症和关节损害。
02
生物制剂的种类与作用机 制
肿瘤坏死因子抑制剂
总结词
肿瘤坏死因子抑制剂是一类能够抑制肿瘤坏死因子活性的药物，主要用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等风 湿性疾病。
详细描述
肿瘤坏死因子是导致炎症和疼痛的关键因子之一，肿瘤坏死因子抑制剂可以通过与肿瘤坏死因子结合，阻断其与 细胞表面的受体结合，从而抑制炎症反应和疼痛。常见的肿瘤坏死因子抑制剂包括依那西普、英夫利西单抗和阿 达木单抗等。
细胞因子受体拮抗剂
总结词
细胞因子受体拮抗剂是一类能够阻断细 胞因子与其受体结合的药物，主要用于 治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病。
VS
详细描述
细胞因子与其受体结合后可以触发一系列 的信号转导通路，导致炎症反应和自身免 疫反应。细胞因子受体拮抗剂可以通过阻 断细胞因子与其受体结合，抑制这些信号 转导通路，从而抑制炎症反应和自身免疫 反应。常见的细胞因子受体拮抗剂包括 IL-1受体拮抗剂、IL-6受体拮抗剂等。
定期监测病情和实验室指标
在使用生物制剂期间，应定期监测患者的病情和实验室指标，以便及 时发现不良反应和调整治疗方案。
注意预防感染和肿瘤筛查
在使用生物制剂期间，患者应特别注意预防感染，并接受定期的肿瘤 筛查。
用于免疫治疗的生物制品ppt课件
4.化学疫苗：用化学方法提取病原体中有效免疫成分而制成的疫苗。其成 分一般比单位疫苗更为简单。例如肺炎链球菌的荚膜多糖或脑膜炎球 菌的荚膜多糖都可制成多糖化学疫苗。 3、多肽疫苗：用人工合成的高免疫原性多肽片段 制成的疫苗，称为 多肽疫苗。例如乙型肝炎表面抗原的各种合成类似 物、人工合成的白 喉毒素的14肽，以及流感病毒血凝素的18肽等。
活疫苗(live vaccine)：指用人工变异的方法使病原体减毒或 从自然界筛选 病原菌的无毒株或微毒株所制成的活微生物 制剂，有时也称减毒活疫苗(attenuated vaccine)。 如卡 介苗( BCG，Bacille Calmette-Guerin)、鼠疫菌苗、脊髓 灰质炎疫苗的和麻疹疫苗等。活疫苗进入 机体后能继续繁 殖，故一般接种剂量低，只要接种一次即可获得持久(一般 3～5年)、可靠的免疫效果。其缺点是不易保存。
二、人工被动免疫生物制品（用于免疫治疗的生物制品）
（一）特异性免疫治疗剂—抗血清、抗体与iRNA 1.抗毒素 2.抗病毒血清 3.抗菌血清 4.免疫球蛋白制品 （二）非特异性的免疫治疗剂—免疫调节剂 1.转移因子 2.白细胞介素-2 3.胸腺素 4.杀伤性T细胞 5.卡介苗 6.小棒杆菌 7.干扰素
5.免疫核糖核酸
（二）非特异性的免疫治疗剂—免疫调节剂
能增强、促进和调节免疫功能的非特异性生物制品，称 为免疫调节剂。它在治疗免疫功能低下、某些继发性免 疫缺陷症和某些恶性肿瘤等疾病中具有 一定的作用， 一般对免疫功能正常的人却不起作用。
1.转移因子；2.白细胞介素-2；
3.胸腺素；4.杀伤性T细胞；
3.抗菌血清：在本世纪40年代发明磺胺药和发现青 霉素等抗生素以前，抗菌 血清曾被用于治疗肺炎、 鼠疫、百日咳和炭疽等细菌性传染病。目 前除在
活疫苗(live vaccine)：指用人工变异的方法使病原体减毒或 从自然界筛选 病原菌的无毒株或微毒株所制成的活微生物 制剂，有时也称减毒活疫苗(attenuated vaccine)。 如卡 介苗( BCG，Bacille Calmette-Guerin)、鼠疫菌苗、脊髓 灰质炎疫苗的和麻疹疫苗等。活疫苗进入 机体后能继续繁 殖，故一般接种剂量低，只要接种一次即可获得持久(一般 3～5年)、可靠的免疫效果。其缺点是不易保存。
二、人工被动免疫生物制品（用于免疫治疗的生物制品）
（一）特异性免疫治疗剂—抗血清、抗体与iRNA 1.抗毒素 2.抗病毒血清 3.抗菌血清 4.免疫球蛋白制品 （二）非特异性的免疫治疗剂—免疫调节剂 1.转移因子 2.白细胞介素-2 3.胸腺素 4.杀伤性T细胞 5.卡介苗 6.小棒杆菌 7.干扰素
5.免疫核糖核酸
（二）非特异性的免疫治疗剂—免疫调节剂
能增强、促进和调节免疫功能的非特异性生物制品，称 为免疫调节剂。它在治疗免疫功能低下、某些继发性免 疫缺陷症和某些恶性肿瘤等疾病中具有 一定的作用， 一般对免疫功能正常的人却不起作用。
1.转移因子；2.白细胞介素-2；
3.胸腺素；4.杀伤性T细胞；
3.抗菌血清：在本世纪40年代发明磺胺药和发现青 霉素等抗生素以前，抗菌 血清曾被用于治疗肺炎、 鼠疫、百日咳和炭疽等细菌性传染病。目 前除在
生物制剂银屑病PPT参考课件
. 16
Ustekinumab
人源化抗IL-12／IL-23单克隆抗体，与人类IL12和IL-23的p40亚单位特异性结合，抑制IL12和IL-23的生物活性，为新型靶向生物制剂 2008年12月在加拿大首次上市，目前已在美 国、英国等多个国家上市 2009年9月获得美国FDA批准用于治疗银屑 病
. 2
生物制剂
一系列能够用于修饰正常或病理性细胞免疫 反应的分子。
.
3
生物制剂治疗银屑病的机制
①抑制T细胞过度活化，减少位于局部或全身 血液循环中的异常T细胞数量 ②阻断T淋巴细胞与抗原递呈细胞间的相互作 用，抑制T细胞活化、增殖与迁移 ③纠正异常的细胞免疫状态，恢复Thl／Th2细 胞因子的平衡状态，阻断炎症细胞因子活性
.
19
联合治疗*
依那西普联合甲氨蝶呤(MTX)
有报道：给予依那西普50 mg，每周2次，联合阿维 A10 mg／d 8周治疗而获临床痊愈
*Cather JC，Menter A．Combining traditional agents and biologics for the treatment of psoriasis[J]Semin Cutan Med Surg，2005
.
20
展望
银屑病的发病机制尚不清楚 生物制剂治疗银屑病虽有其优点，但其治疗 疗效、与传统药的联合应用方案、及其远期 疗效和不良反应尚需进一步研究、观察
.
21
.
14
阿法西普
Lebwohl等对507例患者进行临床试验，阿法 西普或安慰剂15mg，每周1次肌注，共12周。 第12周，PASI评分达到PASI 75治疗组显著 高于对照组 相对于其他生物制剂，阿法西普疗效持久， 但起效缓慢，有效率较低，应用前景相对受 限
生物技术药物的免疫毒性和免疫原性PPT幻灯片
免疫毒性靶器官的分析线索
• 靶分子在免疫器官或组织的分布 • 受试品或其代谢产物的分布 • 相关指标的变化
—常规免疫指标、细胞因子变化等。
免疫毒性机制推测
• 受体或药靶直接引起的毒性反应（on-target) —如干扰素引起骨髓抑制
• 受体或药靶介导的间接毒性反应 —如rhIL-12能诱导干扰素的分泌
肝酶诱导外)
额外的免疫毒性试验内容
• 免疫功能检测 如T细胞依赖的抗体反应、NK细胞活性、 CTL活性、细胞因子表达、巨噬细胞/中性 粒细胞功能、皮肤超敏反应、宿主抵抗力 研究）
• 免疫表型检测 依ห้องสมุดไป่ตู้免疫学理论和具体靶分子种类
额外的免疫毒性试验方案
• 增设卫星组、增加免疫学指标或改变给药方案等。 • 发育免疫毒性：在成年动物中发现免疫抑制作用后，
• 免疫原性 指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞 的性质。
研究意义
• 意义重大：如 免疫抑制，感染↑，肿瘤↑ 免疫增强，放大自身免疫反应或过敏反应。 免疫原性，是药物本身具有的性质，有免疫原性不一定导 致毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。
• 但在规范及指导原则方面，缺乏共识，实验方法也不统一
SRBC or 钥孔血蓝蛋白 (KLH），用ELISA等 51Cr释放法，ELISPOT法
Cytokines
ELISA法及胞内细胞因子检 测
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫功能检测
hypersensitivity 目前预测IV型变态反应
autoimmunity host resistance
Buehler试验、豚鼠最大化试验 （GPMT）、小鼠耳肿胀试验、小鼠局部 淋巴结试验(LLNA)
生物制剂在风湿病中的应用PPT课件
• 应用英夫利昔单抗治疗可达很好的临床疗效，并可抑制影像学上的疾病进展。
第14页/共45页
英夫利昔单抗
• 引起 1% 的患者发生严重过敏反应。另外，反复静脉用药后可产生抗英夫利昔单抗抗体。 • 同时应用甲氨蝶呤可减少抗体产生。
第15页/共45页
阿达木单抗
• 该药在美获准用于治疗对经1 种或多种抗风湿药治疗疗效欠佳的中至重度活动性RA 患者，推荐剂量是隔周 1 次皮下注射40 mg，可与MTX联合用药、也可单用，单用时可每周用药1 次。
中国ReABLE研究显示 接受益赛普 +MTX联合治疗的大部分患者在6个月内就有效抑制放射学进展*
80%
70%
70%
放射学无进展患者 (%)
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0% 6个月
* 放射学无进展：总Sharp评分（TSS）相比基线的改变值≤0.5 入组患者：中重度长病程RA患者； 研究组方案：益赛普® 25mg一周两次+MTX； 总治疗时间：12个月
吴庆军，张卓莉，李振彬, 等. 中华风湿病学杂志 2011; 13: 600-3
第11页/共45页
73%
12个月
英夫利昔单抗
• 是TNF-α 的人 - 鼠嵌合单克隆抗体，通过结合可溶性和膜结合型的具有生物学活性的TNF-α，抑制TNFα与其受体的结合，还可通过补体介导和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用溶解产生 TNF-α的细胞。
第28页/共45页
• 依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗 RA的疗效相当，单用的疗效至少不逊于单用MTX、而与MTX 联合用药则可显著控制病情并延缓关节炎的影像学进展，故成为具有代表性的生物制剂类缓解病情抗风湿 药（DMARD）。
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英夫利昔单抗
• 引起 1% 的患者发生严重过敏反应。另外，反复静脉用药后可产生抗英夫利昔单抗抗体。 • 同时应用甲氨蝶呤可减少抗体产生。
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阿达木单抗
• 该药在美获准用于治疗对经1 种或多种抗风湿药治疗疗效欠佳的中至重度活动性RA 患者，推荐剂量是隔周 1 次皮下注射40 mg，可与MTX联合用药、也可单用，单用时可每周用药1 次。
中国ReABLE研究显示 接受益赛普 +MTX联合治疗的大部分患者在6个月内就有效抑制放射学进展*
80%
70%
70%
放射学无进展患者 (%)
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0% 6个月
* 放射学无进展：总Sharp评分（TSS）相比基线的改变值≤0.5 入组患者：中重度长病程RA患者； 研究组方案：益赛普® 25mg一周两次+MTX； 总治疗时间：12个月
吴庆军，张卓莉，李振彬, 等. 中华风湿病学杂志 2011; 13: 600-3
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73%
12个月
英夫利昔单抗
• 是TNF-α 的人 - 鼠嵌合单克隆抗体，通过结合可溶性和膜结合型的具有生物学活性的TNF-α，抑制TNFα与其受体的结合，还可通过补体介导和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用溶解产生 TNF-α的细胞。
第28页/共45页
• 依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗 RA的疗效相当，单用的疗效至少不逊于单用MTX、而与MTX 联合用药则可显著控制病情并延缓关节炎的影像学进展，故成为具有代表性的生物制剂类缓解病情抗风湿 药（DMARD）。
生物制剂-精品医学课件
infliximab (Remicade)
3/4为人源性， 1/4为鼠 源性，抗原结合区 可结合可溶性及细胞膜 上的TNFa，阻断炎症反 应 单独使用或与MTX联用
Medical Affairs
Mechanism of Action Infliximab
Each molecule is able to bind to two molecules of TNF-alpha Forms a relatively stable complex Binds to soluble and membrane bound TNF Such cells lyse in vitro complement mediatedin vivo different mechanism No binding TNF-beta (lymphotoxin alpha).
Stable complex with TNF alpha Soluble and membrane bound targeted Lyse cells with membrane bound TNF in vitro in presence of complement No binding of TNF-beta
• Proper name: Infliximab
Tradename: Remicade
Manufacturer: Centocor, Inc, Malvern, PA, License #1242
Indication for Use: Improving physical function in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate
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2005
Year in whichCalendarloss of
effectYearoccurred
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）
Eprex (仅皮下注射)
Uncoated rubber stopper Polysorbate 80 formulation Prefilled syringe
临床中应对免疫原性的策略（续） 抗-
TNF治疗无效病人中进一步治疗的决策树
ADAb: 抗药抗体 TNF: 肿瘤坏死因子
上述策略的效果包括经济效果已被一些研究所证实
Modified from Vincent FB et al, Ann Rheum Dis, 72:165-178, 2013
药物研发中应对免疫原性的策略
➢分子构建和克隆筛选阶段需考虑的因素
✓ 最好人源化或全人
✓ 考虑部分芳香族氨基酸是否可以替代
✓ 克隆筛选阶段要考虑糖基化修饰
➢工艺设计和验证：
✓ 工艺相关杂质的去除工艺及严格验证
✓ 严格的中控 ✓ 原辅料严格控制；
➢QbDs质量控制体系：
免疫原性评估可以帮助我们连接这道鸿沟
临床免疫原性 产品质量
✓ 严格的放行质量标准 ✓
34
0%
第12个 月 检出 率
0%
36
22.2 （8/36）
27.8% (10/36)
34
NT
0%
36
NT
36.1% (13/36)
Modified from Chen D-Y et al, Ann Rheum Dis, 0:1-9, 2014
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2）
抗药抗体的形成降低病 人体内药物的谷浓度
抗药抗体的形成降低 药物在病人中的疗效
Chen D-Y et al, Ann Rheum Dis, 0:1-9, 2014
免疫原性产生的机理
➢ 对外源蛋白的经典的免疫反应（classic immune response)
✓ T细胞依赖性 ✓ 非T细胞依赖性
➢ 破坏B细胞和/或T细胞免疫耐受
✓ 与自身免疫性疾病类似，目前机理不很清楚 ✓ 可能包与表位模仿(epitope mimicry)、与T细胞的
Boven et al, Kidney International 67 (2005) 2346-2353
9
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）
析出物
mAU
EPO
140
120
Eprex® syringe with coated
100
rubber stopper: no extra peaks
80
60
• 间断性 给 药发 生率 高
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2）
抗-TNF生物药相关的免疫原性
➢ 依那西普抗抗体结合于铰 链 区 ， 不 影 响 药 物 对 TNF 的结合能力；
➢ TNF 单 抗 的抗抗体结合于 功 能 区 ， 影 响 药 物 对 TNF 的结合能力。
Groot ASD， Trends in Immunology 2007，28：482-490
商品名 通用名
恩利® 益赛普® 修美乐® 类克® 欣普尼 Cimzia
注射依那西普
阿达木单抗 英夫利昔单抗 戈利木单抗 赛妥珠单抗
结构
类型
人化融合蛋白（可 溶性TNF受体）
全人化单 抗
人鼠嵌合 单抗
全人化 单抗
聚乙二醇 化人抗体 Fab片段
适应症
活动性RA、活动性AS、银屑病及银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、 克罗恩病、溃疡性结肠炎等。
影响免疫原性的因素
➢ 与病人有关的因素
✓ 遗传因素：免疫原性个体差异的主要原因
• MHC等位基因的多样性影响MHC与抗原性多肽结合 的稳定性和亲和力
• Helper T 淋巴细胞T细胞受体基因的多样性 • 细胞因子如IL-10，TGF-beta等基因的多样性 • 内源性蛋白本身在体内的表达状态
✓ 年龄：与免疫系统的功能与状态有关
生物制剂的免疫原性
Immunogenicity of Biologics
内容
➢ 简介 ➢ 免疫原性对治疗性生物制剂的影响 ➢ 免疫原性产生的机理 ➢ 影响免疫原性的因素 ➢ 临床中应对免疫原性的策略 ➢ 药物研发中应对免疫原性的策略
治疗用生物制剂
➢ 是现代医药中的重要治疗手段，在某些 疾病领域如免疫介导的慢性炎症等取得 了突破性的效果
40
20
0
25
30
35
40
45
50
55
Time (min)
Eprex® syringe with uncoated rubber stopper: multiple extra peaks
60
65
70
Antibody response by OD
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）
析出物在小鼠中引发抗- Epoetin alfa 抗体
无
➢没有可识别的影响
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）
EPO-相关的免疫原性
➢ 纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA) 是一种罕见、 散在、突发性但非常严重的恶性贫血，其表现 为严重的红细胞生成不足。病人需要频繁输血 以维持生命。
➢ 在1998年至2003年间，突然发现很多（>200） 慢性肾病患者出现PRCA
➢ 具有以下优点：
✓ 靶点特异性高 ✓ 疗效好 ✓ 毒副作用少，且大多数毒性是与靶点
功能相关的，便于预测与防范 除了 ✓ 控制症状外，在某些疾病领域有 望
起到对疾病的治愈目的
治疗用生物制剂（续）
➢ 主要缺点：
✓ 给药不方便 ✓ 储藏、运输要求较高 ✓ 价格较高 ✓ 最大的挑战是免疫原性，特别是蛋白质
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2）
抗-TNF生物药相关的免疫原性
商品名 恩利® 益赛普® 修美乐® 类克® 欣普尼 Cimzia
通用名
注射用依那西普
阿达木单抗 英夫利昔单抗 戈利木单抗 赛妥珠单抗
发生率
4.5%
(018%)11个 研究， 4217病人
9.4%
(0.0487%)18个 研究， 3552病人
31.1%
(661%)25个 研究， 2931病人
4.2%
7.7%
(0-7%) (3-25%)
14个研究， 13个研究，
4040病人 3543病人
后果
• 均为非中和性抗 体 • 对血药浓度无
影响 • 对有效性和安全性无 明显影响
• 血药浓 度 • 疗效 或失 效
• 血栓？？
• 输液反 • 血药浓度 降低
• 失去疗效
• 血药 浓度 • 疗效？
• 血药浓 度 • 疗效 或失 效
其他信 • 最长用药周期为3.7年
• 发生率与剂 量成反比
息
• 间断性给
药 发生率
高
Modified from Vincent FB et al, Ann Rheum Dis, 72:165-178, 2013
• 多数研 究 都是 短期 研究
影响免疫原性的因素
➢ 与药物有关的因素
✓ 蛋白类型：非人源型免疫原性高 ✓ 氨基酸序列和蛋白结构：可能造成新的抗原表为的
暴露等 ✓ 糖基化的特征（glycosylation profile） ✓ 配方的组成：是否含有HSA等 ✓ 聚合物和耦合物的形成：可能造成新的抗原表位的
暴露或形成多效价表位 ✓ 杂质：如宿主细胞蛋白、DNA或脂质等，佐剂作用
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2）
抗药抗体在RA病人中的检出率
药物
抗药抗体 检 测方 法
依那西普
（人源TNFα受体-抗体融合蛋白） 阿达木单抗
ELISA
（全人源抗TNFα单抗）
依那西普 （人源TNFα受体-抗体融合蛋白）
RIA 阿达木单抗 （全人源抗TNFα单抗）
NT: 没有检测
病人数 第六个 月 检出 率
➢ 进一步追踪观察表明大多数患者都以皮下注射 的方式使用过强生的红细胞生成素（Eprex ）
➢ 此外，这些患者发现抗EPO抗体阳性
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）
PRCA发病率的升高与1998 年 Eprex制剂 配方的改变相关
No. of PRpoCsitAivCeaPsReCsA cases
影响免疫原性的因素
➢ 与疾病本身有关的因素
✓ 疾病本身
• 慢性炎症（如RA）vs. 免疫抑制（如艾滋病） • 同种药的不同适用人群 • 同种疾病的不同发展阶段
✓ 同时使用的其他治疗手段如免疫抑制剂 ✓ 是否曾经使用过类似产品
✓ 用药途径、频率和周期
• 皮下注射>肌肉注射>静脉注射 • 长期用药>短期 • 间断性用药>连续用药
交叉反应、存在微量先天免疫激动剂和/或存在 蛋白聚集物造成的多效价性等有关
免疫原性产生的机理 （续）
注射用依那西普包括益赛普®为全人融合蛋白
➢ 全人化蛋白产生免疫原性的原因？
✓ 虽然是全人的，但分子本身的翻译后修饰（如糖基化、二硫 健等）和纯化工艺都会带入少量杂质，这些杂质是免疫原性 的风险因素
✓ 个体差异或病人身体状态的变化都可能把药物当做外来物 ✓ 人种的差ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ可能因等位基因的不同造成免疫原性风险
1.4 Placebo 1.2
1 0.8 0.6 0.4 0.2
0
1
Epoetin alfa
Epoetin alfa + leachates
2
3
Group
DePaolis et al, AAPS, W3017, 2005