药物制剂工艺学

生产实际中，润滑剂加入量的多少，混合均匀的程度，对于纠正 粘冲、解决片重差异、改善片剂外观及克服崩解迟缓都有实际参考价 值。
(4)颗粒制成后，粒度与细粉的比例不当，粗 粒或细粉多，都可能出现崩解迟缓、裂片、 松片、片重差异或片面有斑点的现象。
根据经验，应在粘合剂的选用和制粒工艺上 做调整。
7.2 压片机的机械条件 压片机是片子成形的又一要素。其规格型 号的性能，设备运转时的机械状况及压片机 某些重要部分，如冲模的磨损程度等都直接 影响片剂的质量。
4.3制粒
4.3.1制粒的目的
① ② ③ ④ 消除粉末之间的空气 增加原辅料的流动性和可压性 消除处方中原辅料分层的现象 降低在压片过程中的细粉飞扬，改善 压片过程中压力的传递
4.3.2制粒的方法
① 湿法制粒 ② 流化床制粒 ③ 干法制粒
当片剂中成分对水分敏感，或者在干燥时不能经 受升温干燥，而片剂组成中具有足够的内在粘合性质 时，可采用先压成粉块，然后再制成适宜颗粒
6.片剂生产工艺各工序及设备
称配 制粒 压片 包衣 内包
• 粉碎机 筛分机
• 混合机，制粒机，烘干机
• 整粒机，总混机，压片机 • 糖衣锅，高效包衣机 • 铝塑包衣机，塑瓶包装机
7. 影响片剂质量的主要因素
① 颗粒的物理性状； ② 压片机的机械条件； ③ 岗位工人的操作技能 ④ 环境空气的湿度等方面
含量均匀度检查所用方法
检查结果判定除另有规定外，取供试品10片（个），按照各药品项下规定的方法， 分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标 示量预均值之差的绝对值A（A＝100－X）； 若该药品项下规定含量均匀度的限度为+_20%或其他百分数，应将上述各式判断 式中的15。0改为20。0或其他相应值，但各判断式中的系数不变。 剂含量均匀度的限量 判断标准 （1）A+1.80 S≤15.0 符合规定 （2）A+S＞15.0 不符合规定 （3）A+1.80 S＞15.0，且A+S≤15.0则另取20片复试， 按30片计算 A+1.45S≤15.0 符合规定 A+1.45S＞15.0 若改变限度，则改20.0
100 120
150 200
4.2混合
4.2.1混合的方式： 对流混合 由于容器自身或者桨叶的旋转使干粉粒滑 动而达到混合均匀的一种形式 扩散混合 由两种粉粒互相扩散交换位置而达到混合 的一种形式 剪切混合 由于固体粉粒各层之间的速度差而发生在 各层之间的互相渗透而达到混合的一种形式 4.2.2混合的目的 在于便处方中各组分均匀一致,以保证剂量准 确,用药安全有效
时，也时有裂片、松片、粘片、崩解迟缓、片重差异、表 面斑点等情况的出现。 如 遇裂片、片重差异现象，应减慢车速。而因压力过大， 造成裂片和崩解迟缓的片子，应调整适宜的压力。压力不 足所致的松片，只需加大压力 即可。由于装料器装置高 度不同，使加颗粒的速度不一以及加料器堵塞而影响片重， 造成差异，应停车检查，视具体情况解决。压片过程中， 发现粘冲、表面斑点的片子时，应考虑是否因压片机的上 冲，润滑油垢多造成。其措施为勤拭油污，上冲附加橡皮 帽。对于流动性较差易导致 片重差异的颗粒，可在上冲 附加2～3块较大的橡皮帽，撞击下料斗而助流，对机械异 常发热引起的粘冲，需停车检修克服。
5.4崩解时限
照《中国药典》2005年版崩解时限检查法（附录X A） 检查，应符合规定
崩解时限标准： （1）压制片应在15min内全部崩解。 （2）浸膏片、薄膜衣片应在1h内全部崩解。 （3）肠衣片先在盐酸溶液（9→1000）中检查2h，每片 不得有裂缝崩解或软化现象，于pH为6.8的磷酸盐缓冲液 中1h内应全部崩解。 口含片、咀嚼片、溶液片、缓控释片，不需要作崩解时 限检查。
7.1 颗粒的物理性状
颗粒的物理性状与其所含药物原料的性状所含水分、 所用的赋形剂有关。 而这些因素加上颗粒制成后的粒度比例分布，均可对片 剂质量造成影响。
(1)药物原料的形状对片剂的形成有一定关系。 A. 凡属立方系的晶体一般可直接压片；而鳞片状、针状及球形晶 体不易直接压片，应碎成细粉 B. 立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型； C. 鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易 分层裂片，不能直接压片； D. 树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型， 但缺点是流动性极差。 过80～100目筛后备用，否则压片中易发生裂片、松片，片剂 表面不光。特别当药物为有色物时，尤其注意粉碎过筛后制粒， 以免压出的片剂表面产生斑点，致使外观不合要求。
(4)压片机的清洁与否对设备的正常运转有 着直接意义。
细粉的积聚能招致困难，冲头、模圈直接与药物 接触，最易塞粉受到影响。清场不净时，不仅造成污 染，而且也是片剂出现色斑、粘冲、片重差异的根源 所在。
7.3 岗位工人的操作技能
岗位工人的操作技能表现在对制软材加浆量、搅 拌时间的掌握；颗粒制作上，筛网选用和装置上的经 验；制粒加料量快、慢、多少的操作 ，再者颗粒干燥 程度的判断；压片过程中对压片机械设备调试的能力 等。 这些均对生产硬度适当、色泽均匀、光洁美观、 重量差异、崩解时限 符合规定的片子有着至关重要的 影响。
5.5 含量均匀度：contentuniformity
系指小剂量药物在每个片剂中的含量是否偏离标示量以及 偏离的程度，必须由检查的结果才能得出正确的结论。 一般片剂的含量测定是将10-20个药片研碎混匀后取样测 定，。凡检查此项不再检查装量差异。 为此，中外药典皆规定了含量均匀度的检查方法及其判 断标准，详见《中国药典》2005年版规定或附录。与美国 等发达国家的药典相比，本方法更科学、更合理、更具有 先进性，因为它应用了数理统计学的原理，将传统的计数 法发展为计量法
药物制剂工艺学
研究药物制剂工艺原理，工业生产过程及质量控制，实现制剂生 产过程最优化的一门技术科学 。
2.药物制剂工艺的内容
2.1 2.2 2.3 2.4 固体制剂的生产工艺 液体药物的制剂工艺 半固体药物的制剂工艺 现代药物的制剂工艺 靶向制剂 微粒制剂 现代药物制剂给药技术
3. 固体制剂的生产工艺 片剂制备工艺
5.3硬度和脆碎度：
反映药物的压缩成形性，对片剂的生产、运输和贮 存带来直接影响，而且对片剂的崩解，主药的溶出度 都有直接影响。 在生产中检查硬度的常用方法是：将片剂置于中指与食 指之间，以拇指轻压，根据片剂的抗压能力，判断它 的硬度。用适当的仪器测定片剂的硬度可以得到定量 的结果，一般能承受30～40N的压力即认为合格。
(2)颗粒中的水分对片剂的形成及质量具有重要作 用。
适量的水分能增加脆碎粒子的塑性变形，减少弹
性有利于压片，硬度亦较好。 实践证 明，维生素C片颗粒水分控制在1.5%～2% 之间则易压片，而水分减至1%以下时，出现裂片、 松片现象，即使片剂成形，通过数片板分装时， 30% 左右的片子出现毛角、片面松散等现象。相 反，水分超过3%时，又易产生粘冲现象。
5.5 溶出度或释放度：
对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格却并不一定能 保证药物快速而完全溶解出来。因此，《中国药典》2000 年版对许多药物规定必须进行溶出度检查或释放度检查 （溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释 制剂）。 崩解度检查并不能完全正确地反映主药的溶出速度和溶 出程度以及体内的吸收情况，考察其生物利用度，耗时长、 费用大、比较复杂，实际上也不可能直接作为片剂质量控 制的常规检查方法，所以通常采用溶出度或释放度试验代 替体内试验。但溶出度或释放度的检查结果只有在体内吸 收与体外溶出存在着相关的或平行的关系时，才能真实地 反映体内的吸收情况，并达到控制片剂质量的目的。
《中华人民共和国药典》 2005版药筛表
筛好 一号筛 二号晒 三号筛 四号筛 五号筛 筛孔内径平均值 2000±70 850±29 355±13 250±9.9 180±7.6 筛目孔/吋 10 24 50 65 80
六号筛 七号筛
八号筛 九号筛
150±6.6 125±58
90±4.6 75±4.1
(1) 从规格型号上看，旋转式压片机比撞击式压片机的
压力大，且均匀，裂片现象容易控制。
由于加粒斗固定，机器震动较小，颗粒分层现 象较少，
片重准确、较稳定。但旋转式压片机又有单轨式和双 轨式多种型号。生产中出现裂片、松片、片重差异情 况时，要考虑双轨式压片机 。
(2)符合质量要求，具备适宜流动性和可压性的颗粒压片
(3) 冲模为压片机中最重要的部分，也常是 压片中尤易发生问题的部位
如上冲与模圈不吻合，或冲头向内卷边，压片时与 片剂产生压力， 造成裂片、松片、片重差异的现象时， 应及时更换冲模，因冲头长短不齐带来的松片、片重 差异应尽快作调整。遇冲头表面粗糙不平或冲头上 刻 字太深为粘冲症结的片子时，除用油纱擦拭外，也可 酌涂微量液状石蜡处理。 此外，因潮湿天气，车间内温度过高，冲头表面有 水分附着，也会造成粘冲。遇这种情况应将冲头、模 圈擦净，然后开机运转预热。
应符合现行药典对片重差异限度的要求。
片重差异过大，意味着每片中主药含量不一，对治 疗可能产生不利影响，具体的检查方法如下：取20片， 精密称定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片 重与平均片重比较，超出上表中差异限度的药片不得 多于2片，并不得有1片超出限度1倍。 糖衣片、薄膜衣片（包括肠衣片）应在包衣前检查 片芯的重量差异，符合上表规定后方可包衣；包衣后 不再检查片重差异。另外，凡已规定检查含量均匀度 的片剂，不必进行片重差异检查。
7.4
环境空气湿度
按照生产工艺要求，压片机应选择安装在光线充足、 温暖、干燥、环境清洁的地点。 这是因为环境的空气湿度不佳时，对压片也可造 成直接的影响。尤其空气湿度过高，吸湿性比较强的 药物颗粒出现粘冲的现象极为明显。因而压片室的相 对湿度一般应通过去湿设备控制在65%左右为宜
8 片剂制备工艺的改进
4.4 压片
5 片剂的质量检查
（一）外观性状 （二）片重差异 （三）硬度和脆碎度 （四）崩解度 （五）溶出度或释放度 （六）含量均匀度
5.1.外观性状：
片剂表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在
规定的有效期内保持不变，良好的外观可增强病人对 药物的信任，故应严格控制
5.2.片重差异
1.药物制剂相关概念
工业药剂学
是研究药物剂型及制剂的理论、生产制备技术和质量控制的综合性 应用技术学科，是药物制剂专业的核心专业课程
药剂学
是研究药物制剂的基本理论、制备工艺、质量控制和合理应用等 内容的一门综合性应用技术科学。
药物制剂工程
是以药剂学，工程学及相关理论和技术来综合研究制剂生产实 践的应用学科，研究制剂工业生产的基本理论、工艺技术，生产设备 及质量管理的科学
(3) 颗粒所用的赋形剂对片剂形成和质量具有密切关系。
如压片过程中，出现裂片、松片、边角毛缺等现象，这多因粘合 剂选用不当或用量不足而使颗粒质松、细粉多所致，当药物为疏松性 或纤维时更为明显。对压出的片子出现崩解迟缓的情况时，除了其它 因素外，粘合剂的浓度 、用量是否过大都应做考虑和调整，临时解 决措施为增加崩解剂的用量和减少压片机的压力。 出现裂片和松片也与颗粒中所含的油类成分的药物有关，选用吸 收剂可克服之。但吸收剂过多的加入，对药物的吸附性较大。 崩解剂选择不当，用量不足或干燥不够都直接影响片剂的崩解时限。
1.反冲装置 2.过滤袋
3.喷嘴
5.盛料器
4.喷雾室
6.台车
7.顶升气缸 8.排水口 9.安全盖 10.排气口 11.空气过滤器 12.加热器
工作原理： 系统风机将新鲜空气从过滤器、加热器入口，经净化、 加热后的空气从制粒器下部筛网穿过。高速气流维持粉末 物料悬浮，形成稳定的流化床。作为粘结剂的溶液经输液 泵压送到喷枪后，象雾一样的喷射到干燥中室中的粉末上， 使粉末凝聚成多孔状颗粒，粒子形成后，按预定周期在干 燥器中干燥，含湿空气经干燥器顶部防静电袋滤器捕集粉 尘后排至室外。 沸腾制粒方法是喷雾技术和流化技术综合运用的成果， 使传统的混合、制粒、干燥过程在同一密闭容器中一次完 成，故又称为“一步制粒器”。
压片
原辅料
粉碎过筛
混合
制软材
制湿粒
干燥
ห้องสมุดไป่ตู้整粒
压片
制干粒
整粒
压片
4. 片剂湿法压片制备工艺
4.1 粉碎
粉碎的目的 ① 增加药物的表面积，促进药物的溶解 与吸收，提高药物的生物利用度 ② 混合均匀，便于适应多种给药途径 ③ 加速药物的溶出 ④ 有利于制备多种剂型，如混悬液，片 剂，胶囊 粉碎度 是固体药物粉碎后的细度。常以未经粉 碎药物的平均直径d，与已粉碎要的的平 均直径d1的比值来表示