原料药工艺风险评估
原辅料风险评估
原辅料风险评估原辅料风险评估是指对企业所使用的原辅料进行全面评估，以确定其对产品质量和安全的潜在风险，并采取相应的控制措施以降低风险。
本文将详细介绍原辅料风险评估的目的、流程、方法和相关要素，以及其在企业生产中的重要性。
一、目的原辅料风险评估的目的是为了保证企业生产的产品质量和安全，减少因原辅料问题引起的质量事故和风险事件。
通过对原辅料的评估，可以及时发现潜在的问题，并采取相应的控制措施，确保产品符合相关法规和标准的要求，提高企业的竞争力和信誉度。
二、流程原辅料风险评估的流程普通包括以下几个步骤：1. 采集信息：采集与原辅料相关的信息，包括供应商信息、产品规格、质量证明文件等。
2. 确定风险因素：根据采集到的信息，确定可能存在的风险因素，如有害物质含量、生产工艺、供应链可靠性等。
3. 评估风险程度：根据风险因素的严重程度和概率，评估风险的程度，确定哪些风险需要重点关注。
4. 制定控制措施：根据评估结果，制定相应的控制措施，包括选择可靠的供应商、建立质量管理体系、加强原辅料检验等。
5. 实施控制措施：将制定的控制措施落实到实际生产中，确保原辅料的质量和安全。
6. 监控和改进：建立监控机制，定期对原辅料进行检验和评估，及时发现问题并采取改进措施。
三、评估方法原辅料风险评估可以采用多种方法，常用的方法包括：1. 文件评估：通过查阅供应商提供的文件，如质量证明文件、检验报告等，评估原辅料的质量和安全性。
2. 实地考察：对供应商进行实地考察，了解其生产设备、质量管理体系等情况，评估其可靠性和风险程度。
3. 检验检测：对原辅料进行化学、物理等方面的检验和检测，评估其是否符合相关标准和法规的要求。
4. 数据分析：通过采集和分析原辅料的历史数据和相关统计数据，评估其潜在的风险和问题。
四、相关要素在进行原辅料风险评估时，需要考虑以下几个要素：1. 原辅料的来源和供应商：选择可靠的供应商，确保原辅料的质量和安全。
2. 原辅料的成份和含量：评估原辅料中是否含有有害物质，以及其含量是否符合相关标准和法规的要求。
药品研发中的生产工艺优化与风险评估
药品研发中的生产工艺优化与风险评估生产工艺优化是指通过对生产工艺的分析和调整，提高其效率和可行性。
在药品研发中，生产工艺优化主要包括对原料的选择与配比、工艺参数的优化、生产设备的调整等。
通过优化生产工艺，可以有效地提高药品的产量和纯度，降低工艺中的副产物和废物的生成，从而提高药品的质量和可行性。
在生产工艺优化的过程中，需要进行风险评估来评估潜在的风险和危害因素。
风险评估是指对生产过程中可能存在的各种风险进行全面的评估和分析，包括原材料的安全性、药品的稳定性、工艺中的潜在风险等。
通过风险评估，可以确定潜在的风险源和潜在的安全隐患，并制定相应的控制措施和应急预案，以减少风险和提高药品的安全性。
在进行生产工艺优化和风险评估时，需要考虑以下方面：1.原材料的选择与配比：选择优质的原材料是确保药品质量的基础。
根据药品的特性和要求，选择合适的原材料，并进行合理的配比调整，以提高药品的纯度和稳定性。
2.工艺参数的优化：工艺参数的调整对于药品的生产效率和质量有着重要影响。
通过对工艺参数的优化，可以提高药品的产量和纯度，降低废品率，并确保药品的稳定性和可行性。
3.生产设备的调整：生产设备的运行状态和性能对于药品的质量和安全性有重要影响。
通过对设备的调整和优化，可以提高设备的稳定性和可靠性，减少设备故障和停机时间，从而提高生产效率和药品的质量。
4.风险评估：在生产工艺优化的过程中，需要对潜在的风险和危害因素进行全面的评估和分析。
根据评估结果，制定相应的控制措施和应急预案，以减少风险和提高药品的安全性。
生产工艺优化和风险评估是药品研发中不可缺少的环节。
通过合理的生产工艺优化和风险评估，可以提高药品的生产效率和质量，降低生产成本，并确保整个生产过程的安全和可靠性。
只有在生产工艺优化和风险评估的基础上，才能保证药品的质量和安全性，以满足患者的需求和期望。
原料药生产风险评估与控制
原料药生产风险评估与控制原料药生产风险评估是一个全面的过程，它涉及到对原料药生产的各个环节进行系统的分析，以确定可能存在的风险，并评估这些风险对生产过程和产品质量的影响。
这一过程的关键在于早期识别和评估风险，以便采取相应的控制措施。
在原料药生产过程中，风险可能来源于多个方面，如原料的质量、生产设备的性能、生产工艺的合理性、生产环境的控制等。
为了有效地评估这些风险，我们需要采用科学的方法和工具，如风险评估矩阵、故障树分析等。
通过这些方法，我们可以对风险进行定量和定性的评估，以便更好地理解风险的大小和性质。
一旦我们识别出潜在的风险，下一步就是制定相应的控制措施。
这些措施可能包括改进生产工艺、提高原料质量、加强设备维护等。
在制定控制措施时，我们需要考虑到措施的可行性和有效性，以确保风险能够得到有效的控制。
然而，仅仅识别和控制风险是不够的，我们还需要对风险进行持续的监控和评估。
这是因为原料药生产过程中可能出现新的风险，或者已知的风险可能会发生变化。
因此，我们需要建立一个完善的风险管理体系，以便能够及时发现和应对风险。
在原料药生产过程中，人员培训和质量意识也是非常重要的。
我们需要确保所有员工都具备必要的技能和知识，以便能够有效地识别和控制风险。
同时，我们还需要培养员工的质量意识，让他们明白质量是原料药生产的生命线。
我深知，原料药生产的风险无处不在，从原料的采集、加工到成品的包装、运输，每一个环节都可能成为风险的温床。
因此，我倡导一种全面的、系统的风险评估方法。
我运用风险评估矩阵，对每一个可能的风险点进行深入剖析，对其可能带来的影响进行定量与定性评估。
在风险控制方面，我坚持以人为本的原则，认为人的思维、情感和创造力是风险控制的核心。
我倡导提升员工的质量意识，通过培训和教育，让每一个员工都深刻理解到，他们的工作不仅仅是一项职责，更是一种对患者健康的承诺。
我坚信，只有通过情感的投入和个性化的管理，才能真正实现风险的控制。
评估原料药工艺过程中的质量风险
评估原料药工艺过程中的质量风险今天聊的话题，从ICH 关于现场检查的培训资料中的这样一张图开始：这张图讲的是综合运用ICH Q8/9/10，在对产品上市前的检查中（也就是我们说的产品注册过程及现场核查），对产品工艺过程进行全面风险评估。
这张图概括了原料药和制剂（以片剂为例）的制造过程的不同步骤，对产品关键质量属性CQA的影响。
在图中，将制造过程对CQA的影响，分成了三个等级：•绿色：不影响CQA——无风险/低风险•黄色：可能或已知有影响，按现行的控制来消减风险——中风险•红色：可能或已知有影响，要求额外的控制研究——高风险具体的原料药和制剂的工艺过程的各个代表性阶段，以及ICH培训讲义中所论述的它们对产品关键质量属性CQA的影响，我们这里就不一一描述了。
我们想说的，是质量风险管理在工艺过程中的应用。
或者说，在工艺开发阶段、工艺验证过程、提交注册申报资料时、商业化生产后的验证和回顾评估过程中，怎么运用质量风险来提高控制水平。
我们以原料药为例：1. 制造过程原料药的制造过程，主要包括的步骤是：•连接反应：将起始物料和侧链连接，生成中间体和/或产物；•水溶液萃取：去除未反应的物料，在低温下将降解的风险最小化；•蒸馏切换溶剂：去除水分，为原料药的结晶步骤做准备；•半连续性结晶过程：在溶剂中将原料药析出来；•离心过滤：过滤洗涤；•旋转干燥：干燥去掉结晶溶剂，得到中间体干品或原料药。
原料药的制造过程，可能对CQA的影响包括：•连接反应过程：反应程度可能影响杂质的水平和收率。
但是，杂质和副产物在后续的萃取分离结晶纯化过程有一定的去除能力。
因此，对CQA的影响风险为中等，考虑现行的控制水平是否匹配（反应条件、反应终点控制）。
•萃取过程：萃取和相分离的程度可能影响收率和杂质的水平。
但是，杂质在后续的分离结晶纯化过程有一定的去除能力。
因此，对CQA的影响风险为中等，考虑现行的控制水平是否匹配（萃取温度、时间、相分离操作水平）。
xx注射液工艺风险评估方案
xx注射液工艺风险评估方案
XXX注射液工艺风险评估方案
一、前言
本报告是为XXX注射液生产过程的可能发生的风险评估提出的方案。
该评估主要着眼于该生产过程的可能发生的风险，并提出可能采取的防范
措施。
二、XXX注射液的风险评估
1.物料的风险评估
（1）物料购买：一般来说，以购买原料为入口，采购相关的粗制品，原料及工业用品，主要风险包括购买不合格的原料。
应根据物料的技术要
求制定采购审批流程，注重采购品牌和物料质量；合同购买应遵守法律法规，采用财务合同管理原则，以确保购买到的原料质量及质量标准。
（2）物料验收：物料验收是确保物料质量的重要环节，应严格按照
质量控制要求，实施分批检验、定期抽检等，确保物料质量。
2.半成品的风险评估
（1）生产环节：应定有生产工艺及操作手册，规定各工序的操作要求，重视在生产过程中细节操作，确保半成品质量控制；
（2）检验环节：半成品检验在整个生产过程中也是十分重要的环节，检验报告应及时准确传递，按照质量要求确保半成品质量。
3.成品的风险评估
（1）质量控制：成品的质量管理包括有关原料、半成品、完善检验的质量控制，应建立相。
原料药工艺风险评估
原料药工艺风险评估标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]XXXXX原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵 4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A GMP知识培训；B 质量风险管理（ICHQ9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
原料药共线风险评估流程
原料药共线风险评估流程原料药共线风险评估流程是一种综合评估方法，用于评估原料药供应链中的共线风险。
共线风险是指多个原料药在供应链中同时出现风险的情况，可能导致生产中断、质量问题或供应不足等不利后果。
为了减轻和管理这些风险，供应商和制药企业可以借助共线风险评估流程来识别和评估潜在的共线风险，并采取相应的风险控制措施。
首先，共线风险评估流程的第一步是收集和整理相关数据。
此步骤包括收集原料药的供应链信息、相关供应商的经营和质量数据等。
这些数据有助于了解原料药的来源和质量稳定性，为后续分析和评估提供依据。
接下来，进行共线风险的定性评估。
通过对收集到的数据进行分析，评估原料药供应链中存在的共线风险。
评估的重点可以包括供应商的稳定性、质量管控措施、规模扩大的潜在风险等方面。
评估结果可以根据风险等级划分，以便后续的风险管理工作。
然后，进行共线风险的定量评估。
定量评估是利用数学和统计方法对共线风险进行量化分析。
这可以通过建立风险评估模型、采用概率论和统计学等方法来实现。
定量评估可以提供更具体和准确的风险评估结果，有助于制定相应的应对措施。
最后，根据评估结果制定相应的风险管理计划。
根据评估结果，供应商和制药企业可以制定相应的风险管理策略和措施，以减少共线风险带来的不利影响。
例如，可以采取多源供应、建立备用供应商、加强质量管控等措施，并与供应商建立紧密的合作关系，共同应对潜在的共线风险。
总之，原料药共线风险评估流程是一种有效的方法，用于评估和管理原料药供应链中的共线风险。
通过收集、整理、定性和定量评估相关数据，制定相应的风险管理计划，供应商和制药企业可以更好地应对共线风险，确保原料药供应的稳定性和质量安全。
胶囊剂工艺验证风险评估报告
胶囊剂工艺验证风险评估报告项目简介本报告旨在对公司胶囊剂生产工艺进行验证，并通过风险评估方法评估验证过程中的潜在风险并提出控制措施，以有效降低生产工艺中的风险。
验证目的验证胶囊剂的生产工艺是否符合标准化要求，并确定关键控制点，保证产品质量及安全运行。
验证方法1. 工艺流程图制定胶囊剂生产工艺的流程图，并在实际操作中进行记录和检查。
2. 工艺文件审核对制定的工艺文件进行审核，包括以下内容：原辅料的采购、贮存、分配、清洗和保养、工艺参数、操作规程、记录要求等。
3. 开展验证实验按照工艺要求，开展胶囊剂的生产并对结果进行检验，如测定药物含量、颗粒度大小、外观等重要品质指标。
4. 风险评估采用风险评估方法对验证过程中的潜在风险进行全面评估，包括但不限于生产设备、操作人员、原辅料、环境因素和运输等方面。
5. 确定控制措施根据风险评估结果确定必要的控制措施，如加强原辅料的贮存管理、开展定期设备维护，以及合理调整工艺参数等。
风险评估结果1. 生产设备风险生产设备使用不当将会直接影响产品质量，包括存在清洗不彻底、温度控制失误等问题。
控制措施：建立完善的设备清洗程序，并制定使用操作规程，要求工作人员必须定期对设备进行检视维护，保证设备的正常使用和维护。
2. 操作人员风险胶囊剂生产环节中人员对上述操作不符合标准，将会极大危及产品的生产安全。
控制措施：建立工艺操作规程，对人员进行培训管理，并要求员工遵守操作规程，最大限度地减少因人为失误而造成的损失。
3. 原辅料风险原辅料采用不当或存储不当，将会增加不合格品率，影响产品的品质。
控制措施：建立原辅料质量管控制度，对原辅料来源进行审核、选择，并加强库存管理和清洗程序，以达到生产安全目的。
通过本次胶囊剂工艺验证和风险评估，我们发现存在重要的风险点，如生产设备的使用、操作人员的管理和原辅料的贮存管理等关键环节。
针对这些风险点，我们已经采取了一系列有效的控制措施，保证了胶囊剂生产的质量和安全。
原辅料风险评估
原辅料风险评估一、引言原辅料风险评估是在生产和加工过程中对使用的原辅料进行全面评估，以确定其对产品质量和安全的潜在风险。
本文将详细介绍原辅料风险评估的目的、方法、流程和结果分析。
二、目的原辅料风险评估的目的是保障生产过程中使用的原辅料符合质量和安全要求，减少产品质量问题和风险事件的发生。
通过评估原辅料的来源、成份、加工工艺等因素，可以及早发现潜在的风险，并采取相应的控制措施，确保产品的质量和安全。
三、方法1. 采集原辅料信息：采集原辅料的供应商信息、成份及技术参数等相关资料。
2. 风险识别：通过对原辅料的物理性质、化学成份、生产工艺等进行分析，识别潜在的风险因素。
3. 风险评估：根据风险识别结果，评估风险的严重程度和可能性，并确定其对产品质量和安全的影响。
4. 风险控制措施：针对识别出的风险，制定相应的控制措施，如改进原辅料的质量标准、优化生产工艺等。
5. 风险监控：建立风险监控机制，定期对使用的原辅料进行检测和评估，及时发现和处理潜在的风险。
四、流程1. 采集原辅料信息：与供应商联系，获取原辅料的相关资料，包括供应商的质量管理体系、产品成份和技术参数等。
2. 风险识别：通过对原辅料的物理性质、化学成份、生产工艺等进行分析，识别潜在的风险因素，如有害物质含量超标、生产工艺不合理等。
3. 风险评估：根据风险识别结果，评估风险的严重程度和可能性，并确定其对产品质量和安全的影响，如高风险原辅料可能导致产品质量问题或者安全事故。
4. 风险控制措施：根据风险评估结果，制定相应的控制措施，如与供应商商议改进原辅料的质量标准、优化生产工艺等。
5. 风险监控：建立风险监控机制，定期对使用的原辅料进行检测和评估，及时发现和处理潜在的风险，并与供应商保持密切合作，确保原辅料的质量和安全。
五、结果分析通过原辅料风险评估，可以得出以下结果：1. 风险等级划分：根据风险评估结果，将原辅料划分为高、中、低风险等级，有针对性地采取相应的控制措施。
原料检验过程风险评估报告
原料检验过程风险评估报告原料检验是在生产过程中非常重要的环节之一，它对于确保产品质量和安全至关重要。
本文将对原料检验过程的风险进行评估，并提供相应的控制措施。
首先，我们需要明确原料检验过程中可能存在的风险。
以下是一些常见的风险因素：1. 原料质量问题：原料可能存在质量问题，如异物、污染物或不合格成分。
这可能导致最终产品的质量问题或安全隐患。
2. 检验方法不准确：如果使用的检验方法不准确或不合适，可能会导致误判或漏判。
这可能导致合格的原料被误判为不合格，或不合格的原料被误判为合格。
3. 检验设备故障：检验设备可能出现故障或不准确。
这可能导致测试结果的不准确，从而影响对原料的判断。
4. 检验人员技术不熟练：如果检验人员缺乏经验或技术不熟练，可能无法正确判断原料的质量。
这可能导致原料的质量问题被漏掉或误判。
在评估这些风险后，我们需要采取相应的控制措施来降低这些风险。
以下是一些可能的控制措施：1. 选择可靠的供应商：选择有良好信誉和可靠质量的供应商，并与其建立良好的合作关系。
定期进行供应商评估，确保供应商的质量管理体系符合要求。
2. 建立严格的检验标准：建立严格的检验标准和规范，确保原料的质量符合要求。
确保检验标准与相关法规和标准保持一致，并及时跟踪更新。
3. 提供适当的培训和教育：为检验人员提供适当的培训和教育，确保他们了解正确的检验方法和技术。
定期进行培训和考核，以提高检验人员的技术水平。
4. 校准和维护检验设备：定期对检验设备进行校准和维护，确保其准确性和可靠性。
设置设备保养和维护的计划，并及时进行维修和更换。
5. 进行原料抽样和分析：采取合适的抽样方法和频率，确保原料的样品具有代表性。
使用准确和可靠的检测方法进行分析，确保检测结果的准确性和可靠性。
6. 建立流程控制点：在原料检验过程中建立必要的流程控制点，确保每个步骤的合规性和一致性。
设立必要的质量流程控制和记录，以确保整个过程的可追溯性和有效性。
药品安全质量风险评估
药品安全质量风险评估
药品安全质量风险评估是指对药品生产、贮存、运输、销售和使用过程中可能存在的安全质量风险进行全面评估和分析的过程。
其目的是为了发现潜在的风险因素，预防和控制药品质量安全问题的发生，保障患者用药的安全性和有效性。
药品安全质量风险评估主要包括以下几个方面：
1. 原料药的质量风险评估：对原料药的来源、质量指标、生产工艺和质量管理进行评估，确定可能存在的质量风险因素。
2. 制剂工艺的质量风险评估：对制剂工艺的设计和操作流程进行评估，确定可能存在的质量风险，如工艺控制不合理、生产环境不洁净等。
3. 药品稳定性的质量风险评估：对药品的稳定性进行评估，确定药品在贮存和使用过程中可能遇到的质量问题。
4. 药品包装和标签的质量风险评估：对药品包装和标签的合规性和可靠性进行评估，确定可能存在的安全质量问题。
5. 药品配送和销售的质量风险评估：对药品配送、销售和使用环节进行评估，确定可能存在的质量风险，如温度控制不当、药品交叉污染等。
通过对药品安全质量风险的评估，可以有效地识别和分析潜在
的风险因素，采取相应的预防和控制措施，确保药品质量的安全性和有效性，最终提高患者用药的安全水平。
化学原料药共线风险评估方案
化学原料药共线风险评估方案第一步，确定评估的范围和目标。
共线风险评估需要确定评估的范围，包括涉及的化学原料药种类、生产和使用环节以及覆盖的地理区域。
同时，确定评估的目标，比如评估化学原料药对环境、健康和安全的潜在风险。
第二步，收集相关数据。
收集与化学原料药相关的各种数据，包括物理化学性质、毒理学数据、生产和使用数据等。
这些数据可以从化学品供应商、制药公司、科研机构等渠道获得。
第三步，识别潜在的共线风险。
根据收集到的数据，结合相关文献和专家意见，识别化学原料药在生产、运输和使用过程中可能带来的潜在风险。
例如，有毒有害物质的泄漏、火灾和爆炸风险、工人健康和安全风险等。
第四步，进行定量风险评估。
在识别潜在风险的基础上，采用定量方法评估这些风险的可能性和严重性。
可以利用数学模型、统计方法等进行风险计算，并结合历史数据和实际案例进行验证。
第五步，制定风险管理策略和措施。
基于定量风险评估结果，制定相应的风险管理策略和措施。
例如，通过技术改进、工程控制和管理措施来降低风险，确保化学原料药的安全生产和使用。
第六步，监测和评估风险管理效果。
在实施风险管理措施后，需要对其效果进行监测和评估。
定期进行风险评估，检查风险管理措施的有效性，并根据需要进行调整和改进。
第七步，信息共享和培训。
为了提高共线风险管理的效果，需要建立信息共享机制和开展培训活动。
制药公司和化学原料药供应商应该共享风险评估和管理的最佳实践，提供相关培训和教育，增强相关人员的风险意识和管理能力。
综上所述，化学原料药共线风险评估方案包括确定评估范围和目标、收集相关数据、识别潜在风险、进行定量风险评估、制定风险管理策略和措施、监测和评估管理效果以及信息共享和培训。
通过科学、全面地评估和管理共线风险，可以提高化学原料药的生产、运输和使用的安全性，保护环境和人类健康。
原料药工业化工艺中的安全评估
和必要的安全防范提供数据支撑。
过氧化物。
过氧化物因过氧键不稳定导致其具有典型的分解爆炸性和易燃性，但此类反应在某些原料药生产中无法完全避免。
因此应关注过氧化物使用过程中的风险评估(比如应规避过热、高浓度浓缩、振动等生产操作)，必要的后处理淬灭是比较现实做法。
工艺中涉及的酚类、醚类(比如四氢呋喃、异丙醚等)、异丙醇等物质在浓度过高(比如浓缩)易氧化成过氧化物，操作不当会导致爆炸，此类试剂规定短效期或在使用前进行过氧化物检测是规避风险的现实做法。
物料静电性。
静电对生产设备和生产工艺具有很大的危险性和危害性，相关文献[11-12]提出了在工程设计以及环境控制方面的防静电技术，比如静电接地、增加环境湿度、人体带电防范等实用措施，但没有涉及防范物料静电。
生产工艺开发前期应关注此方面的性质，因工艺不同，相关物料的静电放电时间不同。
现有研究数据表明正庚烷优于正己烷、水优于甲醇的静电放电时间[13]。
溶剂选择。
选择适当的溶剂不但可减少三废、降低安全风险，更能提升产品品质。
工艺溶剂应尽可能选择三类溶剂，避免使用二类溶剂，杜绝使用一类溶剂，比如可用乙醇替代甲醇、甲苯替代苯等。
从生产安全角度考虑，尽量避免使用易燃易爆、高毒溶剂，比如可用正庚烷替代正己烷、甲基叔丁基醚替代异丙醚等。
从三废处理角度考虑，尽量选择低毒易于处理的溶剂，比如N-甲基吡咯烷酮替代六甲基二磷酰三胺、1，2-丙二醇替代乙二醇等。
总之，工业化生产工艺中的溶剂选择应遵循安全低毒、易于放大、便于处理的原则。
试剂选择。
理想的试剂不但能够高产率生产高质量产品，并且能够使后处理和分离操作最简化，极大程度降低工业化生产安全风险。
工艺开发者应在工艺开发前期尽量规避一些高腐蚀、选择性毒素代谢、强亲电性、高活性试剂的使用。
比如，规避强腐蚀性酰氯的使用、规避代谢毒素氰化物的使用、规避可与蛋白和遗传物质发生强共价修饰亲电试剂的使用等。
再比如，采用正己基锂或正辛基锂替代正丁基锂就相对安全得多，因正己基锂或正辛基锂不易着火且可以在室温下存储[13]。
原料药工艺风险评估
原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键 2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键 4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、、、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（）和关键工艺参数（）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持和风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A 知识培训；B 质量风险管理（9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
3）评估会议A 风险评估小组成员的资质和业务能力；B 风险评估的主题；C 细致的风险评估记录。
XXXXX原料药工艺风险评估
原料药工艺风险评估（样本）XXXXX一、风险等级评估可检测性可能性风险等级严重性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操、风险评估小组1作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A GMP知识培训；B 质量风险管理（ICHQ9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
原料药工艺风险评估
原料药工艺风险评估This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020XXXXX原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵 4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A GMP知识培训；B 质量风险管理（ICHQ9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
原料药工艺风险分析及控制
止器工工
碳与有投
钢反效料
容应的前
PPE
器器
释
直必
放
接须、静
投有全电
料效身
跨防
接静
电
原料药工艺风险分析及控制
洒落
投料风险—投料方式—洒落
物料洒落、泄漏
燃烧、爆炸、爆燃、中毒、环境污染
固体
气体、液体
人工投料
设备泄漏
良及 好时 的清 操扫 作 习 惯
喷需而其有 淋设生他毒 吸置成化物 收特毒学料 等别害品或 。设性发遇
原料药工艺风险分析及控制
备料 反应操作 放料 分离 精制 干燥 成品
工艺特点
其工艺过程复杂 易燃易爆
物品爆炸危险较大 毒性
受控=安全
工艺特点
工妥
艺
全 过
善 控
程制
原料药工艺风险分析及控制
目录
目录
风险分类 原料药工艺特点 备料风险 投料风险 反应过程风险 出料风险 分离风险 干燥风险
原料药工艺风险分析及控制
粉体输送泵 真空
固体
螺旋推进器 ，星形阀
易分解爆炸物料 使用机械投料
过氧化物类 硝基化合物类 重氮、叠氮化合物类 含亚硝酰基的化合物、 高氯酸盐类 硝酸盐类 等
人工投料
降低 温沸
点 液 体 先 投 固 体 ， 乙 醚
禁 投禁 止 料止 用 口用 塑合 料成 容纤 器维 直、 接尼 投龙 料等
擦 拭
禁容员员
投料方式
不合理的投料方式
投料风险—投料方式
中毒、燃烧、爆炸、爆燃
气体 液体 固体
原料药工艺风险分析及控制
投料风险—投料方式--气体
p1 减 压 阀
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XXXXX原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键 2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键 4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A GMP知识培训；B 质量风险管理（ICHQ9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
3）评估会议A 风险评估小组成员的资质和业务能力；B 风险评估的主题；C 细致的风险评估记录。
4）风险评估工具失效模式分析（FMEA）。
3、名词定义1）产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品→原料药关键质量属性→潜在关键参数→关键参数→关键步骤→其他控制点2）产品质量属性：如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。
3）关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分。
4）操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。
也称工艺参数。
5）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。
尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。
与关键工艺参数为同义词。
6）非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。
7）重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。
8）非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。
如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。
9）设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确定。
10）操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。
也称操作步骤。
4、产品质量属性的判定表1 产品质量属性（CQA）判定矩阵关键或工艺控制或属性测试非关键 GMP控制鉴别所有鉴别关键 GMP控制物化性质 pH、熔点、折光率等可能是关键也可能工艺控制或GMP不关键，基于原料控制，基于药品药的物化性质和物化性质计划用途性状物理状态，如液体、固体关键 GMP控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态）有机成分（HVLC），无机成分（硫酸化、灰分、炽灼关键工艺控制纯度残渣）残留溶媒、重金属、平行杂质（平行分析旋光度）含量含量测试关键工艺控制粒度粒度、相对密度非关键工艺控制晶型晶型测试非关键工艺控制微生物限度微生物总数、内毒素、热源非关键。
无菌原料工艺控制或GMP控制药应是关键如工艺用水质量、环境控制等注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP控制。
表2 关键工艺参数（CPP）判定矩阵项目窄范围和/或难控制参数宽范围和/或易控制参数关键的：工艺中一个可调节参数（可变数），非关键的：工艺中一个可调整在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键的参数（可变的）被证明是可的产品质量，在较宽范围内很好地控制的，虽然在极端条件下会影响产品质质量。
如 1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平如 1、过滤温度，导致药物成分的氧化状态降低性能； 2、分离柱清洗体积2、分离柱洗膜过程的变异（缓冲液的梯度），导致更高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险。
量 3、分离柱操作温度影响产品相关杂质清除。
重要的：工艺中一个可调节的参数，需要中窄非重要的：工艺中一个可调整工的范围内进行维护，以保证操作的一致性。
的参数，被证明是可在较宽范围内很好的控制，虽然在极端条件会影响工艺性能。
艺如：1、生物反应器温度超出范围导致产品收如 1、过滤温度率降低，但未影响产品成分质量； 2、分离柱清洗流速2、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物的质量或杂质的清除无影响。
表3 XXX原料药关键工艺参数表目标范围可接受范围关键工艺参数工艺步骤工艺参数最小值最大值最小值最大值是不是备注注明超出“目标范围”但在“可接受范围”或超出“可接受范围”时，对产品质量和收率有何影响5.1、产品质量属性评估表：影响工艺步骤评估质量属性工艺步骤对质量属性有无影响影响因素原料提取合成分离浓缩精制干燥混合粉碎内包外包处理性状人员有有有有有有有无有无无鉴别设备有有有有有有无无无无无检查物料有有有有有有有无无无无含量工艺相关有有有有有有有无无无无杂质操作 SOP 有有有有有有有无无无无晶型 SMP 有有有有无有无无有无无微生物限度环境因素有有有有有有有有有有无结论有有有有有有有有有有无2、影响工艺参数评估表步骤工艺工艺质量指标编号步骤参数性状鉴别检查含量杂质晶型微生物影响1.1 原料来源供应商无高高高无无无高1.2 原料处理方法高高高高高高无高2.1 原料提取处方投料量无无高高高无无高2.2 合成反应组分配比低高高高高无无高2.3 合成反应压力、温度高高高高高高无高2.4 合成反应搅拌速度时间中低低高高高无高3.1 分离柱流速、温度低高高高高无无高3.2 分离柱洗脱液梯度低高高高高无无高3.3 浓缩温度、密度中中无高中无无高3.4 过滤过滤温度无无无中中无无中3.5 结晶静置温度高中高高高高无高3.6 结晶静置时间低无低高高低无高3.7 离心速度无无中高中无无高3.8 粗品干燥装量温度时间低无中高中无无高4.1 精制溶媒配比高低高高高高无高4.2 溶解温度搅拌时间中中中低无无无中4.3 脱色脱色剂量高无中高高无无高4.4 过滤过滤温度无低中中中无无中4.5 浓缩温度密度中无无中中中无中4.6 重结晶温度、时间高中高高高高低高5.1 溶媒回收重复套用无无中中高低无高6.1 成品干燥温度、时间低无中高低无中高6.2 混合转速、时间无无无无无无中中6.3 粉碎、过筛粒度中无无无无中中中6.4 内包装密封、完整无无无无无无中中7.1 外包装标签打印无无无无无无无无3、工艺参数关键性评估步骤工艺工艺参数影响内在关键性评估最终关键性备编号步骤参数设定值严重性可能性内在关键性可检测性最终关键性注1.1 原料来源供应商合法低低潜在关键高非关键1.2 原料处理方法符合工艺高中关键高关键2.1 原料提取处方投料量符合工艺高低关键高关键2.2 合成反应组分配比批量处方高中关键中关键2.3 合成反应气体压力 XX Mpa 高中关键低关键温度 XXX±X℃高中关键中关键2.4 合成反应搅拌速度 XX r/min 中低潜在关键中关键时间 XX h 高低关键高关键3.1 分离柱流速 XX ml/min 高中关键中关键温度 XX±X℃中中潜在关键高非关键3.2 分离柱洗脱梯度工艺规定高中关键中关键3.3. 浓缩温度 XXX±X℃高中潜在关键中关键相对密度工艺要求中中潜在关键高非关键3.4 过滤过滤温度 XX±X℃中低非关键中非关键3.5 结晶静置温度 XX±X℃高中关键高关键3.6 结晶静置时间 XX h 高中关键中关键3.7 离心速度 XXX r/mi 低低非关键高非关键3.8 粗品干燥每次装量工艺规定中中非关键高非关键温度、 XXX±X℃高中潜在关键中关键时间 XX h 低低非关键高非关键4.1 精制溶媒配比工艺规定高中关键中关键4.2 溶解温度 XXX±X℃中中潜在关键中关键4.3 脱色脱色剂量工艺规定中中潜在关键中关键搅拌时间4.4 过滤过滤温度 XX±X℃中低非关键高非关键4.5 浓缩密度工艺规定中低非关键高非关键4.6 重结晶温度 XX±X℃高中关键中关键时间 XX h 中低关键高关键5.1 溶媒回收重复套用重复次数高低潜在关键高关键6.1 成品干燥装载量工艺规定中中潜在关键中关键温度 XX±X℃高中关键高关键、时间 XX h 中中潜在关键中非关键6.2 混合装载量 XXkg/次高中关键中关键转速 XX r/min 中低非关键高非关键时间 XX h 高中潜在关键高关键6.3 粉碎过筛粒度 XX 目中低非关键中非关键6.4 内包装密封完整工艺要求中中关键中关键7.1 外包装标签打印符合工艺中低非关键高非关键4、工艺参数关键性评估（采取管理或控制措施后）步工艺参数管理措施或控制影响内在关键（措施后）骤参数设定参数措施严重性可能性内在关键可检测性最终关键1.1 原料来源供应商加强供应商审计中低潜在关键高非关键1.2 原料处理方法验证、检查、检测高低潜在关键高非关键2.1 原料提取处方投加强SOP培训检查料量衡器，双人复核高低潜在关键高非关键2,2合成反应组分配比工艺培训、双人复核高低潜在关键高非关键2.3合成反应气体压力设备操作 SOP温度及工艺培训高低潜在关键高非关键2.4 合成反应搅拌速度操作SOP和工艺时间培训高低潜在关键高非关键3.1 分离柱流速加强工艺和操作参温度数培训，中低潜在关键高非关键3.2 分离柱洗脱梯度工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键3.3 浓缩温度、相强化工艺和对密度 SOP培训高低潜在关键高非关键3.4 过滤过滤温度工艺和SOP培训中低非关键高非关键3.5 结晶静置温度工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键3.6 结晶静置时间工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键3.7 离心速度工艺和SOP培训低低非关键高非关键3.8粗品干燥每次装量工艺和SOP培训，温度时间 QA监督检查高低潜在关键高非关键4.1精制溶媒配比工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键4.2溶解温度工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键4.3脱色脱色剂量工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键搅拌时间4.4 过滤过滤温度工艺和SOP培训中低非关键高非关键4.5 浓缩密度工艺和SOP培训中低非关键高非关键4.6 重结晶温度时间工艺培训QA监督高低潜在关键高非关键5.1 溶媒回收重复套用GMP培训QA监督高低潜在关键高非关键6.1 成品干燥装载量、工艺、设备SOP温度时间培训，QA检查，中低潜在关键高非关键6.2 混合装载量注重设备SOP和高低非关键高非关键转速时间质量标准QA监督6.3 粉碎过筛粒度设备SOP和质量低低非关键高非关键6.4 内包装密封完整设备SOP工艺培训低低非关键高非关键7.1 外包装标签打印设备SOP培训QA监督检查低低非关键高非关键四：风险评估填表说明1、产品质量属性：根据产品的质量指标填写，外观、溶解度、鉴别、含量、杂质、水分等。