4_甲_乙_氧基_1_3_苯二甲酰胺类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

收稿日期：2013－11－06基金项目：国家自然科学基金资助项目（21342014）作者简介：魏婷婷（1989－），女（汉族），山东济宁人，硕士研究生，E-mail ：weitingting51@163．com ；*通讯作者：刘秀杰（1960－），女（汉族），黑龙江哈尔滨人，博士，教授，硕士生导师，主要从事药物化学及有机合成研究，Tel ：（022）87402146，E-mail ：liuxiujie@hotmail．com 。

文章编号：1005－0108（2014）02－0085－054-甲（乙）氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性魏婷婷1，王潇2，刘秀杰1*，周佳栋1（1.天津理工大学化学化工学院，天津300384；2.哈尔滨工业大学应用化学系，黑龙江哈尔滨150001）摘要：目的本文参照前期吡考他胺衍生物的构效关系，设计制得10个4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物（系列2）；为了评价和比较其体外抗血小板聚集活性，同时进行了相应10个4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物（系列1）的合成，以期寻找新的抗血栓药物。

方法以2，4-二甲基苯酚为起始原料，经Willianmson 反应、氧化、氯代和胺解反应共制得10个未见文献报道的目标化合物（系列2），各化合物结构均经1H-NMＲ、IＲ和MS 确证。

采用Born 比浊法对20个目标化合物进行了体外抗血小板聚集活性初筛。

结果与结论在新制得的10个4-乙氧基系列化合物中，2b 的活性最高，2a 、2b 、2d 、2f 的活性优于阳性对照药物吡考他胺。

结果表明，新制得的4-乙氧基系列化合物与系列1各化合物相比，在抗血小板聚集方面同样具有研究价值。

关键词：抗血小板聚集；合成；4-乙氧基-1，3-苯二甲酰胺；比浊法中图分类号：Ｒ914文献标志码：A长期以来，抗血栓药物广泛应用于动脉和静脉血栓的预防和治疗，但血栓性疾病目前仍然是造成人类死亡和残疾的主要原因，因此，临床上仍需要更有效的治疗药物来防治血栓性疾病［1］。

大量的研究表明，阿司匹林具有不可逆地乙酰化COX-1作用，进而阻止血小板中TXA 2和血管内皮细胞中PG 2的生成，可以有效地治疗非致死性心肌梗死和中风以及各种其他原因的血管性疾病［2］。

1980年以来，一些可以选择性地干扰TXA 2活动并且不抑制内皮细胞PG 2生成的药物被开发。

在这些药物中，吡考他胺（picotamide ）吸引了研究者的注意。

1987年上市的抗血小板聚集药物吡考他胺能够同时抑制血小板TXA 2合成酶和PGH 2受体，进而抑制血小板聚集。

近年DAVID 的研究表明，吡考他胺比阿司匹林可更有效地降低2型糖尿病和外周动脉疾病患者的总死亡率［3］。

刘秀杰等［4－7］对4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物（系列1）的合成和体外抗血小板聚集活性进行了报道，其中化合物4-甲氧基-N ，N '-二苯基-1，3-苯二甲酰胺（1a ）的活性与阳性对照药吡考他胺相当。

在药理实验结果基础上，运用比较分子力场分析，建立了计算机辅助立体场设计模型，模拟结果显示增加4-甲氧基-N ，N '-二苯基-1，3-苯二甲酰胺母核苯环4-位取代基的体积有利于化合物抗血小板聚集活性的提高。

据此，本文作者首先以1a 为先导化合物，用乙氧基取代4-甲氧基，合成了4-乙氧基-N ，N '-二苯基-1，3-苯二甲酰胺（2a ），经药理活性测试结果显示其药理活性稍高于1a 。

为了更好地检验这一理论，本文作者用相同的取代苯胺继续设计合成了18个目标化合物，形成了一个新的吡考他胺结构类似物系列；其中10个化合物2a 2j （系列2）未见文献报道，目标化合物的结构见图1。

Figure 1Chemical structures of target compounds第24卷第2期2014年4月总118期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryVol.24No.2p．85Apr.2014Sum 118Compd．ＲCompd．ＲCompd．ＲCompd．Ｒ1a H1f3-OCH32a H2f3-OCH3 1b2-CH31g4-OCH32b2-CH32g4-OCH3 1c3-CH31h2-NO22c3-CH32h2-NO2 1d4-CH31i3-NO22d4-CH32i3-NO2 1e2-OCH31j4-NO22e2-OCH32j4-NO2Continued Figure1系列1化合物按照文献［7］的方法合成，系列2化合物的合成路线见图2。

各目标化合物的结构均经1H-NMＲ、IＲ和MS确证。

此外，以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药物，采用Born比浊法对各目标化合物进行了体外抗血小板聚集活性测试，并对测试结果进行了相关分析。

Figure2Synthetic route to the novel compounds（series2：2a－2j）1合成实验核磁共振谱采用Bruker AＲX－300MHz和AＲX－400MHz测定，四甲基硅烷为内标；红外光谱由1700FTIＲ型红外波谱仪测定；质谱采用Agilent6310型离子阱质谱仪测定；化合物熔点采用X－4数字显示显微熔点仪测定，温度未经校正。

薄层色谱使用青岛海洋化工公司GF254硅胶。

实验所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.1中间体4-乙氧基-1，3-苯二甲酰氯的合成在100mL的三口瓶中加入10mmol2，4-二甲基苯酚、10mmol氢氧化钠，室温下搅拌混合均匀，转移至油浴，逐滴滴加20mmol溴乙烷，4050ħ下反应10h得到2，4-二甲基苯乙醚。

以水作溶剂，反应温度为80 90ħ，用8倍物质的量的高锰酸钾氧化得到4-乙氧基-1，3-苯二甲酸。

经与二氯亚砜反应得到重要中间体4-乙氧基-1，3-苯二甲酰氯。

这3步反应的收率分别是90%、39%、95%。

1.2系列2目标化合物的合成将0.65g（2.6mmol）4-乙氧基-1，3-苯二甲酰氯溶于10mL四氢呋喃中，搅拌下滴入到由10mL四氢呋喃、2mL无水吡啶和0.49g（5.3mmol）苯胺组成的混合溶液中，反应6h。

冷至室温，减压蒸除溶剂得黄色固体，抽滤，干燥得黄色粗品，粗品用甲醇重结晶得白色粉末（2a）0.70g，收率73.7%，mp234 236ħ。

同法合成系列2其他目标化合物2b 2j。

10个未见文献报道的新化合物（2a 2j）的理化及波谱解析数据见表1。

Table1Structural information concerning10novel compounds（series2：2a－2j）Compd．Yield/%mp/ħMS m/z IＲ（KBr）σ/cm－11H-NMＲ（CDCl3①，DMSO-d6②）δ2a73.7234－236361.5［M+H］+3463，3403，3132，1680，1654，1533，1596，1497，1268，1123①10.07（s，1H，CONH），8.77（s，1H，benzene-H），8.24（d，J=8.8Hz，1H，benzene-H），8.11（s，1H，CONH），7.70－7.17（m，benzene-H，2ˑC6H5），4.40（q，2H，J=7.2Hz，OCH2），1.74（t，3H，J=6.9Hz，CH3）（to be continued）68中国药物化学杂志第24卷Continued Table1Compd．Yield/%mp/ħMS m/z IＲ（KBr）σ/cm－11H-NMＲ（CDCl3①，DMSO-d6②）δ2b59.5160－161389.2［M+H］+3353，1651，1588，1536，1458，1264，1084，987，759，538①9.65（s，1H，CONH），8.82（d，J=2.4Hz，1H，benzen-H），8.25（dd，J=2.4，8.8Hz，benzene-H），8.07（s，1H，CONH），7.21（d，J=8.7Hz，1H，benzene-H），7.87－7.15（m，8H，2ˑC6H4），4.44（q，J=7.0Hz，2H，OCH2），2.39（d，J=9.7Hz，6H，2ˑCH3），1.63（t，J=7.0Hz，3H，CH3）2c51.31159－160389.2［M+H］+3334，3293，1678，1653，1609，1556，1491，1427，1307，1243，1227，1148，782，691①10，03（s，1H，CONH），8.75（d，J=2.5Hz，1H，benzene-H），8.23（dd，J=2.5，8.7Hz，1H，benzene-H），8.07（s，1H，CONH），7.16（d，J=8.7Hz，1H，benzene-H），7.58－7.05（m，8H，2ˑC6H4），4.40（q，J=6.9Hz，2H，OCH2），2.41（d，J=4.9Hz，6H，2ˑCH3），1.71（t，J=6.9Hz，3H，CH3）2d66.67232－233389.2［M+H］+3347，2982，1649，1600，1517，1401，1319，1261，1111，1030，814，513①10，04（s，1H，CONH），8.74（d，J=1.8Hz，1H，benzene-H），8.24（dd，J=1.9，8.7Hz，1H，benzene-H），7.98（s，1H，CONH），7.16（d，J=8.7Hz，1H，benzene-H），7.57－7.20（m，8H，2ˑC6H4），4.39（q，J=6.9Hz，2H，OCH2），2.36（d，J=4.5Hz，6H，2ˑCH3），1.71（t，J=6.9Hz，3H，CH3）2e64.1208－209421.2［M+H］+3438，3335，1671，1658，1600，1527，1503，1459，1285，1250，1150，1115，754，529①10.41（s，1H，CONH），8.81（d，J=2.5Hz，1H，benzene-H），8.52（dd，J=2.4，8.7Hz，1H，benzene-H），8.24（s，1H，CONH），7.19（d，J=8.7Hz，1H，benzene-H），8.60－7.00（m，8H，2ˑC6H4），4.40（q，J=7.0Hz，2H，OCH2），3.96（d，J=1.5Hz，6H，2ˑOCH3），1.68（t，J=7.0Hz，3H，CH3）2f53.7123－125421.2［M+H］+3445，3383，3128，1668，1652，1539，1606，1557，1496，1455，1470，1266，1136①10.12（s，1H，CONH），8.75（d，J=2.4Hz，1H，benzene-H），8.25（q，J=2.4，8.7Hz，1H，benzene-H），8.06（s，1H，CONH），7.10（d，J=8.7Hz，1H，benzene-H），7.57－6.74（m，8H，2ˑC6H4），4.41（q，J=7.0Hz，2H，OCH2），3.88（s，3H，OCH3），3.87（s，3H，OCH3），1.72（t，J=7.0Hz，3H，CH3）2g53.13216－217421.2［M+H］+3357，1649，1553，1511，1235，1110，1031，824，529①9.98（s，1H，CONH），8.73（d，J=2.4Hz，1H，benzene-H），8.22（dd，J=2.3，8.7Hz，1H，ben-zene-H），8.04（s，1H，CONH），7.15（d，J=8.7Hz，1H，benzene-H），7.60－6.94（m，8H，2ˑC6H4），4.38（q，J=6.9Hz，2H，OCH2），3.84（d，J=3.7Hz，6H，2ˑOCH3），1.67（t，J=6.9Hz，3H，CH3）2h40.0165－167899.4［2M－H］－3432，1724，1677，1608，1586，1507，1341，1266，740①11.8（s，2H，2ˑCONH），7.72（d，J=1.6Hz，1H，benzene-H），7.25（dd，J=1.6，8.4Hz，1H，benzene-H），7.13（d，J=8.4Hz，1H，benzene-H），8.92－7.36（m，8H，2ˑC6H4），4.50（q，J=6.9Hz，2H，OCH2），1.60（t，J=6.9Hz，3H，CH3）2i71.93273－275899.4［2M－H］－3398，1677，1604，1280，1072，740②10.72（s，2H，2ˑCONH），8.35（d，J=1.5Hz，1H，benzene-H），8.06（dd，J=1.5，8.4Hz，1H，benzene-H），7.36（d，J=8.5Hz，1H，benzene-H），8.83－7.63（m，8H，2ˑC6H4），4.27（q，J=6.8Hz，2H，OCH2），1.39（t，J=6.8Hz，3H，CH3）2j43.86284－286899.4［2M－H］－3388，3343，1686，1560，1262，850②10.80（d，J=8.4Hz，2H，2ˑCONH），8.33（s，1H，benzene-H），8.20（t，J=7.0Hz，1H，benzene-H），7.37（d，J=6.9Hz，1H，benzene-H），8.33－7.98（m，8H，2ˑC6H4），4.27（q，J=6.8Hz，2H，OCH2），1.39（t，J=6.8Hz，3H，CH3）78第2期魏婷婷等：4-甲（乙）氧基-1，3-苯二甲酰胺类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性2药理实验采用Born比浊法，对各目标化合物进行了体外抗血小板聚集活性测试：大鼠眼眶取血，以枸橼酸钠溶液抗凝，室温下离心10min，分离制得富血小板血浆（PＲP），继续离心制得贫血小板血浆（PPP）［8］。