第10章 表观遗传学

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表观遗传变异(epigenetic variation):可以通过 表观遗传变异 可以通过 有丝分裂或减数分裂而传递的基因功能的变化， 有丝分裂或减数分裂而传递的基因功能的变化， 这种变化不涉及基因的DNA序列的改变。已发 序列的改变。 这种变化不涉及基因的 序列的改变 现的表观遗传变异有甲基化 现的表观遗传变异有甲基化(methylation)、乙 甲基化 、 酰化(acelylation)等DNA和蛋白质的修饰，基 等 和蛋白质的修饰， 酰化 和蛋白质的修饰 因组印记(genomic imprinting)，RNA编辑 因组印记 ， 编辑 (RNA editing)，RNA干扰 干扰(RNA interference， ， 干扰 ， RNAi)等。这类变异的遗传方式不符合孟德尔 等 这类变异的遗传方式不符合孟德尔 遗传规律。 遗传规律。
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X染色体失活的机制
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X染色体失活是随机的
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美国宾夕法尼亚州立大学医学院的Carrel 美国宾夕法尼亚州立大学医学院的Carrel L 博士和美国杜克大学的Willard F教授提出， 博士和美国杜克大学的Willard H F教授提出， 其实失活X染色体上的所有X 其实失活X染色体上的所有X连锁基因都有 可能保持活性。他们的研究表明2 可能保持活性。他们的研究表明2条X染色 体中的1条并没有被完全失活,其中25%的基 体中的1条并没有被完全失活,其中25%的基 因还是有活性的，能够编码蛋白质。
第三篇 表观遗传学 第10章 表观遗传学
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基因组含有两类遗传信息
• 一类是传统意义上的遗传信息，即DNA 序列所提供的遗传信息； • 另一类是表观遗传学信息，它提供了何 时、何地、以何种方式去应用遗传信息 的指令。
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双胞胎男孩一样爱零食
通常到了老年，双胞胎相似 性会减弱
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双胞胎拥有同一套遗传物质,本来应该长得一模一样的, 而且在小的时候双胞胎的确让人难以区分,但是长大后很多 就会明显长得不一样了。西班牙国家癌症中心的Fraga M F 等通过对160名3～74岁的双胞胎进行分析,结果表明,在外界 影响下基因组在表达水平上的不同导致了双胞胎分道扬镳。 其主要原因是DNA的甲基化和组蛋白的乙酰化作用让基因 的表达增强或者减弱。在小的时候双胞胎基因的表达形式几 乎是一样的,但是年龄在28岁以上的双胞胎基因表达特征就 会出现明显的不同。虽然这些修饰作用可能只是改变了一点 点,但是造成的影响,特别是在疾病方面是十分明显的。。
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1987年霍利德 年霍利德(Holliday R) 指出可以在两个层 年霍利德 面上研究高等生物的基因的属性。 基因在世 面上研究高等生物的基因的属性。1.基因在世 代间传递的规律——遗传学。2.生物从受精卵 遗传学。 生物从受精卵 代间传递的规律 遗传学 到成体的发育过程中基因活性变化的模式—— 到成体的发育过程中基因活性变化的模式 表观遗传学。1994年，霍利德对表观遗传学的 表观遗传学。 年 内涵又作了补充和修正： 内涵又作了补充和修正：表观遗传学研究的是 从上代向下代传递的信息，而不是 从上代向下代传递的信息，而不是DNA序列本 序列本 身，这是一种不以DNA序列的差别为基础的细 这是一种不以 序列的差别为基础的细 胞核遗传。 胞核遗传。
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由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色体发 生了表观遗传修饰,导致不同亲本来源的两个等 生了表观遗传修饰 导致不同亲本来源的两个等 位基因在子代细胞中表达不同，这类现象称为基 位基因在子代细胞中表达不同，这类现象称为基 因组印记(genomic imprinting)。 因组印记 。 功能受双亲基因组的影响而被打上亲本标记的基 因,叫印记基因 叫印记基因(imprinted gene) 。
SAM ： S -腺 苷甲硫氨酸
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DNA甲基化 甲基化(methylation)是指在甲基化酶 是指在甲基化酶 甲基化 (methylase)的作用下，将一个甲基 (methyl) 的作用下， 的作用下 添加在DNA分子中的碱基上，最常见的是加 分子中的碱基上， 添加在 分子中的碱基上 在胞嘧啶上，形成 甲基胞嘧啶 甲基胞嘧啶， 在胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶，用mC来表 来表 示。在大肠杆菌E.coli的研究中发现，含5-甲 的研究中发现， 在大肠杆菌 的研究中发现 甲 基胞嘧啶的位置通常成为自发点突变的热点， 基胞嘧啶的位置通常成为自发点突变的热点， 转换为A·T的突变。这是因为 甲基 的突变。 出现C·C转换为 转换为 的突变 这是因为5-甲基 出现 胞嘧啶会以相当高的频率自发产生脱氨作用， 胞嘧啶会以相当高的频率自发产生脱氨作用， 用酮基来取代氨基，从而使 甲基胞嘧啶转换 用酮基来取代氨基，从而使5-甲基胞嘧啶转换 成胸腺嘧啶。 成胸腺嘧啶。
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基因组印记决定的性状遗传不遵循孟德 尔定律，而表现为单亲依赖性遗传， 尔定律，而表现为单亲依赖性遗传，似能作 为等位基因亲源的可识别标志。 为等位基因亲源的可识别标志。这突破了孟 德尔遗传学的两个基本假设： 等位基因 德尔遗传学的两个基本假设：(1)等位基因 的等价性； 等位基因的功能同质性 等位基因的功能同质性。 的等价性；(2)等位基因的功能同质性。
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表观遗传学是沃丁顿(Waddington C H)于 表观遗传学是沃丁顿 于 1942年(Endeavour，1：18)提出的。 分化 年 提出的。 ， ： 提出的 产生各种类型的细胞时， 产生各种类型的细胞时，细胞内的整套基 因始终是保持恒定的，差别只在于不同类 因始终是保持恒定的， 型的细胞内的基因处在不同的工作状态。 型的细胞内的基因处在不同的工作状态。 所以说， 所以说，沃丁顿最初是用表观遗传来阐述 基因表达同分化发育之间的关系。 基因表达同分化发育之间的关系。
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X染色体失活的机制
X染色体失活被X失活中心(X-inactivation center，Xic)所控制， 是一种反义转录调控模式。这个失活中心存在着X染色体失 活特异性转录基因Xist(X-inactive-specific transcript)，当失活 的命令下达时，这个基因就会产生一个17kb不翻译的RNA 包裹在合成它的X染色体上，引发X染色体失活。X失活中 心还有“记数”的功能，即保持每个二倍体中仅有一条X染 色体有活性，其余全部失活，但机制不明。X染色体的失活 状态需要表观遗传修饰如DNA甲基化来维持。这种失活可 以通过有丝或减数分裂遗传给后代。
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DNA甲基化相关酶
• • • 重新甲基化酶 维持甲基ຫໍສະໝຸດ 酶 去甲基化酶2122
二、X染色体失活
• 在雌性哺乳动物中，两条X染色体有一条是 失活的,称为X染色体的剂量补偿(dosage compensation)。
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巴氏小体（barr body）
箭头示巴氏小体
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在哺乳动物细胞内如有两个X 在哺乳动物细胞内如有两个X染色体（通常为雌 性），则其中的一个染色体常表现为异染色质， body），又称X 形成巴氏小体（ 形成巴氏小体（barr body），又称X小体。人的 胚胎发育到16天以后，一条X 胚胎发育到16天以后，一条X染色体转变为巴氏 小体，呈块状紧靠核膜，染色反应表现为深染。 小体，呈块状紧靠核膜，染色反应表现为深染。 因此通过检查羊水中胚胎细胞的巴氏小体可预测 胎儿的性别。 胎儿的性别。
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在相应的基因碱基序列没有发生变化的情况下， 一些生物体的表型却发生了改变；有些特征只是由 一个亲本的基因来决定，而源自另一亲本的基因却 保持“沉默”。对于这样一些现象无法用经典的遗 传学理论去加以阐明 。
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什么是表观遗传学
• 表观遗传变异(epigenetic variation)：在基因的DNA 序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗 传的变化,并最终导致了表型的变化。它是不符合 孟德尔遗传规律的核内遗传。 • 表观遗传学（ Epigenetics ）是研究表观遗传变异 的遗传学分支学科。 • 表观遗传学研究没有DNA序列变化的、可遗传的 基因表达改变。
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DNA甲基化与基因转录活性密切相关。高度甲基 甲基化与基因转录活性密切相关。 甲基化与基因转录活性密切相关 化的基因，如女性两条 染色体中的一条 染色体中的一条X染色体 化的基因，如女性两条X染色体中的一条 染色体 上的基因，处于失活状态。 上的基因，处于失活状态。为细胞存活所需而一直 处于活性转录状态的持家基因(house-keeping gene) 处于活性转录状态的持家基因 则始终保持低水平的甲基化。 则始终保持低水平的甲基化。在生物发育的某一阶 段或细胞分化的某种状态下， 段或细胞分化的某种状态下，原先处于甲基化状态 的基因，也可以被诱导去除甲基化 的基因，也可以被诱导去除甲基化(demethylation) 而出现转录活性。 而出现转录活性。
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性连锁无汗腺外胚层发育异常基因在3代女性中出现 体细胞嵌镶现象。受累者缺乏汗腺。体表无汗腺区 域用蓝色表示
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三色猫（玳瑁猫）
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三、 基因组印记
• 孟德尔遗传规律认为遗传物质不论来自双亲中 的哪一方，都具有相同的表型效应，等位基因 不会因为位于不同亲代来源的染色体上而产生 不同的效应。20世纪50年代末，发现果蝇的白 眼基因座的一些等位基因在子代中有不同的表 达，这取决于该等位基因来自父方还是母方。
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诱导的去甲基化状态
如发育阶段中的一些基因，在生物发育 的某一阶段或细胞分化的某种状态下， 原处于甲基化状态的基因，也可被诱导 去除甲基化(demethylation)而表现出转 录活性。
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高度甲基化状态
如女性的一条缢缩的X染色体
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高度甲基化抑制转录的可能原因 高度甲基化抑制转录
(1)甲基化加强了阻遏蛋白或降低了激活蛋白与DNA的结合； (2)甲基伸入DNA空间结构的大沟，影响了DNA与结合蛋白 的作用； (3)甲基化改变了DNA各构象间的平衡，如B-DNA转变成ZDNA，从而影响了DNA专一序列与相应蛋白的结合； (4)将转录因子识别的DNA序列，转变为转录抑制物的结合位 点。