有机合成化学第二章

有机铜化合物: 烃基铜、烃基铜配合物和二烃基铜锂 二烃基铜锂的制备
二烃基酮锂由于具有较好的溶解性、较高的活 泼性和选择性，有机合成中常用
① 烃基取代反应
在二烷基铜锂中，二甲基铜锂进行甲基化的产率最 高，其次为伯烷基，仲烷基和叔烷基铜锂试剂
② 与α,β-不饱和羰基化合物反应
主要发生1,4-加成
③ 与酰氯反应
傅-克烷基化反应常用的催化剂 路易斯酸: 主要为金属卤化物 AlCl3 > FeCl3 > SbCl5 > SnCl4 > BF3 > TiCl3 > ZnCl2 质子酸: 如 HF、H2SO4、H3PO4等
当烷基相同而卤原子不同时反应活性： 当卤原子相同而烷基不同时活性顺序：
傅-克烷基化反应具有可逆性 烷基苯在强酸的催化作用下能够发生 烷基的歧化和转移
② 偶合反应
格氏试剂与饱和卤代烃反应的产率不高 但是与活泼卤代烃反应的收率较好
与硫酸酯、磺酸酯等进行偶合反应
（2）有机锂化合物
凡是有机镁合物能够发生的反应有机理化合物 都能够发生，而且有机锂化合物更活泼 ① 与酮反应 有机锂化合物与酮反应不受空间位阻影响
异丙基溴化镁不反应
② 与α,β-不饱和羰基化合物反应
③ 与二氧化碳反应
主要生成1,2-加成产物
对称酮
④ 与卤代烃反应
比格氏试剂剧烈
与格氏试剂相似，有机锂化合物同样能够与 醛、环氧烷和羧酸酯反应制备各种醇类物质 与格氏试剂相比具有产率高、易分离的特点
（3） 有机铜化合物
优点
选择性 一些活泼基团如羟基、羰基、酯基、氨 基等都不与它反应，反应时不需要将这些基团保 护起来 立体选择性 有机铜化合物能够保持其自身或反应 物原有的构型，生成构型保持的产物
a. 酯的自身缩合
b. 酯的交叉缩合
β-酮酸酯和β-二酮
② 酯-酮缩合
不含活泼α-氢的酯与酮之间的缩合 易得到纯度较高的单一产物
（4）Michael反应
活性亚甲基化合物与α,β-不饱和羰基化合物在碱 的催化下发生的缩合反应称为Michael缩合反应
活性亚甲基化合物: 丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、 氰乙酸酯、硝基烷类等
醛的反应活性比酮高，酯的反应最慢 利用羰基不同的活性可进行选择性反应
磷叶立德与羰基化合物反应合成烯烃优点：
一、产物中的碳碳双键处于原来羰基的位置，没有 异构体，可得能量上不利的环外双键化合物
二、与α,β-不饱和羰基化合物反应时不发生1,4-加 成，双键位置固定，适合于合成 萜、多烯
三、反应具有一定的立体选择性 较稳定的磷叶立德以反式烯烃为主产物 不稳定的磷叶立德其立体选择性较差，生成混合物
氨或胺一般以其盐酸盐的形式参与反应，得到的 产物β-氨基羰基化合物称为Mannich碱
增加一个碳原子
2.1.2 碳碳双键的形成
2.1.2.1 消除反应
消除反应 - 从一个分子中脱去两个原子或基团的反 应。包括α-消除、β-消除、γ-消除和1,4-消除等
β-消除 - 从相邻的两个碳原子上脱去两个原子或基 团形成重键的反应。
2.1.1.1 Friedel-Crafts反应
1887年C.Friedel和J.M.Crafts发现了制备 烷基苯和芳酮的反应，简称为傅-克反应
有机化合物分子中的氢原子被烷基取代的 反应为傅-克烷基化反应，被酰基取代的 反应为傅-克酰基化反应
（1）傅-克烷基化反应
卤代烷、烯烃和醇是常用的烷基化试剂，此外 还有醛、酮、环烷烃等
氯化铵水溶液中反应含碳较少的酰基被除去 水溶液中加热回流，可去掉乙氧羰基
Leabharlann Baidu
2.1.1.6 生成烯胺的 碳烷基化和碳酰基化反应
醛或酮 仲胺
烯胺
亚胺正离子
醛酮经烯胺进行烃基化的优点：
反应条件温和，不需要强碱作催化剂，从而 避免了醛酮的自身缩合
不对称酮经过此过程，烃基化高选择性地发 生在取代基较少的α-碳上
活泼亚甲基化合物α-碳上的氢具有一定的 酸性，可以生成碳负离子 - 烯醇负离子
吸电子基团的活性强弱次序 常见的活泼亚甲基化合物
RL可以是卤代烃、磺酸酯、硫酸酯等烷基化试 剂，也可以是酰基化试剂
当R为烃基时，为烃基化反应 当R为酰基时，为酰基化反应
（1）烃基化反应
叔卤代烷很少用于烃基化反应，它主要和碳负离 子进行消除卤代氢生成烯烃的反应
酰氯、酸酐、氯化氰、氯甲酸乙酯等 1,3-二羰基化合物
2.1.1.7 缩合反应
凡是两个或两个以上的分子通过反应生成一个 较大分子同时失去一个小分子（如水、醇、盐） 的反应，或在同一个分子内部发生分子内反应形 成一个新的分子的反应，都可称为缩合反应
（1）甲醛与含α-氢的脂肪醛、酮之间的缩合
（2）Darzen反应
（1）卤代烃脱卤化氢
脱HX活性：叔卤代烷 > 仲卤代烷 > 伯卤代烷 遵循查依采夫规则
β-碳上连有空间位阻较大的基团时 则优先生成少取代烯烃
反 式 消 除
1,5-二氮双环[4.3.0]-5-壬烯（简称DBN）
用吡啶或喹啉不能使氯代酯脱卤化氢
（2）醇的脱水
常用的脱水剂: 酸（硫酸、磷酸、草酸） 盐（硫酸氢钾） 碱（氢氧化钾） 无机酰卤（亚硫酰氯、三氯氧磷）
第二章 有机合成基础
参考教材
现代有机合成 方法与技术
薛永强 王志忠 张 蓉 等编著
有机合成基础
分子骨架的形成 有机合成
官能团的转换
2.1 分子骨架的形成
主要内容: 碳碳单键、碳碳不饱和键及 碳环和杂环的形成方法
2.1.1 碳碳单键的形成 重点: 傅-克反应、活泼亚甲基化合物 的烃基化与酰基化反应、缩合反应等
制备芳烃的烷基衍生物
2.1.1.2 氯甲基化反应
2.1.1.3 炔烃的烃基化反应
卤代烷烃反应活性次序为
金属炔化物和羰基化合物反应
2.1.1.4 金属有机化合物的反应
金属有机化合物是指金属原子和一个或多个碳原 子直接键合的化合物
（1）有机镁化合物 有机镁化合物--格氏试剂
镁原子以共价键同碳原子相连，C—Mg 键高度极化 烃基亲核活性很高，易发生加成、取代、偶合等反应
α,β-不饱和羰基化合物: α,β-烯醛（酮）、 α,β-烯腈、α,β-不饱和硝基化合物等
醇钠过量的情况下可发生分子内的Claisen缩合
弱碱副反应少 但反应较慢
（5）Mannich反应
含活泼氢的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩 合，活泼氢原子被胺甲基所取代 - Mannich反应， 也称为胺甲基化反应。
① 丙二酸二乙酯的烃基化
被1个硝基或2个以上羰基、酯基、氰基等活化的亚甲 基具有较强的酸性，烃基化条件温和
② 乙酰乙酸乙酯的烃基化
稀碱的存在下成酮分解
稀碱的存在下成酮分解 浓碱的存在下成酸分解
③ β-二酮的烃基化
（2）酰基化反应
反应历程如下
反应中常用的碱：醇钠、氨基钠、氢化钠等 酰基化试剂为酰氯、酸酐和酯等
当烷基化试剂的碳链多于两个碳时，生成多种异构 产物，这主要是烷基正离子发生重排的结果
当芳环上连有 NO2、CN 等吸电子基团时，反 应不易进行，甚至不能发生
（2）傅-克酰基化反应
不会生成多元取代苯的混合物 酰基化反应是不可逆的 不发生重排
常用的酰基化试剂是酰卤和酸酐
常用的催化剂为路易斯酸 如 AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2 等
Claisen-Schimidt反应 芳香醛与含α-氢的脂肪醛、酮在碱催化下缩合，
生成α,β-不饱和醛、酮
以反式为主
（3）Knoevenagel反应
醛、酮与含有活泼亚甲基的化合物在氨或胺 或其羧酸盐的催化作用下发生缩合反应，生成 α,β-不饱和化合物
① 加成反应 a. 与醛、酮的反应 生成醇
b. 与羧酸衍生物的反应先生成酮，再生成醇
1 Mol 格氏试剂与酰氯在低温下反应，反应可生成酮
c.与环氧化合物的反应
增加2个碳原子的伯醇
增加3个碳原子的仲醇
d.与CO2的反应生成羧酸
e. 与α,β-不饱和羰基化合物的反应
增加1个碳原子
α,β-不饱和醛通常起 1,2- 加成反应 空间位阻效应
遵循查依采夫规则
H
Wagner-Meerwein 重排
非质子性试剂
如二甲亚砜（DMSO）和六甲基磷酰胺（HMPA） 高效、高选择性，可合成有空间位阻的烯烃
工业生产中常采用醇的气相催化脱水 Al2O3催化脱水主要生成多取代烯烃 ThO2作催化剂则主要生成少取代烯烃
末端烯烃
（3）β-卤代醇消除次卤酸
β-卤代醇与 Sn(II)、Ti(II) 或 Zn-乙酸作用，可消 除次卤酸生成烯烃，其中β-碘代醇的产率最好
常用的烃基化试剂的相对反应活性次序如下
磺酸酯和硫酸酯具有较高的沸点，适合高温条 件下的烃基化反应
环氧乙烷作为烷基化试剂
引入烃基的顺序
若引入的两个烃基都是伯烷基，应先引入较大的伯 烷基，后引入较小的伯烷基
若引入的两个烃基分别为伯烷基和仲烷基，则应先 引入伯烷基，再引入仲烷基
若引入的两个烃基都是仲烷基，则应选择活性较大 的活泼亚甲基化合物
维生素A1乙酯
2.1.2.3 缩合反应
（1）醛酮自身缩合 含α-活泼氢的醛或酮，在碱或酸的催化下与另一
分子的醛或酮反应，生成β-羟基醛或酮，或进一步 脱水生成α,β-不饱和醛或酮 - 羟醛缩合反应（或 Aldol缩合）
不对称酮反应主要发生在取代基较少的α-碳原子上
（2）芳香醛与含α-氢的脂肪醛、酮缩合
反式消除
（4）邻二卤化物脱卤
（5）羧酸酯的热解
?
顺式消除
季铵盐及其碱的热解、氧化叔胺热消除、黄原酸 酯热消除、α-二醇消除羟基、β-羟基酸脱羧、脱 水等消除反应也可生成碳碳双键
2.1.2.2 Wittig 反应
磷叶立德与醛、酮作用生成烯烃和氧化三苯 基磷的反应称为Wittig反应或羰基烯烃反应
磷叶立德是Wittig反应的重要中间体，称为Wittig试剂
停留在酮的阶段
④ 对环氧化合物加成
异侧加成 进攻空间位阻较小的碳原子
（4）有机锌化合物
有机锌化合物的反应活性较格氏试剂和有机锂试 剂低，易与酰氯反应
Reformatsky反应
醛、酮的羰基碳上增加两个碳原子
2.1.1.5 活泼亚甲基化合物的反应
饱和碳原子上连有硝基、羰基、氰基、酯 基、苯基等基团时，与该碳原子相连的氢 原子具有一定的酸性，也就是说这个碳原 子被致活了，叫做活泼亚甲基化合物
醛或酮与α-卤代酸酯在碱催化下缩合生成 α,β-环氧羧酸酯的反应称为Darzen缩合
增加一个碳原子
优先生成β-碳为较大的取代基与酯基成反式的产物
（3）Claisen 缩合反应
羧酸酯在碱性催化剂作用下与含有活泼亚甲基的羰 基化合物缩合生成β-羰基化合物的反应，总称为 Claisen缩合反应
① 酯-酯缩合