药剂学-药物制剂设计 ppt课件

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例题： 无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)， 有两种多晶型，在DSC曲线中可见 二个吸热峰
第一个熔化吸热峰在358K(为B型) 第二个熔化吸热峰在363K(为A型)
358K
(B型)
363K (A型)
熔化物冷却后所得结晶再测定，
仅有358K一个熔化吸热峰，
请说明加热熔化过程中发生的变 无味氯霉素的DSC曲线
滴鼻剂
含漱剂
气雾剂
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药物制剂设计的目的：
根据临床用药的需要及药物理化性质 ——确定合适的给药途径和药物剂型 ——选择辅料、处方、工艺、包装 ——制备适合生产和临床应用的制剂产品
制剂产品: ——安全 ——有效 ——可控
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药物制剂设计、开发过程
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药物制剂设计的主要内容
同一种物质晶型不同： ——溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、 光学性质、电学性质、蒸汽压不同
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多晶型确定方法：
•
熔点测定法
X射线粉末衍射
红外光谱
差热分析、差热扫描热量法
核磁共振法
显微镜观察法
磁性异向仪法
拉曼光谱
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① 熔点测定法
晶型不同引起熔点的差异。 ——是判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。 例如无味氯霉素： A型:mp91－92℃； B型:mp87－88℃， 无定型:mp87－88℃。
——但与吸收率不成简单的线性关系。 P太大——不易转运（与生物膜结合较紧） 分配系数的测定
——（摇瓶法） ？？？ 常测定正辛醇油/水分配系数 ?
——正辛醇溶度参数与生物p膜pt课溶件 解度参数接近,21.07 (J/cm31）4 1/2
第二类
第一类
透
低溶解性
过 性
高透过性
高溶解性 高透过性
第四类 低溶解性 低透过性
第三类 高溶解性 低透过性
溶解性 ppt课件
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3.晶型和熔点
多晶型（polymorphism）： ——物质在结晶时受各种因素（溶剂、温度）影响， 造成分子内或分子间键合方式发生改变。 是物质的分子或原子在晶格空间排列不同而形成。
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3.晶型和熔点
药物： ——稳定晶型 ——亚稳定晶型 ——无定形？？？
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Ｉ型熔点 是86℃
温
II型熔点
差
是97℃
40
100
温度/℃
乐疾宁药物的晶型检测， 市售药物为I型，具有两个吸热峰， 经处理后的II型只有一个吸热峰
吡二丙胺两种晶型的DTA热谱图
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扑热息痛的DSC曲线，测得熔点为170.5℃，
170.5℃
扑热息痛的DSC曲线
化？
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③红外光谱法
用于药物多晶型的定性、定量分析 晶体结构的改变会引起红外吸收光谱的改变
——吸收带的频率、峰形、强度出现显著的差异 测定采用石蜡糊法
——避免晶型在研磨压片中发生变化。
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乌拉地尔多晶型红外光谱图
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④X射线衍射法
X线衍射是研究药物多晶型的最常用和最有效的方法 有单晶或粉末X线衍射两种。 用途：用于区别晶态与非晶态，
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替莫唑胺多晶型 X射线衍射图谱
无定型
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⑤显微镜观察法
——能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶 等热力学动态过程。
偏光热p台pt课显件 微镜
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（2）晶型转变的条件
多晶型转变因素有：
结晶药物浓度； 温度(骤冷、缓冷、加热)； 压力； 溶剂(极性、非极性等)； pH；搅拌等。
药物的剂型与制剂工艺也就影响药物的晶型： 压片、混悬剂长期存放
研磨和压缩（咖啡因 A——B） 粉碎过程中，受热和压缩会引起晶型变化
（阿司匹林）
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药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义
（1）多晶型现象与药物的生物利用度
药物的多晶型不同，其生物利用度不同.
(2）多晶现象与剂型的物理化学稳定性
熔点较高的是稳定的晶型 热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一
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②热分析法
测定待测物的相变（熔融、升华、晶型转变等）
和化学反应产生的特征吸热和放热峰。
方法： 差热分析（ DTA ）：温差－温度图 差示扫描量热法（DSC)：维持能量变化dQ/dt对温度绘图
多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。
1 处方前研究(preformulation study) 2 初步配伍与稳定性研究——辅料与药物 3 处方设计与工艺优化
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第二节 处方前研究
处方前研究
药物理化性质
生物药剂学性质
药理毒理学性质
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一、药物的理化性质
1.溶解度和解离常数 2.分配系数 3.熔点和晶型 4.吸湿性 5.粉体学性质 6.稳定性 7.辅料的相容性研究
——鉴别晶体的品种, ——区别混合物与化合物。 ——用于测定药物晶型结构，可测出多种晶体参数， 如：原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等， 可用于不同晶型的比较
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X线粉末衍射定性分析的主要参数： 晶面间距d值
-从衍射线位置测量2θ值,再经计算得出d值； 衍射强度比I/I。
－图谱内相应d值的衍射线强度I与最强衍射线的 强度I。(习惯以100计)的比值。
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一、药物的理化性质
1.溶解度和解离常数
溶解度（solubility） ——药物只有以溶解状态才能吸收，发挥疗效。
按溶解性分类药物： ——高溶解性药物
——低溶解性药物
剂型设计、处方设计工艺设计解决低溶解性问题
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一、药物的理化性质
解离常数(pKa) ——弱电解质药物在溶液中的解离程度
非解离分子状态药物——易吸收 离子态药物——难吸收
Handerson-Hasselbalch 公式
弱酸性药物(75%)
弱性药物（20%)
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药物制剂设计： ——确定适宜的pH
Biblioteka Baidu13
2.分配系数_
分配系数（partition coefficient，P）
K = Co/Cw 表观油水分配系数 P大——易吸收（易透过生物膜）
面向21世纪课程教材 ——《药剂学》
第八章 药物制剂的设计
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主要内容
处方前研究
设计原则
概述
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药物制剂设计 的主要内容
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第一节 概 述
药物有多种给药途径：
• 口腔及消化道 • 腔道 • 血管组织 • 呼吸道 • 皮肤给药等
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药物有多种给药剂型：
滴眼剂 灌肠剂
搽剂
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