固体分散制剂技术的原理与发展历史
固体分散体速释原理
固体分散体速释原理固体分散体速释原理是一种药物制剂设计策略，旨在提高药物的溶解度和生物利用度，并实现药物的快速释放。
它通过将药物与适当的固体分散载体结合，形成粒径较小且均匀的固体颗粒，从而增加药物与溶媒的接触面积，促进药物溶解速率的提高。
固体分散体速释原理主要有两个方面的作用机制：一是载体作用，二是分散作用。
首先，载体的选择对固体分散体速释起着重要作用。
常用的药物分散载体有微晶纤维素、胶体二氧化硅（亦称为白炭黑）、介孔二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮等。
这些载体具有高度的比表面积和多孔性，能够将药物均匀地负载在其表面或孔道内。
选择合适的载体能够有效地提高药物分散体的分散性和释放速度。
其次，固体分散体速释还受到分散作用的影响。
分散剂的添加可以使药物粒子更加均匀地分散在载体中，防止药物团聚和晶型转变，进一步提高药物的溶解度和释放速度。
常用的分散剂有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。
分散剂可以在载体表面形成一层薄膜，包裹住药物，防止药物的结晶和聚集，从而增加了药物与溶媒的接触面积，促进药物的溶解。
固体分散体速释原理的具体过程可以简述如下：固体药物与分散剂混合后，通过机械方法如球磨、超声处理等，使药物颗粒粉碎，并与分散剂混合均匀。
然后，将混合物经过干燥、热压或喷雾干燥等工艺，形成均匀的固体分散体颗粒。
这些颗粒在溶解时，固体分散体的载体和分散剂可快速被溶解，释放药物至溶媒中。
由于固体分散体颗粒的尺寸较小，药物的溶解速度明显提高，可实现药物的快速释放。
固体分散体速释原理的优点有多个方面。
首先，固体分散体可以提高药物的生物利用度。
由于药物在固体分散体中的溶解度明显提高，从而促进了药物的吸收，减少了排泄和代谢的损失，提高了药物的生物利用度。
其次，固体分散体制剂可实现药物的快速释放。
药物在固体分散体中的颗粒尺寸较小，表面积较大，可以加快药物的溶解速率，实现药物的快速释放。
此外，固体分散体制剂的生产工艺相对简单，易于批量生产。
固体分散体技术（SD）
固体分散体技术（SD）固体分散体制备技术（一）、固体分散体制备技术的概述和特点1、概述（1）、固体分散体（solid dispersion）系指难溶性药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。
（2）、将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。
2、原理固体分散随技术是1961年提出来的将难溶性的药物高度分散在另一种固体载体中的制备技术他的目的就是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度尽而提高药物的吸收和生物利用度，那么固体分散体只是我们药物制剂中的一个新的技术，制备出的将难溶性药物制备出的固体分散体只能作为一个制剂的中间体，那么这样的一个制剂中间体还要进一步加工来制备成散剂或可颗粒剂胶囊剂压制而成的片剂、滴丸剂、混悬剂、植入剂或者栓剂等等。
3、特点首先如果采用水溶性的载体来制备固体分散体可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率尽而可以提高药物的吸收和生物利用度如果采用难溶性的或者是糖溶性的载体来制备固体分散体可以控制药物的释放使药物具有缓释或者常溶的特性第三种那我们还可以利用载体的包庇作用来掩盖药物的不良的嗅味和刺激性第四个特点可以使液体药物固体化。
4、载体材料（1）、水溶性载体材料①、聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的熔点（50-63oC），化学性质稳定。
常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。
②、聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，能溶于多种有机溶剂中，故多用溶剂法制备固体分散体③、其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。
（2）、难溶性载体材料①、纤维素类：乙基纤维素（EC）理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。
溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。
②、聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂。
此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。
（3）、肠溶性载体材料①、聚丙烯酸树脂类：常用Ⅱ号(pH6以上的介质中溶解)及Ⅲ号(pH7以上的介质中溶解)，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。
固体分散体
固体分散体的概述作者介绍：陈艳红，解放军总医院，副主任医师，发表数篇论文。
固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。
难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中形成固体分散体。
制备固体分散体的方法叫做固体分散技术。
固体分散技术主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉积等技术达到高度分散，从而提高药物制剂生物利用度的技术。
60年代初，Sekiguchi 和Obi[1]第一次用水溶性高分子化合物与难溶性药物采用溶剂法制备固体分散体而改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度后,这一技术已成为改变难溶性药物溶解性能、制备高效、速效制剂的一种重要方法。
它解决了许多药物因溶解度小、吸收少而生物利用度低的问题,避免了成盐、增溶、粒径减少、多晶型或溶剂化物等方法存在的局限。
固体分散体的作用特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；如：以PEG20000为载体制备的阿司匹林－PEG20000（1∶9）固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物；延缓释药速度，如：以肠溶性材料为载体、用溶剂法制备的硝苯吡啶固体分散体就具有较好的缓释作用；提高难溶性药物的生物利用度，难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。
采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用；提高药物的稳定性，不稳定药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于控制，并可降低成本。
固体分散体的制备方法：熔融法，用药物和载体的低共熔物以降低熔融温度，熔融后，下一个关键步骤就是固化，以便能粉碎制成适宜的剂型，Sekiguchi和Obi将磺胺噻唑—尿素熔融物置于冰浴中，并剧烈搅拌使其固化。
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料；溶剂法（又称共沉淀法或共蒸发法），将药物与载体溶于一种共同的有机溶剂，然后，将有机溶剂蒸去后使药物与载体材料同时析出，却可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。
药物制剂的固体分散技术研究
药物制剂的固体分散技术研究药物制剂的固体分散技术是制备药物颗粒分散体系的一种常用技术手段。
它通过将药物固体颗粒分散于无溶剂或少溶剂的介质中，形成稳定的分散体系，以提高药物的生物利用度、降低剂量和毒副作用，并实现药物的靶向输送。
本文将对药物制剂的固体分散技术进行详细的研究和分析。
一、药物制剂的固体分散技术概述1.1 固体分散技术的定义固体分散技术是将固态的活性成分在无溶剂或少溶剂条件下与载体分散体系相互结合的一种制备技术。
它具有颗粒小、分散性好、溶解度高、稳定性强等优点，可广泛应用于制备固体药物制剂。
1.2 固体分散技术的分类固体分散技术可分为物理法和化学法两种。
物理法主要通过机械力破碎和磁搅拌等手段将药物颗粒分散于载体中，化学法则是通过化学反应使药物与载体发生反应生成分散体系。
1.3 固体分散技术的应用领域固体分散技术可应用于固体药物制剂的制备、口服固体制剂的增溶、胶囊制剂的制备等领域。
它可有效提高药物的溶解度和生物利用度，改善药效和药物安全性。
二、固体分散技术的制备方法2.1 物理法制备技术物理法制备技术是通过机械研磨、球磨、冻融法等手段将药物颗粒与载体分散均匀。
其中，球磨法是最常用的制备技术之一，通过球磨仪将药物与载体共同球磨，实现粒子的细化和分散。
2.2 化学法制备技术化学法制备技术是通过化学反应将药物与载体反应生成分散体系。
常用的化学法制备技术包括沉淀法、共沉淀法、溶剂蒸发法等。
这些方法可以使药物与载体之间发生化学反应，形成稳定的分散体系。
三、固体分散技术的优点与挑战3.1 优点固体分散技术能够有效提高药物的生物利用度和稳定性，降低药物剂量和毒副作用，改善药物的溶解度和释放度。
此外，它还能实现药物的靶向输送，提高药物治疗效果。
3.2 挑战固体分散技术在应用过程中也面临着一些挑战。
首先，制备工艺繁琐，需要针对不同的药物和载体选择适合的制备方法。
其次，分散体系的稳定性较差，容易发生团聚和沉淀现象。
固体分散技术在制剂领域的研究进展
某些药物必须在指定的部位才可以发挥其最大作用力，当转移到到其他部位时不仅不能发挥治疗作用，同时还可能产生毒性和一定的副作用。但是如果通过固体分散技术将不溶性载体材料以及肠溶性载体材料制备成口服制剂，或运用固体分散技术把药物或者肠包衣材料进行制备使其形成固体分散体，然后再制成其他口服剂型，最终使药物达到不溶于胃酸性环境中但是却易溶于肠道，就可以改善药物的溶出特性，定位释放[5]。
2.3.2 肠溶性载体材料
以肠作为靶向器官的肠溶型固体分散体，主要是利用肠溶性材料作为载体从而制备而成。肠溶性载体材料主要包含纤维素类和聚丙烯酸树脂类。例如羧甲基乙基纤维素（CMEC）、邻苯二甲酸羟丙基纤维素（HPMCP）、邻苯二甲酸羟丙基纤维素（MPMCP）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HP-55）、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（CAP）等和 Ⅱ 号、 Ⅲ 号丙烯酸树脂等[3,7]。
对于难溶性药物，为了保持它的高度分散状态、维持药物的湿润性，同时可以进一步提高药物的溶解度，使药物的溶出速度得到显著提升，可以采取将水溶性的载体制备成速释型固体分散体，这样可以大大的提升药物的生物利用度。目前市场上高分子聚合物类水溶性载体包含：聚乙二醇类（PEG）、聚氧乙烯吡咯烷酮类（PVP）、聚氧乙烯（PEO）等；而表面活性剂类的水溶性载体有：卖泽、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（PC）、泊洛沙姆 188 等；纤维素衍生物类水溶性载体有：羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等；糖类水溶性载体有：壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等；醇类水溶性载体材料有山梨醇、甘露醇、木糖醇等；有机酸类水溶性载体材料有：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、尿素等[1]。
药物的不稳定性对药物的储存和吸收也会存在一定的影响。如果将具有挥发性的药物以及一些易分解的不稳定药物制备成固体分散体，对于增加其稳定性有一定的帮助，还可以减少药物用量并减少药物的不良反应，同时也可降低成本，易于存放，更便于制剂的质量控制。
【药剂学】16 固体分散体的制备技术
三、制备方法
• 熔融法（滴丸、热融/挤出法) • 溶剂法 • 溶剂－熔融法 • 溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 • 研磨法
三、制备方法
� 熔融法
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
关键：需由高温迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核形
成速度迅速，防止晶核增长。
载体材料：选用熔点低、不溶于有机溶剂的材料。
如PEG类、枸橼酸、糖类等。
（三）载体材料对药物溶出的促进作用
─ 提高了药物的溶解度（表面活性或可溶性材料） ─ 保证了药物的高度分散性（与用量有关） ─ 对药物有抑晶作用，使其保持无定形或微晶状态 ─ 润湿性，水溶性材料溶解可促进药物润湿
PVP与药物形成氢键及抑晶能力与PVP分子量有关，分子 越小越易形成氢键，抑晶作用越强。
度。受热时间短、产品稳定，质量好。
缺点：适用于小剂量药物。
三、制备方法
� 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
药物 载体材料
有机溶剂
喷雾干燥／冷冻干燥
载体材料：PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、明胶
纤维素类、聚丙烯酸树脂类。
优点：冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
缺点：使用有机溶剂成本高。
液、共沉淀物。
PEG 经熔融-凝结后分子中的螺旋的空间 晶格产生缺损，药物可插入缺损晶格， 形成填充型固体溶液。
� 无定形和微晶分散
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
黏度迅速增大，分散的药物难以聚焦、 合并，形成不同的分散状态
四、固体分散体的速释原理
（二）形成了高能状态
药物在骤冷时常以亚稳定晶型或无定形状态析出。亚稳 定型是同质多晶现象的一种状态，晶格能低、熔点低，因 而溶解度远高于稳定性晶型。
固体分散技术在药剂学中的应用及研究进展
• 超临界抗溶解过程也称为共结晶过程，将Eflucimibe和 γ-CD溶于DMSO，通过HPLC的泵将DMSO溶液注入超 临界CO2流中，将二者混合均匀后喷入膨胀室。在一定温 度和压力下，DMSO被超临界CO2流体迅速萃取走，而 Eflucimibe和γ-CD发生共结晶形成均匀分散的固体粉末。
研究 进展 肠溶性载体材料
联合载体
水溶性载体材料
• Kimu-ra等分别以2HP-β-CD和PVP为载体制备了甲苯磺 丁脲固体分散体制剂,结果显示,以2HP-β-CD为载体制备 的制剂中, 甲苯磺丁脲以无定型形式存在, 其贮存期明显长 于以PVP为载体的制剂,药物能快速释放; 动物(beagle dogs)实验显示2HP-β-CD为载体的制剂吸收速度快,降血 糖作用明显。
• Chauhan B, Shimpi S, Paradkar A. Preparation and evaluation of glibenclamidepolyglycolized glycerides solid persions with silicon dioxide by spray drying technique [J]. Eur J Pharm Sci. 2005,26(2):219-30.
Chungnam National University , Republic of Korea
总结
• 应用固体分散技术改善难溶性药物的溶出度并提 高其生物利用度以及制备缓控释制剂是近年来药 剂学研究中的热点，在载体材料、制备方法方面 已经取得了一定进步，将来的研究方向应该是在 继续这两方面研究的同时注重制剂的研发和应用。
固体分散体
3．肠溶性固体分散体 肠溶性固体分散体就是利用肠溶性材料为载 体，制备的定位于肠道溶解释放药物的固体分散 体。如硝苯地平HP-55(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤 维素)肠溶性固体分散物，在胃液中溶出极少，而 在pH6.8的肠液中释放却大大加快，其有效血药浓 度时间延长，且生物利用度为硝苯地平结晶粉末 的6倍。可见，利用肠溶性材料制成的固体分散体 能使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且有 缓释性。
四、溶剂—喷雾（冷冻）法 实际上也是溶剂法的一种，只是去除溶剂的 办法是通过喷雾或冷冻的方法而已，将药物与 载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥 即得。此法适用于易分解或氧化、对热不稳定 的药物。如布洛芬—PVP体系即可通过溶剂— 喷雾干燥法制备，可得到稳定性较高的无定型 固体分散物。
3 ．玻璃溶液（glass solution）
药物均一地溶于熔融的透明状的无定形载体中， 骤然冷却其熔融物，得到透明状态的固体溶液，称 玻璃溶液。玻璃态溶液其晶格能明显小于固体溶液 而类似于液体溶液，所以药物从玻璃溶液中溶解比 固体溶液容易。玻璃态属于亚稳定体系，在放置过 程中，很容易发生去玻璃化而形成结晶。
2．聚丙烯酸树脂类 Eudragit L和Eudragit S均属此类。前者相 当于国内Ⅱ号聚丙烯酸树脂，pH6.0以上的微 碱性介质中溶解，后者相当于Ⅲ号聚丙烯酸树 脂，在pH7以上碱性介质中溶解。一般用乙醇 等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而 得固体分散体。有时两者按一定比例联合应用， 可达到较理想的缓释或肠溶的固体分散体。
二、固体分散体的特点和分类 （一）特点： 固体分散体的主要特点是利用不同性质的载 体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的 用药目的： ①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而 提高药物的生物利用度（水溶性高分子载体）。 ②延缓或控制药物释放（难溶性高分子载体）。 ③控制药物于小肠释放（肠溶性载体）。
药剂学第章固体分散技术介绍(1)
药剂学第章固体分散技术介绍(1)
药剂学第章固体分散技术介绍
一、概述
固体分散技术是指将药物活性成分均匀地分散在载体物质中，制成颗粒、粉末或糖丸等剂型，以此增加药物的溶解度和生物利用度。
固体
分散技术通常用于提高口服药物的生物利用度，改善体外释放性、增
强稳定性或改善颜色、味道等。
二、原理
固体分散技术的主要原理是将药物活性成分与载体物质充分混合和分散，达到良好的接触和溶解，使药物活性成分更易被人体吸收和利用。
为实现这一目标，常常采用一些特殊的技术，如干混、湿法、溶剂蒸
发法、喷雾干燥法等。
三、药物的选择
固体分散技术中，药物选择是至关重要的。
通常，水溶性药物是最适
合使用固体分散技术的药物。
这类药物在胃肠道中容易溶解，使药物
更容易被吸收。
在选择药物时，还需考虑药物的毒性、药代动力学等
因素。
四、载体物质的选择
选择载体物质时需考虑其化学性质、生物相容性和体外性质等因素。
常用的载体物质有聚合物、制备剂和无机制剂等。
聚合物如聚乙烯醇、
聚乙烯吡咯烷酮等具有良好的溶解性和分散性；制备剂如微晶纤维素等具有微观形态稳定性和生物相容性；无机制剂如硅酸镁具有吸附药物的能力，从而改善药物的生物利用度。
五、应用与发展
固体分散技术的应用范围广泛，包括口服剂型、注射剂型、局部给药剂型等。
目前，固体分散技术已成为药物制剂中的一项重要技术，它可以提高药物的生物利用度和药效，改善药物的物理和化学性质，从而改善药物的疗效和安全性。
未来，随着技术的不断更新和发展，固体分散技术将得到进一步的提升和应用。
18. 药物制剂技术.第十八章 药物制剂新技术.第1节 固体分散技术
④利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解 和氧化。 ⑤掩盖药物的不良气味和刺激性。
⑥使液体药物固体化，如牡荆油பைடு நூலகம்丸。
⑦小剂量药物均匀地分散于载体中，不仅 便于服用，且分剂量准确。 ⑧主要缺点是分散状态稳定性不高，久贮 易产生老化现象。
二、载体材料
固体分散体的溶出速率在很大程度上取 决于所用载体材料的性质。
固体分散技术
综上，可以给固体分散体下一明确的
定义： 固体分散体 （ solid dispersion）
系指药物以 分子 、微粒 、微晶无定型
状态等均匀分散在某一水溶性或难溶性
或 肠溶性 的固体材料中的 高度分散体
系。
固体分散技术
若采用水溶性载体材料 ，则可使难溶性药 物具有高效、速效的作用；如：吲哚美辛PEG6000 固体分散体制成的制成的口服制剂，剂 量小于市售的普通片的一半，但药效却相同，而 且也能降低刺激性。 若采用 难溶性或肠溶性载体材料 ，则可 使药物具有缓释或肠溶性作用；如：硝苯地平邻苯二甲酸羟丙甲纤维素固体分散体缓释颗粒剂， 提高了原药的生物利用度，同时具有缓释作用。
（三）肠溶性载体材料
2．聚丙烯酸树脂类 Eudragit L100和Eudragit S100均属此类。 前者相当于国内Ⅱ号聚丙烯酸树脂，pH6.0以 上的微碱性介质中溶解，后者相当于Ⅲ号聚丙 烯酸树脂，在pH7以上碱性介质中溶解。一般 用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去 溶剂而得固体分散体。有时两者按一定比例联 合应用，可达到较理想的缓释或肠溶的固体分 散体。
固体分散技术
肠溶性载体
聚丙烯酸树脂类
EudraigtL：相当于国内II号聚丙烯酸树 脂，在pH6以上的微碱性介质中溶解。 EudragitS：相当于国内III号聚丙烯酸树 脂，在pH7以上碱性介质中溶解。 一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解 后，蒸去溶剂而得固体分散体。 联合应用达到较理想的缓释速率
载体可使药物具有可湿性，药物微
粒被载体润湿后其溶出速度加快
载体保证了药物的高度分散性 载体对药物结晶的抑制作用。
固体分散体的缓释作用
缓控释固体分散体的特点
缓控释固体分散体的释药机理及影
响因素 分类应用
缓控释固体分散体的特点
与常规剂型比较 血药浓度维持时间长且平稳，克服 峰谷现象 减少药物对胃肠道的副作用 提高生物利用度，减少毒性、抗药 性 可以制成多种类型的剂型
不同物质的X射线衍射图：
1-固体分散物 2-空白载体 3-物理混合物 4-青蒿素原料药
青蒿素缓释固体分散物在不 同pH值溶出介质中溶出度
Á (%) ¬ ¿ Ö º °· ö Ù Ü ³ ý È Û » À
100 80 60 40 20 0 0 10 30 ±ä Ê ¼£ ¨Ö ·£ © pH1.2È Ü³ öé ½Ö Ê pH6.8È Ü³ ö½ éÖ Ê pH7.5È Ü³ ö½ éÖ Ê 60 120 240
热分析法
差示热分析法 差示扫描量热法
X-射线衍射法 红外光谱测定法 溶出速率测定法
固体分散体的稳定性
针对环境情况进行改善。 加入稳定剂除去碱金属离子以延缓化学 反应。 采用联合载体，调节载体的物化性质。 根据药物性质选择载体。
难溶药物的制剂开发策略
难溶药物的制剂开发策略Lijun Wei voyager88 药研纵横导读：随着新分子实体开发的不断深入，新药的分子的结构越来越复杂，溶解性也越来越差。
对于活性好，溶解性性低的分子，无疑是对制剂工作者的一大考验。
根据文献报道，全球在售药物，有40%是难溶型药物，而在研药物却高达90%。
面对难溶药物，国外已经开发出多种先进技术，本文就实用性强、工业化难度低的几项技术作简要介绍。
第一章、固体分散体1.1固体分散体的发展历史固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，类似于液体系统的溶液或混悬液。
固体分散体的概念最早由Sekiguchi和Obi提出，时至今日已近60年，在此期间，固体分散体已经发展了三代，第一代是以尿素等结晶性物质为材料，第二代则是PEG、PVP等为材料，第三代则以表面活性剂为材料，近年上市的固体分散体则以HPMC或HPMCAS为载体的居多。
1.2固体分散体的制备方法根据固体分散体的制备原理，可将固体分散体分为低共熔型、固体溶液型和共沉淀物。
固体分散体是一种极难控制的工艺技术，药物在在固体分散体中，微晶态、胶体态、无定型态和分子态往往同时存在，工艺的不确定性往往会引入高溶出风险和稳定性风险。
技术优点缺点热熔挤出成本低，连续操作性强；操作简单，下游工艺少不适合热不稳定，不耐剪切，高熔点的药物；混合性差喷雾干燥可连续操作，混合性强；适合热不稳定的药物成本高，有机溶剂影响大气；须特殊喷雾干燥设备熔融法熔融法顾名思义是将药物和载体按比例制成低共熔体或固体溶液，然后迅速冷却使其形成固体分散体。
这种工艺往往对原料和载体的要求比较高，要求API和载体同时融化或API溶解在融化的载体中而二者不能降解。
得益于近年来材料科学和机械设备的高速发展，热熔挤出和热熔吸附工艺已经成熟，成功的固体分散体中基本检测不到结晶药物的存在溶剂法溶剂法是最传统的固体分散体制备方法，将载体和API共溶于良性溶剂中，然后蒸干溶剂得固体分散体。
固体分散技术
固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。
制剂中难溶性药物的释放一吸收与药物的分散状态关系极为密切，对其释放一吸收影响很大，以一般的粉碎方法制得的粗分散状态的粉末，往往生物利用度很低、这就需要通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，或通过改变用药途径来达到提高药物生物利用度的目的。
固体分散体技术 - 作用及特点增加难溶性药物的溶解度和溶出速率难溶性药物制成固体分散体后，药物以分子、胶体、无定型或微晶状态分散在载体中，比表面积增加，溶出速度加快。
如：以PEG 20000为载体制备的阿司匹林-PEG 20000（1：9）固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物尼莫地平与聚乙二醇类经加热熔融形成简单低共熔物，实验表明，尼莫地平-PEG固体分散体可提高尼莫地平的体外溶出度。
延缓释药速度近年来，固体分散体技术又被应用于缓释制剂的产品开发中，通过选用适宜的载体材料（不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等）和适宜的药物与载体材料、孔道剂的配比，来获得释药速度理想的缓释固体分散物。
如：以肠溶性材料为载体、用溶剂法制备的硝苯吡啶固体分散体就具有较好的缓释作用。
又如：以水不溶性聚合物EC为载体，用溶剂法制备的酮洛芬级释固体分散体，其体外释放行为均符合Higuchi方程。
提高难溶性药物的生物利用度难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。
采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用。
实验表明，以 PEG 4000 -葡萄糖（1：1）为联合载体与异丁基哌嗪力复霉素（2：1）制成的固体分散体，其体外溶出效率好，生物利用度高。
以PEG 6000为载体、用熔融法制备的无环鸟苷固体分散体，也同样具有较好的生物利用度。
提高药物的稳定性固体分散体技术不稳定药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于控制，并可降低成本。
孙淑英等用熔融法或溶剂法将硝苯地平（NEP）与PEG固体先制成固体分散物，再与亲水性高分子材料HPMC等制成缓释片剂。
固体分散技术
药 coating technique. Powd Tech 2007,179:196-204. 学 Zhang Xingwang, Sun Ningyun, Wu Baojian, Lu Yi*, Guan Tianzheng, Wu Wei*.
有 所
权
低共熔混合物
版 程固体溶液课 品其它类型精 学
剂
药
学
大
旦
复
有
1、简单低共熔混合物
所 权
版
药物与载体以低共熔物的比程例混合共熔，熔
融成体晶冷核，却二到者达的低分共子熔向温各度精自时品的，课晶药核物扩与散载而体长同大时生，
但又相互抑制增长，而学以微晶的形式析出形成低
共熔混合物。
剂 药
学
大
理想的速效载体学材料
常用的有po药lo剂xamer 188
学
大
旦
复
有机酸类
有
所
易溶于水而不溶于有机溶剂 权
不适用于对酸敏感的药物程版
枸橼酸、酒石酸、琥珀酸课、胆酸
糖类与醇类
品 精
水溶性强、剂毒学性小
同药物以氢药键结合生成固体分散体
适用于大剂学量小、熔点高的药物
右旋糖旦、半乳糖、蔗糖、甘露醇
复
2、难溶性载体材料
旦
复
有
溶出速率方程(Noyes-Whitney方程)权所
版
程
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dC dt
课
kS(Cs C) / h精品
学 剂
固体分散制剂关键技术的原理与发展历史
固体分散体制剂技术原理与发展历史药本九九尹超群［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成以团队形式存在分散体系。
研究表白，用恰当载体材料制备固体分散体，可以改进药物溶解性能，加快溶出速度，提高生物运用度，实现药物高效、速效、长效化；也可控制药物靶向释放。
将药物加工成特定剂型，用于增长药物稳定性，避免药物氧化、水解等。
固体分散体浮现以来各种实际应用表白，固体分散体研究对于制剂生产和新药开发具备重要意义。
本文将就固体分散体原理、分类、特点、载体种类、制备办法和应用作一综述。
［核心词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物运用度固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成一种以团队形式存在分散体系[1]。
研究表白，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改进药物溶解性能，加快溶出速度，提高生物运用度。
而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散固体分散体一项新型制剂技术。
固体分散制剂技术最早浮现于丹麦Ferrossam制药公司，于1933年初次应用脂油性氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。
1956年Bjornssion等开始用水溶性聚乙二醇(PEG)4000为基质，植物油为冷却剂制备苯巴比妥滴丸。
但大多数学者仍以为固体分散技术是60年代由Sekiguchi（1961年）制备磺胺噻唑（ST）—尿素固体分散物开始逐渐发展起来一种新办法。
近年来，固体分散己从增长药物溶解性能，提高生物运用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。
人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术应用范畴。
固体分散体作为中间剂型，可以依照需要制成各种不同制剂，为药物剂型改造提供了新路过。
因而，该项技术日益受到研究者和新药开发者注重。
本文将就固体分散体原理、分类、特点、载体种类、制备办法和应用作一简略简介。
１固体分散体增长药物溶出机制［２］口服固体制剂进入体内后，均需通过溶出过程，才干透过生物膜被机体吸取。
固体分散体的速释原理及应用
固体分散体的速释原理及应用引言固体分散体是指由一种或多种活性成分固定在固体载体上的物质，可以在特定条件下释放出活性成分，并在给药过程中具有控释效果。
这种类型的药物制剂具有广泛的应用前景，尤其在医药领域中受到了极大的关注。
本文将探讨固体分散体的速释原理和其在药物制剂中的应用。
速释原理固体分散体的速释原理主要是通过表面改性和载体物质的选择来实现的。
以下是常见的速释原理：1.表面改性：通过改变固体分散体的表面性质，例如引入粉末润湿剂或表面活性剂，可以增加药物与溶解介质之间的接触面积，从而提高药物的溶解速度。
2.载体物质选择：选择适当的载体材料，如缓释粉末、纳米颗粒、固体乳化剂等，可以提高药物的溶解速度和释放速率。
应用领域固体分散体的速释性质使其在药物制剂中具有广泛的应用。
以下是几个主要的应用领域：1.口服药物：固体分散体可以被制成颗粒或片剂形式的口服药物，通过速释原理，药物可以更快地溶解在胃肠道中，提高药物的吸收速度和生物利用度。
2.局部治疗药物：固体分散体可用于制备局部治疗药物，如皮肤贴剂、凝胶或喷雾剂等，这些制剂可以通过速释效果实现药物在患处的快速释放。
3.控释药物：固体分散体的速释性质使其在控释药物的制备中具有潜力。
通过选择合适的载体材料和调整制备工艺，可以实现药物在一定时间内的缓慢释放。
优势和挑战固体分散体的速释特性为药物制剂带来了许多优势，同时也面临一些挑战。
优势•提高药物的生物利用度，增强药效•快速治疗作用，提高患者的治疗体验•减少药物剂量，降低药物毒副作用•可控释性质，满足特定的治疗需求挑战•药物选择：不同药物对载体材料和制备工艺的要求可能不同，需要根据具体药物的物化性质进行选择。
•制备工艺：制备固体分散体的工艺要求较高，影响速释效果的因素较多，需要精确控制制备过程。
•稳定性：固体分散体的稳定性较差，容易受到湿度、温度等因素的影响，对药物的保存和运输提出了挑战。
结论固体分散体的速释原理和应用在药物制剂中具有重要的地位和潜力。
固体分散体速效与缓释原理
固体分散体速效与缓释原理固体分散体（SSD）是一种新型的药物制剂形式，被广泛应用于生产速效和缓释药物。
SSD通常由高分子基质及活性成分（药物）组成，通过物理或化学交联过程来制备。
SSD药物形式具有良好的稳定性、生物利用度高、改善口感和容易调节药物释放速度等优点。
本文将介绍SSD速效与缓释原理以及相关的应用。
SSD速效原理速效药物是指能够快速达到最高血药浓度，以获得治疗效果的药物。
SSD速效原理基于高分子基质的高度可溶性和快速释放速率。
由于高分子基质具有大的表面积和高度的可溶性，故能够迅速释放药物分子进入周围环境，并迅速被吸收到循环系统中。
例如，如果一种药物被固定在高分子基质中，当高分子基质与生理液体接触发生交换反应时，药物会快速释放，达到最高血药浓度。
SSD速效制剂已被广泛应用于缓解急性疼痛和发烧、感冒等症状。
这种药物制剂形式通常包括颗粒、片剂、胶囊等形式。
其中，颗粒和片剂的速效原理可以简要概括如下：颗粒：SSD颗粒由固体颗粒和活性成分组成，其速效原理是由于固体颗粒具有极强的可溶性和周围液体的互相交换，促进药物的快速吸收。
颗粒制剂通常是口服制剂，并且可以简化剂量的调整。
片剂：SSD片剂是由高分子基质制成的。
进入胃液后，表面的高分子基质与周围液体发生反应，快速松解并释放药物分子。
这种制剂通常用于很快对症状进行缓解，如解热药、抗炎药等。
缓释药物是指能够控制药物分子在体内缓慢释放的药物。
SSD缓释原理是基于高分子基质的水解、透析和利用药物与基质之间的静电作用等因素的影响，来延长药物的持续释放时间。
通过不同的制剂条件，可以改变高分子基质的机械强度、交联度、化学反应特性和晶体结构等因素，从而实现不同的药物释放速度。
SSD缓释原理的应用SSD缓释制剂被广泛应用于减轻慢性疼痛、高血压、心病等慢性症状的治疗。
这种药物制剂形式通常包括开放型和闭合型制剂。
开放型制剂：开放型SSD制剂是在高分子基质中添加药物，并与周围物体相互作用。
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固体分散体制剂技术的原理与发展历史药本九九尹超群 3031999024［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系。
研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化；也可控制药物靶向释放。
将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。
固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。
本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一综述。
［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[1]。
研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。
而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。
固体分散制剂技术的最早出现于丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。
1956年Bjornssion等开始用水溶性的聚乙二醇(PEG)4000为基质，植物油为冷却剂制备苯巴比妥滴丸。
但大多数学者仍认为固体分散技术是60年代由Sekiguchi（1961年）制备磺胺噻唑（ST）—尿素固体分散物开始逐渐发展起来的一种新方法。
近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。
人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。
固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。
因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。
本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一简略介绍。
１固体分散体增加药物溶出的机制［２］口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。
难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。
根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ·Ｓ·Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物表面积，Ｃ为溶解度），溶出速度随表面积的增加而增加。
因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。
固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。
2 固体分散体分类固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓（控）型固体分散体和靶向释药型固体分散体。
2.1 速释型固体分散体。
速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。
对于难溶性药物而言。
利用水溶性或体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。
这在提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用溶融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴九，结果表明，别成分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h 内方吸收44.3％，药物-载体比1：10-1：5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。
速释型固体分体所用的载体多为高分子化合物，有机酸及糖类，主要有聚乙二苯醇（PEG）4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等，近年来，对水溶性固体分散裁体的研究出现了由单一载体向联合载体及加表面活性剂的载体方向发展趋势[1]。
2.2 缓(控)释型固体分散体缓(控)释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机理与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。
Nagib N.等人以乙基纤维素为载体，用溶剂法制备了磺胺嘧啶的固体分散体，体外溶出试验结果表明，该固体分散体释药过程的动力学是表观零级式和控制扩散，M.P. Oth等人研究发现，以Eugragit RS 和RL为载体，制备的吲哚美辛-Eugragit共蒸发物体外释药过程符合Hifuchi’s时间平方根模型。
缓(控)释型固体分散常用的载体主要有乙基纤维素、蜡脂、Eugragit等。
2.3 肠溶型固体分散体肠溶型固体分散就是利用肠溶性材料为载体，制备的靶向于肠道溶解释放药物的固体分散体。
传统的固体分散体的研究绝大多数都是以水溶性载体如聚乙二醇(PEG)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等促进难涪性药物迅速溶解释放的固体分散体研究，这在促进药物释放和提高生物利用度方面是确有成效的。
近年来随着药剂学的发展和新辅料的出现，已经逐渐出现了一些肠溶固体分散体的研究，例如硝苯吡啶肠溶固体分散体的研究，硝苯吡啶为水难溶性药物，生物利用度低，Haswgawa将硝苯吡啶与以乙醇-氯甲烷混合溶剂溶解后，喷雾在蔗糖表面上，制成肠溶固体分散物，体外溶出试验表明，该固体分散物在胃液中溶出极少(50min内少于0.4mg／L)。
而在PH5．8的肠液中释放却大大加快(30mmin时达到60mg/L)；动物(狗)体内实验表明，该肠溶固体分散体的生物利用度与硝苯吡啶-PVP共沉淀物的生物利用度相近，而且有效血药浓度维持时间前者较后者长，而硝苯吡啶结晶粉末的生物利用度只有肠溶固体分散体的17％。
进一步用HP-55硝苯吡啶肠溶固体分散体与欧洲市售品缓释片相比较，发现含药量相当于l0mg的硝苯吡啶HP-55固体分散体颗粒剂与含药20mg的硝苯吡啶缓释片几乎显示出相同的血药浓度特征曲线，因此，该固体分散体颗粒剂可以说是一种吸收率高的缓释制剂。
地高辛肠溶固体分散体和潘生丁肠溶固体分散体也显示了同样的结果。
可见，利用肠溶性材料制成的固体分散体，能够使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且具有缓释性，这在解决以往利用控制溶解制备水难溶性药物的缓释制剂生物利用区较差的问题是一个很有益的启发。
肠溶性固体分散体常用的载体有：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，Ⅱ、III号丙烯酸树脂，Eugragit L 100和S100，羧甲基乙基纤维素(CMEC)等。
3固体分散技术的特点3.1将难溶性药物制成固体分散体，药物以分子、胶体、无定形或微晶化状态分散于水溶性载体中，增加了药物的溶解速度，提高了生物利用度。
3.2将易挥发、易分解的不稳定药物制成固体分散体系，可以增加药物的稳定性，减少用药剂量，减轻药物的不良反应。
3.3以水不溶性和肠溶性材料为载体，通过固体分散技术制备口服制剂或药物与肠包衣材料制成固体分散体，再制成其他口服剂型，使药物在胃的酸性环境下几乎不溶，而在肠中易溶。
从而改善药物的溶解性能，定位释放。
3.4以不同的载体制备同一药物的固体分散体，其溶出度亦不同。
用可溶性载体制备，则其在体内释放速度增加；用难溶性载体制备，则在体内释放速度变缓，故可制成速释或缓释制剂。
4固体分散体常用载体[3]载体的性质和制备工艺在很大程度上决定了固体分散体的溶出速度。
优良的固体分散载体应价廉、易得，具有物理、化学和热稳定性，对药物有较强的分散能力，不与药物发生反应，不影响药物的稳定性，无不利的生理活性及不良反应。
增溶型载体应溶于水，又溶于有机溶剂。
4.1水溶性载体主要用于提高难溶性药物的生物利用度。
常用的水溶性载体包括：①高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）类、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。
②表面活性剂，如泊洛沙姆（Polyxarner）、卖泽（Myrij）、苄泽（Brij）类等。
③糖、有机酸、脲类，如甘露糖醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸等。
4.2 水不溶性载体、肠溶载体主要用于制备缓释和控释制剂。
常用的有：聚丙烯酸树脂（Evdragit）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、邻苯二甲酸酯酸纤维素（CAP）、羟甲基乙基纤维素（CMEC）等。
5 药物在固体分散体中的分散状态5.1 药物与载体以低共熔混合物形式存在当药物与载体熔融成完全混溶的液体后，搅拌均匀，冷却固化而形成低共溶混合物，在低共溶混和物中，药物是以超细结晶状态分散于固体载体中，是一种物理混合物，在X—射线粉末衍射图上，药物衍射峰仍然存在，在SEM镜下可见药物结晶，而在DTA图上，药物溶融蜂随载体比例的增加，会逐渐消失，而形成一个低共溶融。
5.2 药物以分子状态存在于载体中，称为固体溶液药物以分子状态存在于载体中，称为固体溶液。
固体溶液是一均相系统，在X-射线粉末衍射图上，药物结晶衍射峰消失，SEM镜下无药物结晶出现，且DTA图上药物消融峰消失。
当制成的固体溶液为一透明物质时，称为玻璃态固体溶液。
5.3 药物与载体按一定比例结合成分子化合物、络合物或包合物等。
5.4 药物有时以上述几种形式同时存在于固体分散体载体中。
6固体分散体的制备方法固体分散体常用的制备方法有熔融法、溶剂法（共沉淀法）、溶剂－熔融法以及研磨法、喷雾干燥法等。
6.1 熔融法将药物与载体混匀，用水浴或油浴加热至溶融或先将载体加热至溶融后，再加入药物，使药物溶解在液态载体中，迅速冷却成固体的一种方法，这种方法适合于熔点较低的裁体，如聚乙二醇等。
该方法简便且经济，适用于对热稳定的药物。
熔融法最适宜的剂型是直接制成滴九，如苏冰滴九，氯霉素滴九。
近来有入将熔融物直接灌注胶囊简化了调剂工艺。
6.2 溶剂法也称共沉淀法，将药物和载体同时洛同一溶剂中，或者将药物和载体分别溶于相同的溶剂后混合均匀，蒸去溶剂而得固体分散体，该方法适合于载体溶点较高或药物对热不稳定及易挥发药物，常用的溶剂有氯仿，二氯甲烷，乙醇、丙酮等易挥发的溶剂，如心得平肠溶固体分散体的制备。
近年来，也有用喷雾干燥的方制备速尿固体分散体。
6.3 溶剂—熔融法将药物用少量的有机(溶媒溶解后与熔化了的载体混合均匀，蒸去溶媒(或不蒸去溶媒)，冷却固化而得。
该方法适合于某些液体药物，受热稳定性差的小剂量药物。
6.4 溶剂喷雾干燥法(或冷冻干燥法)将药物与载体共溶于溶剂中,然后喷雾干燥(或冷冻干燥),除尽溶剂,即得。
喷雾干燥法生产效率高,可连续生产。
冷冻干燥法制得的固体分散体尤适用于对热敏感的药物,稳定性好,但工艺费时,成本高。
国外报道[4]以聚丙烯酸树脂(Eodragit)为载体,采用喷雾干燥法制备的速尿-Eodragit固体分散体具有良好的控释作用。