神经毒理

• 神经系统 神经元 神经胶质细胞 • 中枢神经 血脑屏障 • 周围神经 血神经屏障 • 神经细胞骨架 维持神经细胞的功能和生存
有关
• 胶质细胞 与神经代谢、修复和神经元损伤 密切相关
神经毒理学
• 是研究外源化学物对神经系统各部分所引 起的结构和功能损害作用的一门学科.它主 要应用神经解剖、神经病理、神经生理神 经生化、神经药理和分子生物学等学科的 理论和技术，研究神经毒物在机体内的代 谢、毒效应发生的类型、特征、主要临床 表现及其生化和分子机制，为中毒防治提 供科学依据。
第二节 神经系统对外源化学物的 毒性反应
• 一、神经毒物及分类
• 一）按理化性质、用途分类
1、金属：重金属及化合物：铅、汞、砷、镉
•
非必需金属及其化合物：铝、锑、锡、铊
•
必须金属化合物：铬、铜、铁、镁
• 2、气体：
• 一氧化碳、氰化氢、硫化氢、二氧化碳、燃烧产物、 汽车尾气
• 有机物 • 1）脂肪族烃类 • 2）脂肪族环烃类 • 3）芳香族烃类 • 4）卤化物 • 5）醇类 • 6）醛类 • 农药类：有机磷类、有机氯 • 药物：鸦片、可卡因、巴比妥、安定等 • 天然毒素：蛇毒、蝎毒
• 三、受体信号转导与神经毒性 • 一）受体 • 1）激动剂 • 2）拮抗剂 • 3）毒性可能对受体产生变构部位
• 谷氨酸是一种兴奋性神经递质，突触后结 合导致去极化或兴奋性效应。
（二）信号转导因子
• 如Ca2+、肌醇磷酸酯、蛋白激酶、NO等 • 多种神经毒物可引起胞内Ca2+水平升高，
如兴奋性氨基酸、汞、甲基汞、三乙基铅、 三甲基锡等
2.临床症状 山黧豆中毒在临床上多呈慢性经过，一般不引起死亡。
动物长期大量摄食山黧豆，主要表现神经性山黧豆中毒， 特别是喉返神经和脊髓的损伤，引起呼吸困难，后躯麻痹。 有的病畜还表现骨性山黧豆中毒，表现运动时疼痛，僵硬， 跛行。
磷酸三邻甲苯酯中毒
【概述】 • 它为不挥发的油状液体，不溶于水，易溶于醚及
神经和行为毒理学 陈铎葆
安徽理工大学医学院
第一节 概 述
• 神经系统是机体情感、思维、运动、神经内分 泌功能、免疫及循环功能调节的中心。
• 中枢神经系统接受来自周围神经系统、内分泌 系统和免疫系统的信息，整合相关信息并且调 节这些输入信息，
• 周围神经 传递中枢神经系统和机体其他部分 之间的感觉和运动。
吸入高浓度汞蒸气可引起发热、化学性气管支气管炎 和肺炎，出现呼吸衰竭，亦可发生急性肾功能衰竭。
皮肤接触汞及其化合物可引起接触性皮炎，具有变态 反应性质。皮疹为红斑丘疹，可融合成片或形成水疱，愈 后遗有色素沉着。
二、慢性汞中毒
• 常为职业性吸入汞蒸气所致，少数患者亦可由于应用 汞制剂引起。
• 精神-神经症状可先有头昏、头痛、失眠、多梦，随后 有情绪激动或抑郁、焦虑和胆怯以及植物神经功能紊乱 的表现等。肌肉震颤先见于手指、眼睑和舌，以后累及 手臂、下肢和头部，甚至全身。
• 星形胶质细胞直接引起中枢神经系统损伤 • 星形胶质细胞肿胀引起递质释放 • 星形胶质细胞在许多退行性神经疾病发生
中发挥作用
• 亨廷顿舞蹈病 • 星形胶质细胞参与中枢神经系统免疫反应
五、细胞骨架与神经毒性
• 作用 • 维持细胞形态，保持细胞内部的有序性，
参与细胞分裂、分化，物质能量转换、信 息传递、细胞分裂、分化等密切相关 • 主要有：中间丝、微管、微丝 • 毒性物质： • 细胞骨架 长春新碱，秋水仙碱 • 神经丝 正己烷 二硫化碳、丙烯酰胺
• 一）Na+通道 • 抑制通道开放 河豚毒素：阻断Na+通道电导的
升高
• 促进开放 拟除虫菊酯类杀虫剂和DDT • 膜稳定 某些临床治疗药物 • 二）Ca2+通道 • T型Ca2+ 通道分布较广，包括神经母瘤细胞、背
根神经节神经元、内分泌细胞、心肌细胞和血管 平滑肌细胞。
• 杀虫剂胺菊酯阻断神经母细胞和窦房结细胞T型 Ca2+ 通道,辛醇
• 行为毒理学：从毒理学角度出发，研究机 体接触外来化学物之后，所形成的内源性 刺激或损伤所引起的机体各系统，尤其是 神经系统综合反应的最终表达的改变。并 以此为指征确定外来化学物的阈剂量，为 制定卫生限量标准提供较为灵敏的、早期 的、严格的检测手段和试验依据。
山黧豆中毒
• 1.病因 是动物大量或长时间采食山黧豆所引起的以神经机能紊 乱和骨损伤为主要特征的中毒性疾病。本病常发生于马、 牛，雏鸡也可发病。
神经系统可产生不同的反应 • 7、化学物质的联合接触会产生相互作用
第三节 神经毒性作用机制
• 一、神经递质与神经毒性 • 干扰递质合成酶的活性 • 干扰递质前提物质的利用从而影响神经递
质的合成 • 通过影响囊泡中神经递质的储存或释放 • 影响递质灭活和消除 • 干扰神经递质与受体作用或毒物本身直接
• 3.行为改变：是中枢神经系统的综合功能的 改变。
三、神经毒性作用特点
• 1、神经毒性表现可随年龄的增长有所不同 • 2、神经系统中的神经元自身不能增殖，损
害作用持续存在 • 3、神经细胞最初往往是过量存在的 • 4、神经毒性可以随年龄衰老逐步增强 • 5、神经毒性反应的表现可能是进行性的，
轻微的功能损伤可能变得异常严重 • 6、某些物质特别是各种药物在不同剂量下，
• 神经系统损害： • 1、结构改变 • 2、功能改变 • 3、行为改变
• 1、结构性损害：
• 1）缺氧性损害 • 单纯性大脑缺氧:高浓度的二氧化碳、氮气、
甲烷等
• 细胞毒性缺氧：供氧和供血充足但细胞能 量代谢过程被阻断如：氰化物、二硝基苯 酚
• 缺血性缺氧：由于供血不足导致缺氧 • 心脏骤停或急性中毒合并心力衰竭
四、神经胶质细胞与神经毒性
• 外周神经系统的胶质细胞：卫星细胞，施 旺氏细胞
• 中枢神经系统胶质细胞：星形胶质细胞， 少突胶质细胞，小胶质细胞和室管膜细胞
• 功能： • 星形胶质细胞防御和促进作用 • 缺血 星形角质细胞通过谷氨酸重摄取或谷
氨酰胺合成酶催化作用将谷氨酸代谢为谷 氨酰胺调节细胞外谷氨酸水平
• 口腔症状 主要表现为粘膜充血、溃疡、齿龈肿胀 和出血，牙齿松动和脱落。口腔卫生欠佳者齿龈可见蓝 黑色的硫化汞细小颗粒排列成行的汞线。
• 肾脏方面 初为亚临床的肾小管功能损害，出现低分 子蛋白尿等，亦可出现肾炎和肾病综合征。慢性中毒患 者尚可有体重减轻、性功能减退，妇女月经失调或流wk.baidu.com 以及有甲状腺机能亢进、周围神经病变。
• 2）毒物特异性损害：包括中枢神经系统特 异性损害、周围神经系统特异性损害、中 枢周围混合型特异性损害。
• 能引起中枢神经系统损害的毒物：铅、 MPTP、锰、可卡因、大量饮酒
• 能引起周围神经系统特异性损害的毒物： 有机磷、丙烯酰胺、正已烷、氯丙烯、铅、 砷、二硫化碳
• 2.功能改变：在神经毒物引起神经细胞结构 和生化改变的基础上而引起感觉、运动功 能紊乱。
与受体结合
• 1、酶抑制作用
• 有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂抑制乙酰胆 碱酯活性
• 2、促递质释放
• 娄蛛毒素是最强的脊椎动物神经递质释放 激动剂
• 脱氧麻黄碱、苯丙胺、麻黄碱、苯丙胺衍 生物
• 3、抑制递质释放
• 肉毒毒素能阻断神经肌肉接头处的神经递 质乙酰胆碱的释放，引起迟缓性瘫痪
二、递质与神经毒性
按毒物的靶器官分类
• 神经细胞体毒物：汞、锰、铝、氰化物、铅、 MPTP
• 神经髓鞘毒物:六氯酚、三甲基锡、铅、碲 • 神经轴索毒物：二硫化碳、长春新碱、氯丙烯 • 神经递质毒物：尼古丁、有机磷化合物、可卡
因、苯丙胺
神经系统对外源化学的毒性反应
• 神经毒性（neurotoxicity）指外源性的物 理、化学或生物因素引起的生物体神经系 统功能或结构损害的能力
乙醇；主要用作增塑剂溶剂，并用作汽油添加剂。 多因误服而中毒。 • 【发病机制】 • 中毒的实验动物可见肝脏脂肪变性和肾脏退行性 变。 • TOCP 能抑制假性胆碱酯酶，对真性胆碱酯酶的 抑制作用很小，具有典型的迟发性神经毒作用。 中毒后除胃肠道症状外，并损害锥体束和小脑有 关传导系统，以运动神经受损害为主，主要病变 是脊髓前角细胞损害，脊髓白质脂肪变性，特别 是周围神经脱髓鞘变性。产生瘫痪症状。
【临床表现】
早期出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等，1 -2 日内 消失。 周围神经炎症状：在胃肠道症状消失后，经过1 2 周症状缓解期后，出现肌肉酸痛；随后，迅速 出现肌体发麻和肌无力，双侧上、下肢出现手套 型、袜套型感觉障碍。重症者常见手、足瘫痪， 足腕下垂。瘫痪部位触、痛、温觉和震动觉迟钝 或消失。跟腱反射往往消失，而膝反射多亢进。 沿神经干有压痛。重症者可有咽喉肌肉、眼肌瘫 痪，亦可遗留肢体痉挛性瘫痪；如出现呼吸肌瘫 痪，可导致死亡。慢性中毒有蓄积作用，也可出 现上述神经系统损害。
铅中毒
• 是一种由于铅的累计吸收而导致的非传染性慢性 病，典型的症状性儿童铅中毒并不常见，多数儿 童虽然没有出现大脑病变的体征，但却存在着持 久的行为和认知问题，严重地影响健康和学习。
• 表现为易怒、没有食欲、性格改变、腹绞痛等症 状时，其血铅含量一般在50μg/dL左右，已经属 于重度铅中毒。如果在该阶段没有被意识到，血 铅很容易升高到100μg/dL以上，这时儿童表现的 症状通常为颅内压升高，引起放射性呕吐、知觉 改变、痉挛等；这是极重度铅中毒。
• 成人在血铅浓度为50-60μg/dL时如果继续铅中毒， 会导致肾衰、反应迟钝、周围神经系统病症、痛 风等。铅毒不易治愈，其对人体的危害即使在血 铅含量降低后还会持续很长的时间
汞中毒
• 一、急性汞中毒
主要由口服升汞等汞化合物引起。患者在服后数分钟 到数十分钟即引起急性腐蚀性口腔炎和胃肠炎。患者诉口 腔和咽喉灼痛，并有恶心、呕吐、腹痛，继有腹泻。呕吐 物和粪便常有血性粘液和脱落的坏死组织。患者常可伴有 周围循环衰竭和胃肠道穿孔。在3～4天后（严重的可在 24小时内）可发生急性肾功能衰竭。同时可有肝脏损害。