药理学_李学军_1-4药理学总论

2.1 药理学研究内容：
研究药物与机体（或病原体）相互作用规 律的科学。 可分为药物效应动力学 （药效学，pharmacodynamics） 和药物代谢动力学 （药动学，pharmacokinetics）
药物 机体
药效学 (pharmacodynamics )
研究药物对机体（或病原体）的影响：作用、效应、
作用原理（作用机制）、不良反应等。 药动学(pharmacokinetics) 研究机体对药物的影响：药物在体内的命运(the fate of drugs in the body)，包括药物的吸收、分布、生物 转化、排泄及血药浓度随时间变化的规律。
药理学的分支学科
(pharmacology) *神经药理学 (neuropharmacology) *精神药理学（psychopharmacology） *内分泌药理学 (endocrine pharmacology) *免疫药理学 (immunopharmacology) 心血管药理学 (cardiovascular pharmacology) 生殖药理学 (reproductive pharmacology) 生化药理学 (biochemical pharmacology) 分子药理学 (molecular pharmacology) 药理遗传学 (pharmacogenetics) 临床药理学 (clinical pharmacology) ……
药理学
Pharmacology
药理学系 Ku B S
2008. 8 . 27
药理学总论 General Principles of Pharmacology
I. 药物的基本知识
I.1 药物的定义与来源 定义: 用于预防、治疗和诊断疾病,安全、有效、质
量可控的物质。
Drug: Any substance that brings about a change in biologic function through its chemical action, alters state in the body.
药物—受体的相互作用： 亲和力(affinity)和内在活性(intrinsic activity)二者缺一不可。 效应(E)与内在活性(a)的表示方法： E=a（DR） a值在0~1之间
作用于受体的药物的分类： (1) 激动剂 (Agonist)：既有亲和力又有内 在活性，与受体结合可产生效应的药物. 依其内在活性大小可分为: 完全激动剂(full agonist)(a=1)和 部分激动剂(partial agonist)（0<a<1)。
作用机制（mechanism）:从作用效应之间过
程（如：配体/受体结合 信号转导 DNA转录 mRNA 功能蛋白表达 蛋白磷酸化 效果）。
3.2 药物作用的基本表现：
(1)兴奋作用(excitement) (2)抑制作用(depression) (3)调节作用(regulation)。 (4)直接作用和间接作用。
• 1.3 药物分子大小 Most drugs have molecular weights between 100 and 1,000 • 1.4 药物与受体结合力 共价键（Covalent bond ）– very strong, not reversible，酚苄明 静电键（Electrostatic bond ）-- ionic molecules, hydrogen bonds, dipole interaction (Van der waals Forces) 疏水键（Hydrophobic bonds ）– weak, highly lipid soluble drugs, more selective.
临床应用的多数药物为消旋体（ racemic mixtures ）
仅50%发挥作用，另外50%作用很弱，或只表现毒性。
• 1.6 药物设计和构效关系 – Drugs are designed based on the structure of the receptor site. Computers help us do this
(2) 质反应的量效曲线：
质反应，又称有或无反应：以阳性（+）反应或阴性（－） 反应,来表示药理效应。 如果以效应为指标: 半数有效量(50% effective dose, ED50) 如果以死亡为指标: 半数致死量(50% lethal dose,LD50) 安全评价（动物实验）： 治疗指数(therapeutic index,TI=LD50/ED50 安全指数(safety index,SI)=LD5/ED95 安全评价（临床）：TI= TD50/ED50 （参看下图）
*药理学
新药临床研究
一、期临床试验 :
了解药物的耐受程度和人体药代动力学过程。 受试者：严格筛选志愿者（volunteer） 二、期临床试验: 小样本病人，固定适应症，进行疗效和不良反 应观察。（双盲 对照 随机 基地 监督） 三、期临床试验: （半年内） 批准试生产后的临床试验。扩大观察新药的疗 效、适应证、不良反应，确定是否批准正式生产 四、期临床 长期监控 随时召回 终止应用。
3.4不良反应(untoward reaction)：
(1) 副作用(side effect) (2) 毒性反应(toxic reaction) 急性毒性(acute toxicity) 慢性毒性(chronic toxicity) 特殊毒性(special toxicity) 致突变作用(mutagenesis) 致畸作用(teratogenesis) 致癌作用(carcinogenesis)
OTC ( Over-the-Counter).
III. 药效学 Pharmacodynamics
3.1 药物作用、药效和机制关系
药物作用（drug action)：指药物与靶细胞间
的初始反应，是动因，有其特异性 。
药物效应(drug effect) :指药物作用的结果，
即药物引起的器官、组织、细胞功能的量变。
S(-) isomer – potent Beta receptor blocker R(+) isomer – 100-fold weaker at Beta receptor blocker
手性结构 示意图
4个基团顺序（按大小等规律排顺）a、 b、c、d 是顺时针方向，则为R （Rectus，缩写R，右）；如为逆时针 方向则为S （Sinister，缩写S，左）
•法律与法规
•《中华人民共和国药典》
• (Chinese Pharmacopoeia)
•（2005年版三部，分为一部（中药）、二部（化学 药）和三部(生物制品），各自成书 ） •国家食品药品监督管理局 是国务院综合监督食品、 保健品、化妆品安全管理和主管药品监管的直属机 构（www.sfda.gov.cn） 处方药与非处方药
来源: 1. 天然药物 3.化学合成药物 2.半合成药物 4. 生物技术（基因工程）药物。
1.2 药物的物理性质
– 固体药 -> oral route 阿司匹林（aspirin ） – 液体药物 -> oral route, IM, SC 乙醇（ ethanol ） – 药物溶液 -> oral route, IM, SC , iV . – 挥发性药物 -> inhalation 亚硝酸异戊酯（ amylnitrite） Many drugs are weak acids or bases pH differences in the body may alter the degree of ionization of drug
(3) 后遗效应(after effect)。 (4) 继发反应(secondary reaction),治疗矛盾。 (5) 停药反应(withdrawal reaction)，也称回跃 反应(rebound reaction)。（抗癫痫药，受体阻断药，
激素）
(6) 特异反应(unusual reaction)：包括变态反 应(allergy)，也称过敏反应(hypersensitive reaction)和特异质反应(idiosyncrasy)。
1.5 药物的异构体
– 锁和钥匙关系（Lock and Key phenomenon for the drug and its receptor site） – 50%以上药物为手性结构（ chiral molecules）and exist as enantiomeric pairs 如: 卡维洛尔（Carvedilol has）有两个异构体
3.5 量效关系和量效曲线
(1) 量反应的量效曲线：
量反应: 用数量表示药物的反应 最小有效量(minimal effective dose) 最大效应(maximal effect)又称效能 (efficacy) 效价强度 (potency)，与EC50 和ED50相关 斜度(slope) 个体差异(individual variation)
主要的四大类受体: 1.胞内受体 2.酶活性 受体 3.G蛋白偶联受体 4.配体门控离子通道 型受体
配体(ligand) :指内源性递质、激素、自体活性 配体和受体结合的特性： a. 立体专一性 b. 可饱和性 c. 可逆性 d. 可调节性（up regulation and down regulation）
药物作用的临床结果:
(1) 治疗作用(therapeutic action) (2) 不良反应(untoward reaction)
3.3 治疗作用
(1) 对因治疗(etiologic treatment)；目的是消 除致病原因，彻底治愈疾病，治本 。 (2) 对症治疗(symptomatic treatment)；目的是 改善症状，治标。 (3) 补充治疗(supplement therapy)也称替代治 疗(replacement therapy)。
质反应的量效曲线
3.6 药物的作用机制
(mechanism of action):
研究药物效应的初始反应及其中间环节，即研 究药效是在何处产生的？ 如何产生的？
药物作用机制的类型：
(1) 改变理化性质 (抗酸药，鱼精蛋白中和肝素) (2) 补充体内缺乏的物质 (3) 影响神经递质、内源性活性物质、激素的合 成、释放、代谢转化、摄取等 (4) 作用于一定的靶位(target/protein)： （a）受体(receptor) （b）离子通道(ion channel) （c）酶(enzyme) （d）载体(carrier)或转运体（transporter）
量反应的量效曲线
三个受体激动剂量－效曲线，剂量为对数剂量
激动剂亲和力指数(pD2)：pD2=—log KD , pD2与亲和力成正比
200
速尿 环戊甲噻嗪 氢氯噻嗪 氯噻嗪
每 日 150 排 钠 量 100
(mEg) 50
0
0.1 0.3
1来自百度文库
3
10
30
100
300
1000
单次剂量（mg，对数尺度）
(2) 拮抗剂(antagonist)； 能与受体结合，具有较强亲和力而 无内在活性的药物，本身不产生作用， 但 可拮抗激动剂的作用(a=0) 。
物质，药物能与相应受体结合，并产生生理效应。
药物—受体的相互作用：
k1
D+R k2
DR
E
D=激动药，R=受体，E=效应，K=反应速 率常数 受体占领学说：药物占据受体发挥作用， 半数占领ED50，全部占领efficacy.
•受体占领学说
A.管内实验，药物浓度与效应（百分率）和B.药物浓度 （放射配体结合实验）与占领受体（百分率）比较
构效关系(structure activity relationship)
药物结构相似，引起相似的作用（拟似药） 或相反的 作用（拮抗药）。 同一类药物的作用性质取决于其基本骨架结构，其侧 链的长短，则影响其作用的量（强弱、快慢、久 暂）。 如：巴比妥类 ；吗啡类；激素类 ；强心苷。
II. 药理学研究主要内容