第二章 外源化学物的生物转化
合集下载
二章外源化学物的生物转化2
H3C N
N OH
+ + CH3+
H2O
N2
R-O-CH3[R-O-CH2OH] ROH +HCHO
R-S-CH3[R-S-CH2OH] RSH +HCHO
E、脱氨基反应
伯胺类化合物，在邻近N原子的C原子 上发生氧化：
R-CH3-NH2R-CHO +NH3
F、N-羟化反应
氨基上的一个H与氧结合。
H2N
O NH-C-CH3 HS-CH2-CH-COOH
(G-SH)
Cl Cl
GSH
GS Cl
NO 2
NO 2
环氧化物的解毒
Br
Br
+ GSH
O
Br
OH GSH
！！体内大量亲电子化合物的出现，将使GSH 耗竭，出现严重损害
（四）其他结合反应
1、乙酰结合：在乙酰转移酶的催化下，芳 香胺类，酰肼类、磺胺类化合物与乙酰辅 酶A结合。存在于肝、肠粘膜细胞。
3、水解脱卤反应： 例如：DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继续
转化为易排泄物） 人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。
(Cl-C6H4)2>CH-CCl3 +H2O (ClC6H4)2>C=CCl2+HCl
4、环氧化物的水化反应 水化反应：含双键或三键化合物在酶催化下与水
分子结合。 芳香烃和脂肪族烃类化合物氧化反应产生的环
OH NH2
不致癌
NH2
NH2
OH
OH NHO H
NH2
致癌 NHOH
可使血红蛋白氧 化
G 、烷基金属脱烷基反应
Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)2
外源化学物的生物转化
1、微粒体混合功能氧化酶（MFO）催化的反应
为细胞色素P-450 酶系单加氧酶
又称
MFOS催化的氧化反应
微粒体混合功能氧化酶MFOS (microsomal mixed function oxidase system)
主要存在于肝细胞内质网中
特异性低
• 可催化几乎所有环境化学物的氧化反应
毒物代谢酶对底物的专一性相对较差，一类或一种 酶可代谢几种外源化学物，而且还可代谢内源性化 学物等。 外源化学物可刺激（诱导）很多生物转化酶类合成。 某些生物转化酶具有多态性，其结构（即氨基酸序 列）和活性不同。
有些手性外源化学物的生物转化具有立体选择性。
三、毒物代谢酶的分布
在脊椎动物，肝脏是含外源化学物生物转化酶最 丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻粘膜、眼及胃 肠道。 此外，其他组织如肾脏、肾上腺、胰、脾、心、 大脑、睾丸、卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小 板、淋巴细胞及大动脉等均有生物转化酶。 肠道菌群在某些外源化学物生物转化中起着重要 的作用。
外源化学物的生物转化
第一节 生物转化概述 第二节 Ⅰ相反应 第三节 Ⅱ相反应 第四节 影响生物转化的因素
第一节 生物转化概述
生物转化是指外源化学物在机体内经一系列化 学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。
或称代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。
生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环
节，是机体维持稳态的主要机制。
脂肪族烯烃：
双键上引入一个氧原子而形成1，2-环氧化合物 反应
环氧化物水解酶
H C Cl C H H
水解产物 S-烷基谷胱甘肽
O
H C H O C
Cl H
非蛋白巯基 GSH、Cys RNA、DNA 白蛋白 O
第二章 外源化合物在体内的生物转运
第三章 外源化学物 在体内的生物转运与转化
2020/10/18
1
第一节 生物转运
被动、主动、膜动转运
第二节 吸 收（胃肠道、呼吸道、
皮肤、其它途径）
第三节 分 布
第四节 排 泄
2020/10/18
2
概述
机体对化学毒物的处置(disposition)过程： 相互有关的吸收(absorption)→分布 (distribution)→代谢(metabolism)→排泄 (excretion)过程四个过程。简称ADME过程。
2020/10/18
8
动力学
在机体对化学毒物的处置过程中，化学毒 物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学 方程或动力学参数来描述。
2020/10/18
9
毒物动力学（toxicokinetics）研究机体 对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中 化学毒物或其活性代谢物的量。（机体对化学 毒物）
2020/10/18
30
⑤有机阳离子转运体（oct）家族 在肝脏和肾脏吸收外源化学物中都很重 要；
⑥核苷转运体（nt）家族协助胃肠 道吸收核苷；
2020/10/18
31
⑦二价金属离子转运体（dmt）协 助胃肠道吸收金属；
⑧肽类转运体（pept）协助胃肠道 吸收二肽和三肽。
2020/10/18
32
被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗 能量的；
易化扩散和主动转运由载体介导，载 体可达饱和状态；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可 逆浓度梯度进行。
2020/10/18
15
影响转运的主要因素有：
➢ 外源化学物本身结构 ➢ 分子量大小 ➢ 脂-水分配系数大小 ➢ 带电性 ➢ 内源性物质的相似性等。
2020/10/18
1
第一节 生物转运
被动、主动、膜动转运
第二节 吸 收（胃肠道、呼吸道、
皮肤、其它途径）
第三节 分 布
第四节 排 泄
2020/10/18
2
概述
机体对化学毒物的处置(disposition)过程： 相互有关的吸收(absorption)→分布 (distribution)→代谢(metabolism)→排泄 (excretion)过程四个过程。简称ADME过程。
2020/10/18
8
动力学
在机体对化学毒物的处置过程中，化学毒 物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学 方程或动力学参数来描述。
2020/10/18
9
毒物动力学（toxicokinetics）研究机体 对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中 化学毒物或其活性代谢物的量。（机体对化学 毒物）
2020/10/18
30
⑤有机阳离子转运体（oct）家族 在肝脏和肾脏吸收外源化学物中都很重 要；
⑥核苷转运体（nt）家族协助胃肠 道吸收核苷；
2020/10/18
31
⑦二价金属离子转运体（dmt）协 助胃肠道吸收金属；
⑧肽类转运体（pept）协助胃肠道 吸收二肽和三肽。
2020/10/18
32
被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗 能量的；
易化扩散和主动转运由载体介导，载 体可达饱和状态；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可 逆浓度梯度进行。
2020/10/18
15
影响转运的主要因素有：
➢ 外源化学物本身结构 ➢ 分子量大小 ➢ 脂-水分配系数大小 ➢ 带电性 ➢ 内源性物质的相似性等。
毒理02化学毒物的生物转运
（3）经皮肤吸收：可分为两个时相：穿透相和吸收相。其限速阶段是穿透相。
经皮肤吸收的主要简单扩散。故经皮肤吸收好的外源化学物应具备脂水兼溶的性质。
（4）经其他途径：注射进行染毒。
（二）分布和影响因素
1.分布的概念和毒理学意义
（1）分布：是指化学物通过吸收后，随血流和淋巴液分散到全身各组织细胞的过程。
（5）特殊屏障：机体内有一些生物膜屏障，可阻止或减少外源化学物进入某种组织器官，具有重要的毒理学意义。
①血脑屏障：中枢神经系统的毛细血管内皮细胞之间紧密连接，几乎没有空隙，在毛细血管周围被星形胶质细胞胞突所包绕。②胎盘屏障：系由位于母体与胚胎血液循环之间的一层或数层细胞构成。细胞层数随不同动物种属和不同妊娠阶段而异。
（2）肝胆排泄（肠肝循环）：是主动转运过程，可看成是经肾脏排泄的补充途径。较大分子的物质经胆汁排泄（通常分子量>300）。在肝脏至少有三种主动转运系统（有机酸、有机碱和中性有机物）。经胆汁排泄的主要是在肝内代谢转化产物，如谷胱甘肽结合物和葡萄糖醛酸结合物。
肠肝循环：随胆汁进入肠道的化学物，一部分由于肠液或肠道菌群的作用，脂溶性增加而被肠道重吸收，再度回到肝脏。致毒物从肠道排泄的速度减慢，生物半减期延长，毒作用对机体不利。
（2）与肝、肾组织成分结合：肝、肾组织浓集多种外源化学物。肝、肾有一种可诱导的金属硫蛋白能与镉、汞、铅、锌结合。
（3）在脂肪组织贮存：脂溶性有机物分布和蓄积在体脂内。
（4）在骨骼中蓄积：如氟离子可取代羟基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄积在骨骼中的外源化学物有无毒作用，取决于其本身的性质（如骨氟、铅）对骨则无明显毒性。
5.生物半减期（t1/2）：指化学毒物的血浆浓度下降一半所需要的时间。它是衡量机体消除化学毒物能力的又一重要参数。如前所述，凡体内过程属于一级速率的化学物，其半减期为恒定值。半减期的计算公式为：
经皮肤吸收的主要简单扩散。故经皮肤吸收好的外源化学物应具备脂水兼溶的性质。
（4）经其他途径：注射进行染毒。
（二）分布和影响因素
1.分布的概念和毒理学意义
（1）分布：是指化学物通过吸收后，随血流和淋巴液分散到全身各组织细胞的过程。
（5）特殊屏障：机体内有一些生物膜屏障，可阻止或减少外源化学物进入某种组织器官，具有重要的毒理学意义。
①血脑屏障：中枢神经系统的毛细血管内皮细胞之间紧密连接，几乎没有空隙，在毛细血管周围被星形胶质细胞胞突所包绕。②胎盘屏障：系由位于母体与胚胎血液循环之间的一层或数层细胞构成。细胞层数随不同动物种属和不同妊娠阶段而异。
（2）肝胆排泄（肠肝循环）：是主动转运过程，可看成是经肾脏排泄的补充途径。较大分子的物质经胆汁排泄（通常分子量>300）。在肝脏至少有三种主动转运系统（有机酸、有机碱和中性有机物）。经胆汁排泄的主要是在肝内代谢转化产物，如谷胱甘肽结合物和葡萄糖醛酸结合物。
肠肝循环：随胆汁进入肠道的化学物，一部分由于肠液或肠道菌群的作用，脂溶性增加而被肠道重吸收，再度回到肝脏。致毒物从肠道排泄的速度减慢，生物半减期延长，毒作用对机体不利。
（2）与肝、肾组织成分结合：肝、肾组织浓集多种外源化学物。肝、肾有一种可诱导的金属硫蛋白能与镉、汞、铅、锌结合。
（3）在脂肪组织贮存：脂溶性有机物分布和蓄积在体脂内。
（4）在骨骼中蓄积：如氟离子可取代羟基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄积在骨骼中的外源化学物有无毒作用，取决于其本身的性质（如骨氟、铅）对骨则无明显毒性。
5.生物半减期（t1/2）：指化学毒物的血浆浓度下降一半所需要的时间。它是衡量机体消除化学毒物能力的又一重要参数。如前所述，凡体内过程属于一级速率的化学物，其半减期为恒定值。半减期的计算公式为：
毒理学第二章-毒物的体内过程
➢ 主动转运有一定的选择性 ➢ 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，
又需要同一转运系统时
23
转运体(transporter)及其家族
➢ 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)
➢ 多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp)
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液
➢ 皮肤血流速度和出汗状况
➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角 质层屏障作用，外源化学物可以直接进 入吸收相
➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层 厚度不同，所以外源化学物的穿透速度 有别
41
四、其它途径
➢ 经眼吸收:局部作用先于全身作用 ➢ 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺 分泌腺 呼气 乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
5
➢ 生物转运（biotransport）: 是指外
源化学物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收， 转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程
12
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
13
二、化学物通过生物膜转运的方式
➢ 简单扩散 ➢ 膜孔扩散（滤过） ➢ 主动运输（膜泵转运） ➢ 易化扩散 ➢ 胞吞作用
又需要同一转运系统时
23
转运体(transporter)及其家族
➢ 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)
➢ 多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp)
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液
➢ 皮肤血流速度和出汗状况
➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角 质层屏障作用，外源化学物可以直接进 入吸收相
➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层 厚度不同，所以外源化学物的穿透速度 有别
41
四、其它途径
➢ 经眼吸收:局部作用先于全身作用 ➢ 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺 分泌腺 呼气 乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
5
➢ 生物转运（biotransport）: 是指外
源化学物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收， 转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程
12
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
13
二、化学物通过生物膜转运的方式
➢ 简单扩散 ➢ 膜孔扩散（滤过） ➢ 主动运输（膜泵转运） ➢ 易化扩散 ➢ 胞吞作用
第二章_转运与转化1
（lipid-water partition coefficient）
当一种物质在脂相和水相的分配 达到平衡时，其在脂相和水相中溶解 度的比值
第二节 吸 收
吸收 （absorption）
外源化学物从接触部位（机体 的外表面或内表面的生物膜）转运 至血循环的过程
主要途径：
环境化学物
消化道 呼吸道 皮肤 注射
简单扩散(simple diffusion)
被动转运
易化扩散(facilitated diffusion)
生
(specialized 滤过(filtration)
物 transport)
转 运
主动转运(active transport)
膜Байду номын сангаас转运
胞吞 (endocytosis)：吞噬、胞饮；
(endocytosis) 胞吐 (exocytosis)
1. 单纯扩散（simple diffusion）
对象：脂溶性的非极性 分子(CO2和O2等)
特点：顺浓度梯度
简单扩散方式的条件
➢ 膜两侧存在浓度梯度； ➢ 外源化学物有脂溶性； ➢ 外源化学物是非解离状态。
简单扩散方式不消耗能量，不需载体， 不受饱和限速与竞争性抑制的影响
毒理学意义
简单扩散
➢ 大多数性化学物质以简单扩散的方式进行 生物转运。
毒理学意义
主动转运
主动转运对于化学物质在各器官的不均匀 分布，以及毒物从肝肾的排泄有特别重要 的意义。
影响因素
主动转运需要消耗能量，其能量由细胞内 ATP提供，因此主动转与细胞代谢密切相 关，任何影响代谢的因素，都会影响主动 转运过程。
5. 膜动转运
是细胞膜通过膜结构和机能的变化来进行 转运。即细胞通过内吞或外吐的方式与外 界环境进行物质交换。
当一种物质在脂相和水相的分配 达到平衡时，其在脂相和水相中溶解 度的比值
第二节 吸 收
吸收 （absorption）
外源化学物从接触部位（机体 的外表面或内表面的生物膜）转运 至血循环的过程
主要途径：
环境化学物
消化道 呼吸道 皮肤 注射
简单扩散(simple diffusion)
被动转运
易化扩散(facilitated diffusion)
生
(specialized 滤过(filtration)
物 transport)
转 运
主动转运(active transport)
膜Байду номын сангаас转运
胞吞 (endocytosis)：吞噬、胞饮；
(endocytosis) 胞吐 (exocytosis)
1. 单纯扩散（simple diffusion）
对象：脂溶性的非极性 分子(CO2和O2等)
特点：顺浓度梯度
简单扩散方式的条件
➢ 膜两侧存在浓度梯度； ➢ 外源化学物有脂溶性； ➢ 外源化学物是非解离状态。
简单扩散方式不消耗能量，不需载体， 不受饱和限速与竞争性抑制的影响
毒理学意义
简单扩散
➢ 大多数性化学物质以简单扩散的方式进行 生物转运。
毒理学意义
主动转运
主动转运对于化学物质在各器官的不均匀 分布，以及毒物从肝肾的排泄有特别重要 的意义。
影响因素
主动转运需要消耗能量，其能量由细胞内 ATP提供，因此主动转与细胞代谢密切相 关，任何影响代谢的因素，都会影响主动 转运过程。
5. 膜动转运
是细胞膜通过膜结构和机能的变化来进行 转运。即细胞通过内吞或外吐的方式与外 界环境进行物质交换。
第二章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化精品资料
2020/9/25
11
1、简单扩散（simple diffusion）
也称脂溶扩散，化学物从浓度较高的一侧 向浓度较低的一侧经脂质双分子层进行扩 散转运。
此过程的必需条件是：外源化学物在膜两 侧具有浓度梯度、化学物具脂溶性、以非 电离状态存在。
2020/9/25
12
简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
2020/9/25
28
1.经胃肠道吸收
•化学物的吸收可在整个胃肠道进行， 但主要是在小肠，其次是胃。
•吸收方式：主要是简单扩散，也可以 通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬 作用。
•由于胃液酸度极高(pH 约等于2.0)，弱
有机酸类物质多以未解离状态存在，所
以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃
中离解度较高而不易吸收。
2020/9/25
21
2.易化扩散（facilitated diffusion）
也称载体扩散，为某些脂溶性低、分子呈极性的化 学物借助生物膜上的某些载体顺浓度/电荷梯度进行 跨膜转移的过程。
2020/9/25
22
易化扩散
顺浓度差转运 不消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
易化扩散特点
①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量； ②由于利用载体，有一定的选择性、饱和 性、竞争抑制性。
2020/9/25
5
毒物动力学研究意义
①明确靶器官； ②揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒
效应强度和性质之间的关系；
③探讨中毒机制。
2020/9/25
6
第一节 外源化学物在体内的生物转运
一、生物膜与生物转运
生物膜（biomembrane）：是细胞 质膜和细胞器膜的总称。
食品毒理学思考题及答案
⾷品毒理学思考题及答案绪论1、什么是外源化学物？外源化学物是指机体从外界环境中摄⼊⽽⾮机体内源产⽣（抗体），并在体内呈现⼀定的⽣物学作⽤的⼀些化学物质。
（⾷品添加剂、⾷品中的间接添加物、⾷品污染物、⾷品中的天然毒素）2、⾷品毒理学的任务是什么？1）研究⾷品中化学物的来源、分布、形态及其进⼊⼈体的途径与代谢规律，阐明影响中毒发⽣和发展的各种条件2）研究化学物在⾷物中的安全限量，评定⾷品的安全性，制定相关卫⽣标准3）研究⾷品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性第⼀章毒理学基本概念第⼀节定义与术语1.概念毒物：在⼀定条件下，较⼩剂量即能够对机体产⽣损害作⽤或使机体出现异常反应的外源化学物。
毒性：指外源化学物与机体接触或进⼊体内的易感部位后，能引起损害作⽤的相对能⼒，包括损害正在发育的胎⼉、改变遗传密码或引发癌症的能⼒等。
选择毒性：⼀种外源化学物只对某⼀种⽣物有损害，⽽对其他种类的⽣物不具有损害作⽤，或者只对⽣物体内某⼀组织器官产⽣毒性，⽽对其它组织器官⽆毒性作⽤，这种外源化学物对⽣物体的毒性作⽤。
靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作⽤的器官或组织。
毒效应：指进⼊体内的化学物或其代谢产物达到⼀定剂量，并与靶（器官、组织、细胞、分⼦）相互作⽤所引起的不良化学反应。
毒效应谱：毒效应在性质与强度的变化构成了外源化学物的毒效应谱。
效应⽣物标志物：凡能检测化学物引起有害效应的⽣理、⽣化、免疫、细胞、分⼦变化的⽣物学指标。
接触⽣物标志物：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。
易感性⽣物标志物：关于个体对外源化学物的⽣物易感性的指标，即反映机体先天具有会后天获得的对接触外源性物质产⽣反应能⼒的指标。
剂量：指给予机体或与机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作⽤的最主要因素。
食品毒理学外源化学物在体内的转运与转化
→ 除少数脂/水分配系数极高者，通常脂 /水分配系数越大，扩散速率越快。
脂溶性越大，跨膜扩散速度越快。
整理ppt
14
2.影响简单扩散的主要因素：
（3）化学毒物必须是非离子型
HAc
H+ + A-
非离子型，为不带 电荷的极性分子， 脂溶性较大。
不带电荷的小极性分子 容易通过膜，如水、乙 醇、尿素、乳酸
[非离子型] [离子型]
有机酸：环境pH越小，非离子型比例越大。
→ 胃内被吸收（如苯甲酸）
有机碱：环境pH越大，非离子型比例越大。
→ 小肠内被吸收（如苯胺）
pKa
pH
lg
[离子型] [非离子型]
整理ppt
（二）膜孔滤过：
（1）大部分细胞膜：只能通过相对分子质量 ＜100、且不带电荷的极性分子，以及某些非 极性分子（如H2O 、尿素、O2 、CO2 ）。
排泄(Excretion)
生物转化
整理ppt
4
2.相关概念：
（1）生物转运：化学毒物在体内的吸收、 分布和排泄过程称为生物转运 。
（2）生物转化：化学毒物的代谢变化过程。
（3）消除 ：化学毒物的代谢和排泄合称为 消除 。
整理ppt
5
3.研究 ADME 过程有重要的意义：
基本了解毒作用机制。
血/气分配系数越高，经肺吸收速率越快。 如： O2 、 CO2 、乙醇
容易溶于血的物质，容易经肺吸收。
整理ppt
28
2.气溶胶 图2-5
（1）颗粒直径为5 ~ 30μm，沉积在 假复鼻层咽纤部毛→柱状纤上毛皮运动推出→ 咽下
（2）颗粒直径为1 ~ 5μm，沉积在肺 部气管、支气管→ 纤毛运动推出→ 咳出或咽下
外源化学物的生物转化-药理学-八年制
03
外源化学物的药理学效应
外源化学物的药理作用与机制
药理作用
外源化学物在体内通过与机体生物大分子相互作用，发挥药理作用，如抗炎、镇痛、抗肿瘤等。
机制
外源化学物的药理作用机制主要涉及与其靶点分子的相互作用，如抑制或激活酶、调节信号转导通路 等。
外源化学物的毒性作用与机制
毒性作用
外源化学物在体内过量蓄积时，会对机 体产生损害作用，如肝毒性、肾毒性等 。
外源化学物的生物转化-药理学-八年制
$number {01}
目 录
• 外源化学物概述 • 外源化学物的生物转化机制 • 外源化学物的药理学效应 • 外源化学物的生物转化与药理01
外源化学物概述
外源化学物的定义与分类
定义
外源化学物是指来自环境或人类活动，通过暴露或摄入进入生物体内的化学物 质。
根据风险评估结果，采取相应的措施，如限 制使用、加强监管等，以降低外源化学物对 人体的潜在危害。
外源化学物的安全管理措施与法规
制定安全管理法规
制定和完善外源化学物 的管理法规，明确外源 化学物的分类、注册、 生产、使用、储存等方
面的要求。
加强监管力度
对外源化学物的生产、 使用、储存等环节进行 严格监管，确保其安全
外源化学物的安全性评价方法
毒理学评价
通过动物实验和体外实验等方法，评 估外源化学物的毒性作用和潜在危害 。
暴露评估
基于外源化学物的危害性、暴露量和 暴露时间等因素，对外源化学物的风 险进行评估和分类。
流行病学调查
通过调查和分析人群中与外源化学物 暴露相关的疾病和健康问题，评估其 健康风险。
风险评估
04
外源化学物的生物转化与药 理学关系
第二章_外源化合物在体内的生物转运(修改)
各物质转运的特点比较：
被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量 的； 主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓 度梯度进行； 易化扩散(被动转运)和主动转运由载体介导， 载体可达饱和状态。
影响转运的主要因素有：
外源化学物 结构 分子量大小 脂-水分配系数大小 带电性 与内源性物质的相似性
1.1 被动转运 （passive transport）
外源化学物在从吸收部位转运到体循环的 过程中已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、
肝和肺的首过效应（首关效应）。 例如，乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化， 吗啡在小肠粘膜和肝内与葡糖醛酸结合。
因此首过效应可减少经体循环到达靶 器官组织的外源化学物数量，或可能减轻 毒性效应。
外源化学物在吸收部位引起的消化道 粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。
第二节 吸 收
相关概念：
吸收（absorption）是指外源化学物从接触部 位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤、消化 道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。
外源化学物主要通过呼吸道、消化 道和皮肤吸收。 在毒理学实验研究中有时还采用特 殊的染毒途径如腹腔注射、静脉注射、肌 内注射和皮下注射等。
第一节
生物转运
第二节
第三节 第四节
吸 收
分 布 排 泄
第五节 毒物动力学
第一节 生物转运
外源化学物的生物转运过程（吸收、 分布和排泄过程）是通过由生物膜构成的 屏障的过程。
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
生物膜结构：描述为流动镶嵌模型。 生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物 膜表面也含有少量的糖。 生物膜的基本结构：连续排列的脂质 双分子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、 酶、载体和离子通道等。
不消耗能量、不需载体、不受饱和限速与竞争性抑制的 影响。
环境毒理学第二讲生物转运和转化
3、肾小管排泄 ：即为肾小管主动分泌，此种主动转运 可分为两种系统，一为供有机阴离子化学物质（有机酸） 转运；一为供有机阳离子化学物质（有机碱）转运。
（二）经肝随胆汁排泄
肝（对化学物进行生物转化形成的一部分代
(肠肝循环)
谢产物）
门静脉系统
胆汁
小肠
粪
便
重吸收
95％胆汁酸可被重吸收
外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路： ①随粪便排出；②进行肠肝循环。
影响分布的另一主要因素是体内屏障 1、血脑屏障（blood－brain barrier，BBB）
原因：脑部的毛细血管壁与一般的不同
① 管壁由紧密联合在一起 的扁平内皮细胞构成，中间 不留小孔，近似于生物膜
② 管壁外侧被星状胶质细胞 紧密包围，亲脂性物质易于 通过
③ 间液中蛋白质浓度很低
2、胎盘屏障 胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成。
脑部的毛细血管壁与一般的不同管壁由紧密联合在一起的扁平内皮细胞构成中间不留小孔近似于生物膜管壁外侧被星状胶质细胞紧密包围亲脂性物质易于通过间液中蛋白质浓度很低高丽丽环境毒理学基础2胎盘屏障胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成
第二章 环境化学物的 生物转运和生物转化
环境污染物 与机体接触
生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要通过各种生物膜屏障才 能进出细胞、组织和机体。
生物膜 细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。
真 核 细 胞
生 物 膜
质膜(细胞膜)：包围在细胞外的膜 内膜：各种细胞器的膜 核膜、线粒体膜、内质网膜等
细胞器是细胞质中具有一定结构和功能的微结构
1.1生物膜的结构
影响因素有： （1）膜两侧化学物的浓度差 （2）脂/水分配系数：物质在脂质中的溶解度与其在水 中的溶解度之比。脂/水分配系数越大越易透过生物膜。但 过大也不易透过。只有脂溶性和水溶性均高的物质容易经 过简单扩散的方式进入生物膜。乙醇 （3）化学物质的解离度和体液的pH：解离度越大越难以 简单扩散的方式透过生物膜。体液的pH可以影响弱酸、弱 碱的解离度。
（二）经肝随胆汁排泄
肝（对化学物进行生物转化形成的一部分代
(肠肝循环)
谢产物）
门静脉系统
胆汁
小肠
粪
便
重吸收
95％胆汁酸可被重吸收
外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路： ①随粪便排出；②进行肠肝循环。
影响分布的另一主要因素是体内屏障 1、血脑屏障（blood－brain barrier，BBB）
原因：脑部的毛细血管壁与一般的不同
① 管壁由紧密联合在一起 的扁平内皮细胞构成，中间 不留小孔，近似于生物膜
② 管壁外侧被星状胶质细胞 紧密包围，亲脂性物质易于 通过
③ 间液中蛋白质浓度很低
2、胎盘屏障 胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成。
脑部的毛细血管壁与一般的不同管壁由紧密联合在一起的扁平内皮细胞构成中间不留小孔近似于生物膜管壁外侧被星状胶质细胞紧密包围亲脂性物质易于通过间液中蛋白质浓度很低高丽丽环境毒理学基础2胎盘屏障胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成
第二章 环境化学物的 生物转运和生物转化
环境污染物 与机体接触
生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要通过各种生物膜屏障才 能进出细胞、组织和机体。
生物膜 细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。
真 核 细 胞
生 物 膜
质膜(细胞膜)：包围在细胞外的膜 内膜：各种细胞器的膜 核膜、线粒体膜、内质网膜等
细胞器是细胞质中具有一定结构和功能的微结构
1.1生物膜的结构
影响因素有： （1）膜两侧化学物的浓度差 （2）脂/水分配系数：物质在脂质中的溶解度与其在水 中的溶解度之比。脂/水分配系数越大越易透过生物膜。但 过大也不易透过。只有脂溶性和水溶性均高的物质容易经 过简单扩散的方式进入生物膜。乙醇 （3）化学物质的解离度和体液的pH：解离度越大越难以 简单扩散的方式透过生物膜。体液的pH可以影响弱酸、弱 碱的解离度。
毒理-生物转化
生物转化酶系基本特征：
①广泛的底物特异性 ②某些酶具有多态性 ③具有立体选择性 ④有结构酶和诱导酶之分
二、生物转化反应的类型
氧化反应 （oxidation）
还原反应 Ⅰ相反应 （phase Ⅰ reaction） （reduction）
机体
外源化合物
水解反应 (hydrolysis） 与谷胱甘肽结合 Ⅱ相反应 （phase Ⅱ reaction） 与葡萄糖醛酸结合 与硫酸结合
③ 上述复合物和1个分子氧结合形成含氧复合物； ④ 含氧复合物(Ｆe2+O2)再加上1个H+和由NADPH-细胞色素P-450还原酶
提供的第2个电子，转变成Ｆe2+ OOH复合物；
⑤ 第2个H+加入,Ｆe2+OOH复合物裂解，形成水和(ＦeO)3+ 复合物；
⑥ (ＦeO)3+ 复合物将氧原子转移到底物，生成产物(ROH)；
底物（RH）+O2+NADPH+H+
电子来源：NADPH（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）。
11
P450的催化机制，共有7步：
① 氧化型细胞色素P450 (Ｆe3+)与底物 (RH)结合形成复合物； ② 上述复合物在NADPH-细胞色素P450还原酶作用下，由NADPH提供1个
电子使其转变为还原型细胞色素P450（Ｆe2+)复合物；
31
胺氧化酶
单胺氧化酶（MAO）：存在于肝、肾、 肠和神经组织的线粒体中；
二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经 组织的胞液中。
32
二、还原反应
1、硝基还原反应 硝基基团特别是芳香族硝基化学物，如硝基苯，在还原 过程中先生成亚硝基化合物，最后还原为相应的胺类。 硝基苯---亚硝基苯----苯胺。 2、偶氮还原反应 偶氮（ R-N=N-R‘ ）类化合物可还原成两分子胺。 脂溶性的偶氮化合物：主要在肝微粒体以及肠道中还原； 水溶性的偶氮化合物：主要在肠道菌丛还原；
卫生毒理学外源化学物在体内的生物转化详解演示文稿
Fig. 2: N-dealkylation or Ndemethylation
Fig. 3: O-dealkylation
Fig. 4: Aromatic hydroxylation
Fig. 5a: Thioether oxidation initially produces a sulfoxide
第二节 Ⅰ相反应
微粒体的基本组成
➢ 血红素蛋白类 cyt P-450、cyt b5均含 有铁卟啉的结构， 具有传递电子功能
➢ 黄素蛋白类 NADPH- cyt P-450还原酶 和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电 子并供电子
➢ 磷脂类 促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上 各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或 增强外源性化学 物与cytp450的结合作用
第二节 Ⅰ相反应
➢ 微粒体混合功能氧化酶
(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微 粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系
• 微粒体（Microsome）
内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞 器。
内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑 面两种，都含有混合功能氧化酶，但后者活力更强。
第二节 Ⅰ相反应
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经
过氧化、还原和水解等反应使外源化学 物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、 -SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合 于Ⅱ相反应的底物。
第二节 Ⅰ相反应
I
氧化反应
硝基和偶氮还原
相
羰基还原
反 应 的
Fig. 6: β-oxidation
食品中外源化学物的来源、转运与转化
胞液、微粒体
生物转运与生物转化
终毒物和代谢活化 终毒物(ultimate toxicant)：外源化学物可直接与内 源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终 毒物是外源化学物引起毒作用的关键。 （1）外源化学物本身就是终毒物； （2）外源化学物本身相对无毒性，经体内的代谢 活化后，毒性增强，转为终毒物； （3）外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒 物的产生。
生物转运与生物转化
外源化学物的生物转化 主要担负生物转化的器官是肝脏。 代谢解毒：化学物(毒性)→中间产物(低毒性 或无毒性) →产物(无毒性) 代谢活化：化学物(无毒性) →活性中间产物 (毒性) →产物(无毒性)
生物转运与生物转化
外源化学物的生物转化
外源化学物生物转化的模式按反应的先后顺 序分为I相反应和Ⅱ相反应。 Ⅰ相反应：指经过氧化还原和水解等反应使 外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为 适合于Ⅱ相反应的底物。 Ⅱ相反应：指具有一定极性的外源化学物与 内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应 (conjugation) 。
生物转运与生物转化
外源化学物的代谢活化和代谢解毒过程要点：
(1)外源化学物的代谢可能涉及连续的步骤。 (2)很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多
种生物学活性不同的代谢产物。 (3)外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。 (4)某些外来化学物的代谢过程中自身并不转变成活性
代谢产物，但伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的超 氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等。 (5)机体对外来化学物的代谢能力是有限度的，并且其 代谢反应的速率也可以改变。
生物转运与生物转化
分布 分布：外源化学物吸收进入血液或淋巴液后， 随体循环分散到全身组织器官的过程。 （1）血流量和速度 （2）毛细血管的构造和血-器官屏障 （3）血浆蛋白结合
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
✓ 使一些非营养物质的生物学活性降低或消除 （灭活作用，如激素）
但生物转化作用 ≠ 解毒作用：
代谢活化：毒性增强，甚至具致畸/癌性
转化水溶性降低、毒性增加生物活化 (bio-acivation)。生成亲电子剂、自由基、亲 核剂、氧化还原剂。
.
2
例
对硫磷
（俗称1605，一种硫代有机磷农药）
生 物 转 化
（2）N–氧化物还原
.
15
(3)偶氮还原反应： R-N=N-R’ R-NH2+R’NH2
脂溶性偶氮化合物（磺胺类药物、偶氮色素 等）：易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还 原；
非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道 中被肠道菌丛还原。
某些偶氮色素还原后具有致癌作用。
.
16
3、含硫基团还原反应
二硫化物、亚砜化合物被催化还原。如杀虫剂 三硫磷氧化产物三硫磷亚砜可还原为三硫磷：
(C2H5O)2>PS-S-CH2-SO-C6H4Cl (C2H5O)2>PSS-CH2-S-C6H4Cl
4、无机化合物的还原：AsO43- AsO33-+H2O 砒霜
.
17
5、含卤基团的还原：
与碳原子结合的卤素被氢原子取代。
NH3 + H2O
.
10
2） 脱氢酶系
醇脱氢酶：存在于胞液中，醛脱氢酶：存在于肝 细胞线粒体和胞液中，体内醛脱氢酶活性低酒 后乙醛积累酒精中毒。
甲醇:先被代谢成甲醛，进一步生成甲酸，然后转
变为CO2和水。人眼中缺乏醛脱氢酶，所以人接 触甲醇后，生成的甲醛不能被进一步代谢转化而
在眼部积聚，由于甲醛产生局部损伤，反复接触
.
5
（一）氧化：最重要的1相反应
氧化反应
微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶
脂 肪 族 羟 化
芳 香 族 羟 化
环 氧 化 反 应
N脱 烷 基 反 应
O脱 烷 基 反 应
S脱 烷 基 反 应
N羟 化 反 应
金 属 脱 烷 基 反 应
S氧 化 反 应
脱 硫 反 应
氧 化 脱 卤 反 应
.
醇醛胺 脱脱氧 氢氢化 酶酶酶
.
8
细胞色素P-450催化的总反应： RH＋O2＋NADPH＋H＋
MFOS ROH ＋ NADP＋＋ H2O
.
9
2、非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反 应
肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性 不太强的酶，可催化某些外源化合物。
1）单胺氧化酶系 存在：线粒体
反应： RCH2NH2 + H2O →[O→] RCHO +
Cyt P450 血红素蛋白类
Cyt b-5 具有传递电子功能
NADPH-cyt P-450还原酶 黄素蛋白类
NADH-cyt b-5还原酶
传递电子并供电子
黄素蛋白单加氧酶（FAD)
磷脂类
–对膜上各种酶起固定作用， 促进底物的羟 化反应或增强毒 物与cytp450的结合
–促进上述两类酶相互作用
经过Phase I反应，使外源物增加了极性基团， 易与具有极性基团的内源性化合物 （Endogenous)发生结合反应进一步增加 极性和水溶性排泄消除。
6
M FO S
（一）氧化反应 1、微粒体混合功能氧化酶 MFOS(microsomal mixed function oxidase system)： 主要存在于肝细胞内质网中；
–又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系 特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化反 应；
.
7
(1) 组成：由多种酶构成的酶系统。
可能导致失明。
.
11
一个体重60kg的成年人喝一瓶（500ml） 酒精度为38%的白酒，约需多长时间才 能完全代谢所吸收的乙醇？
500 × 38% ×0.8 ÷( 60 kg × 0.1g/h·kg) = 25 h 500 × 38% ×0.8 ÷( 60 kg× 0.2g/h·kg) = 12.5h
原反应活跃。
.
13
1.羰基还原反应
醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。
RCHO 醛
RCH2OH 伯醇
RC O R'
酮
RC HO HR'
仲醇
醇脱氢酶
C H3C H2O H
乙醇
C H3C HO
乙醛
.
14
2、含氮基团还原反应
(1)硝基还原反应：硝基还原酶，以NADPH或 NADH作为还原剂。
R-NO2 R-NH2
.
12
（二）还原反应
定位：微粒体 机体内细胞通常处于有氧状态，以MFOS催化
的氧化反应为主。
但存在局部性还原环境：还原性化学物或代谢 物在细胞内积累；
某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如 NADPH-Cyt P450还原酶。
氧化反应的可逆反应：NAD(P)+ NAD(P)H
肠道处于还原环境，存在含还原酶的菌丛，还
粒体、胞液含有多种水解酶
.
19
人体主要通过水解反应代谢许多有机磷杀虫剂
脂类水解反应：脂酶在体内广泛分布。
RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH 许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式： 敌敌畏、对硫磷、马拉硫磷等；拟除虫菊脂类杀 虫剂的降解。
.
20
三、第二相反应（结合反应，Conjugation)： 从极性到亲水性
第三节 有害物的生物转化
一、生物转化的概念
环境化学物质在机体组织或器官中，在 系列酶作用下转化为各种代谢产物的过程。
1、主要器官：
肝（主要）
肾、胃肠道、肺、皮肤、胎盘
.
1
2.作用生物转化的意义（结果）
代谢解毒：毒性降低，易于排出体外
✓ 主要是使非营养物质的极性（水溶性）增高， 易于从胆汁或尿液中排除体外
对氧磷
（毒性加强300倍）
.
3
生物转化的反应类型
氧化
生
还原
物
转
水解
化 结合
第一相反应 外源化学物
第二相反应
排出体外
.
4
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)
指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物 暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、 -COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反 应的底物。 意义：改变外源化学物的毒效学性质。多数情况 下，导致毒性降低，也可导致毒性增加。
例1：在NADPH-Cyt P450催化下：
CCl4+NADPH CCl3˙+ HCl CCl3˙自由基能破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝
脂肪变形或坏死。
例2：F3CH-CH2Br F3CH-CH2˙ F3CH-CH3 破坏肝细胞膜结构。
.
18
（三） 水解反应
酶：水解酶——酯酶、酰胺酶及糖苷酶等 定位：血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织的微