制药工艺学的复习资料

绪论1、化学合成制药技术发展三种方法：全合成制药半合成制药手性制药P42、重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标准，对医药产业具有特殊贡献的人一类药物。

P11第二章1、药物工艺路线设计的基本内容P22主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。

药物工艺路线设计的意义：1）满足需求：具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。

2）站住先机：根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。

3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。

2、药物结构的剖析方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。

2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。

键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。

3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。

3、药物工艺路线设计的主要方法有：利用类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法P224、抗霉菌药益康唑采用追溯求源法，还有比较两处断位：a法优于b法（具体P25）5、工艺路线的评价标准P261）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线要简短2）所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒5）设备条件要求不苛刻6)“三废”少且易于治理7)操作简便，经分离、纯化易达到药用标准8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。

6、化学反应类型：平顶型反应（工业生产倾向采用）和尖顶型反应（氯霉素的生产、对硝基乙苯催化制备对硝基苯乙酮）P267、合成步骤有直线方式和汇聚方式两种装配方式(举例说明两种方式优缺点)P26直线方式的缺点：由于化学反应的各步骤收率很少能达到100％，总收率又是各步收率的乘积，对与反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。

汇聚方式的优点：当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好的收率；另一个优点是，即使偶然损失一个批号的中间体，也不至于对整个路线造成灾难性损失。

第三章1、小试工艺研究的目的：优化和选择最佳工艺条件；为生产车间划分生产岗位做准备P292、化学反应的内因：（物质的性能），主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。

化学反应的外因：即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制，产物分离与精制，产物质量监控等。

3、化学合成药物工艺研究7个方面：配料比、溶剂、温度和压力、催化剂、反应时间极其监控、后处理、产品的纯化和检验。

4、反应物浓度与配料比的确定（如何选用配料比）P321）增加反应的浓度(a)可逆反应: 增加反应物；(b)不可逆反应: 可根据经济效益进行增减；(c)反应物不稳定：增加反应物；(d)主副反应: 增加主反应用量，抑制副反应；2）可减少反应物用量，控制反应的进行(连续反应和副反应)。

4、催化剂的活性及其影响因素：P38催化剂活性：又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小；在工业上，催化剂活性常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得产品量（又叫催化剂的负荷）。

（能力大，活性高）影响因素：1）温度：需要适宜的温度范围。

2）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或很小），用量一般少于催化剂10%，对反应的活性影响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。

3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上，可促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性，节约用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。

（回收）4）催化毒物：对催化剂的活性有抑制作用的物质。

5、影响相转移催化反应的主要因素有：催化剂、搅拌速度、溶剂和水含量等。

P41第五章1、氯霉素：结构式：P58药理作用1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染；2）对多种厌氧菌感染有效；3）亦可用于立克次体感染。

氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体，药典收载的为D-苏型。

2、具有苯甲基结构化合物的起始原料可以是：对硝基苯甲醛、苯甲醛；具有苯乙基结构化合物：乙苯、苯乙烯、对硝基苯乙烯等化合物3、在生产上与实验室，混酸配制是加料顺序的不同。

4、对硝基苯乙酮的制备的三个阶段：开始反应阶段，连锁反应阶段和连锁反应的中断。

5、对硝基苯乙酮的制备的反应条件与影响因素(具体看P65)（1）催化剂的作用（2）反应温度（3）反应压力（4）对硝基乙苯质量对氧化反应的影响6、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备P66（工艺原理、诱导期存在的原因等）工艺原理：（留点位置自己抄写）诱导期的原因：由于此反应是在稀醇化的形式下进行的，所以需要酮式结构不地向稀醇型结构转变，溴化反应速率取决于稀醇化反应速率。

溴代反应产生的溴化氢是稀醇化的催化剂。

但由于开始反应时其量尚少，只有经过一段时间产生了足够的溴化氢后，反应才能以稳定的速率进行。

反应条件及影响因素：1）对硝基苯乙酮溴代反应时，水分的存在对反应大为不利，因此必须严格控制溶剂的水分；2)本反应应避免与金属接触，因为金属离子的存在能引起芳香环上的溴代反应。

3)对硝基苯乙酮的质量好坏对溴化反应的影响也较大。

7、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分的两种方法：1是非对应异构体拆分，2是诱导结晶体法拆分。

（这个老师没说，多看点吧）8、氯霉素的制备中副产物及其处理P76（留点位置自己抄写）第六章1、紫杉醇P78作用机理明确:紫杉醇与β微管蛋白N端第31位氨基酸和217-231位结合，抑制微管解聚，抑制有丝分裂，使微管稳定，阻滞细胞于G2/M期,癌细胞死亡。

（这个老师没说，多看点吧）紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成。

分子中有11个手性中心和多个取代基团。

紫杉醇生产工艺路线：1）天然提取工艺路线2）生物合成工艺3)化学全合成工艺路线4)半合成工艺路线2、半合成紫杉醇侧链大致分为非手性侧链，手性侧链和侧链前体物三大类。

β-内酰胺侧链前体物是半合成紫杉醇时常用的一种原料。

3、母环原料的保护与质量控制：P88（留点位置自己抄写详细点）1）以三乙基氯硅烷（Et3Si）作为巴卡亭III的7-羟基保护基；2)以吡啶为溶剂；3)巴卡亭III与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:404、紫杉醇半合成工艺的质量控制P89，为什么使用正丁基锂及其用量如何？（留点位置自己抄写）第七章1、头孢菌素和青霉素的基本结构：(记多点，上次他们有划重点，不知考不考？)青霉素头孢菌素2、半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似，主要有微生物酰化法，化学酰化法和以工业生产的廉价青霉素为原料的青霉素扩环法。

（记多点，上次他们有划重点，不知考不考？)3、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)进行半合成主要四个位点：主要有四个位点：7-氨基，7-α氢，杂环中的S，3位取代基。

4、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的工艺流程P975、头孢氨苄的化学结构：P98药理作用：对革兰氏阳性菌效果较好，对革兰氏阴性菌效果较差，临床上主要用于敏感所致的呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的感染治疗。

6、苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工艺：为什么使用三氯乙醇和对甲苯磺酸？P99青霉素G钾在吡啶存在下与POCl3及三氯乙醇酯化成青霉烷酸三氯乙酯，保护C-3处的游离“COOH”。

同时由于三氯乙基的强吸电子作用，有利于以后的扩环反应。

青霉素烷酸三氯乙酯在醋酸中用双氧水氧化生成青霉烷酸三氯乙酯S-氧化物。

为了将7-ADCA酯从反应体系中分离出来，向该有机溶剂体系中加入对甲苯磺酸（PTS,TsOH），即形成7-ADCA酯PTS盐析出，再用碳酸氢钠处理，将7-ADCA酯游离后，再与本甘氨酸酰氯盐发生酯化反应，生成头孢酰酯化物，最后在MeCN和EtOH中用锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢氨苄。

7、头孢菌素C的化学结构与工艺流程（记多点，上次他们有划重点，不知考不考？)第八章氢化可的松的结构：P1052、孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备（好多问题，对着书看P106）孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备三个步骤：将薯芋皂素经裂解，氧化和水解得双烯醇酮醋酸酯。

为什么先抽真空后加热？：因为空气中含有水，醋酐遇水容易水解，如果不抽真空，则醋酐会与空气中的水发生反应，抽去空气后，再加热，则醋酐就在无水环境下进行得到好的产物。

为什么要罐内加压？：裂解反应须在高压下进行。

3、16α,17α-环氧黄体酮的制备16α,17α-环氧黄体酮的制备过程中异丙醇铝是催化剂，环己酮是氧化剂。

4、17α-羟基黄体酮的制备过程中为什么要嫁醋酸铵-吡啶溶液？吡啶是为了保护C3，C20酮基，4位双键不被氧化。

醋酸是为了除去反应中产生的溴化氢，保持催化剂镍的活性。

第二十一章反应器按操作方式分：连续，半连续和间歇操作。

(记多点，上次他们有划重点，不知考不考？)第二十三章1、中试放大的概念：就是把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，在中试工厂进行的试验研究。

考查小试工艺的工业化生产的可能性，核对、校正和补充实验室数据，并优化工艺条件。

影响中试的因素：放大效应，原辅料的杂质和反应规模。

中试放大的研究方法：逐级经验放大，相似模拟放大和数学模拟放大。