阿尔茨海默病的药物治疗_程勇

中国临床药理学杂志1999;15(4):295~298Ch in J Clin Pharm acol1999;15(4):295~298

阿尔茨海默病的药物治疗

程勇宋友华傅得兴

(卫生部北京医院,北京,100730)

摘要阿尔茨海默病是以记忆力丧失和认知功能障碍为主要特点的原发性灰质脑病。临床表现为进行性痴呆,其病因尚不明确,假说有多种,如神经递质缺陷、炎症、自由基损伤、淀粉样蛋白神经毒作用、激素缺乏、细胞凋亡等。本文针对不同的病因假说,综述了阿尔茨海默病治疗药物的研究开发及临床应用情况,包括胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱受体激动剂、抗氧化剂、抗炎药物、抑制淀粉样蛋白形成药物、雌激素、神经生长因子、钙拮抗剂以及中药等。目前,用于阿尔茨海默病治疗的药物只适于对症治疗,尚不能阻止或延缓阿尔茨海默病的病程。阿尔茨海默病是多病因疾病,进一步认识阿尔茨海默病的病因,采用多途径、多药物综合治疗阿尔茨海默病,也许是将来治疗阿尔茨海默病的方向。

关键词阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种原发性灰质脑病。其特点是形态学上出现大脑皮质萎缩,并伴有神经元纤维缠结及老年斑。此病潜隐起病,病程呈进行性发展,最后导致痴呆。它是一种主要发生于老年人的常见病。随着人类老龄化社会的到来,阿尔茨海默病的发病数量呈逐年上升趋势,针对阿尔茨海默病的治疗有着重要的医学和社会意义。目前,关于阿尔茨海默病的病因尚不明确,假说有多种。基于不同的假说,提出了多种药物治疗的途径。本文就各种途径中的主要药物治疗作一综述。

1.作用于胆碱能系统的药物

脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害,导致突触部位乙酰胆碱含量的下降,从而对病人的学习、记忆能力产生影响。因此,针对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量,促进胆碱能神经功能的药物应运而生。现在该类药物的研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1受体激动剂。

胆碱酯酶抑制剂(AchEI)主要通过抑制胆碱酯酶的活性,阻止内源性乙酰胆碱的降解,而间接的提高乙酰胆碱的含量。

他克林(tacrine)是FDA于1993年批准的第一种用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂。在长达30周,剂量高达160m g d-1的临床双盲试验中,实验组在临床医师大体印象量表(clinician int erview_based im pres sion,CIBI)、认知量表(Alzheimer's disease assessm ent scale-cognitive subscale,ADAS-Cog)、综合评估量表(final com p rehensive consensus assessment,FCCA)和综合护理生活质量评价量表(care g iver g lobal and q ualit y of life assessment)中比对照组都有显著的提高。他克林的半衰期在老年人大约为3.5h,临床治疗需每天服用4次[1]。在试验结束后的两年随访观察中发现:连续服用他克林剂量>80mg d-1的病人有可能减少对家庭护理(nursing home placem ent,NH P)的需求,服用剂量>120mg d-1有降低阿尔茨海默病人死亡率的趋势。他克林的主要药物不良反应为肝毒性和胃肠道反应。经过对2446例服用不同剂量他克林的阿尔茨海默病人调查,至少一次血清谷丙转氨酶(ALT)超过正常上限值的发生率高达49%,超出上限3倍值的达25%,有2%的病人超过上限值达20倍。肝毒性是病人不能坚持治疗的首要原因,但其肝毒性是可逆的。通过对血清谷丙转氨酶的定期监测,他克林的肝毒性是可被控制的,对于血清谷丙转氨酶恢复的病人还可以继续接受治疗。此外,不同的阿尔茨海默病人对他克林的疗效存在敏感性的差别。研究发现,阿尔茨海默病人的性别及其载脂蛋白E(ApoE)的基因型与他克林的疗效有一定的关系,认为含有ApoE2-3基因型的女性阿尔茨海默病人对他克林更为敏感。这点对他克林的预期疗效可能存在一定的参考价值。

Done p ezil是第二代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂,于1997年被FDA批准用于临床。24周的临床双盲试验证实donepezil可促进轻、中度阿尔茨海默病人的认知能力。以5 mg d-1和10mg d-1的剂量治疗阿尔茨海默,病人在认知量表、临床医师对改善的印象评估量表(the clinician's in terview based assessment of chan g e-p lus,CIBIC-Plus)、以及简易智能状态检查(t he m ini ment al st ate examination, MM SE)等检测中都显示了有意义的提高。剂量关系提示10 mg d-1比5m g d-1对病人症状的改善有更大的促进作用[2]。此外,donepezil还显示有改善病人的精神状态和保持脑的功能活性的作用。与他克林相比,donepezil有多项优点: 作用时间长,半衰期达70h左右,每日只需口服一次。 药效强,达到相同疗效的病人,done p ezil有效率比他克林高3倍。 安全性高,药物不良反应小,未显示有肝毒性,主要为胆碱能作用,大部分病人可耐受。因药物不良反应而中止治疗的发生率大为减少,通过逐渐增加剂量的方法可使药物不

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良反应发生率降低。目前,临床有个案报告晚间服用该药可使病人产生恶梦,改为早间服用,该现象消失。

从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的生物碱石杉碱甲(H upA)是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂。其与胆碱酯酶具有近乎完美的嵌合作用。在胆碱能神经突触处对乙酰胆碱酯酶的抑制作用强于他克林。动物行为学研究显示石杉碱甲可提高动物的学习和记忆能力,治疗指数高于他克林、毒扁豆碱(physost igmine)和加兰他敏(galantham ine)[3]。在临床为期8周的双盲试验中,口服0.2mg d-1,每日2次,有58%的病人显著改善了所有被测记忆、认知和行为能力参数(P <0.05),且未出现严重的不良反应。石杉碱甲是一种很有发展前途的用于治疗阿尔茨海默病的药物。

Rivasti g m ine(ENA-713),其优点在于能选择性作用于中枢神经系统的胆碱酯酶,并且对皮层和海马区胆碱酯酶的作用比对脑其它部位要强,能使皮层和海马区乙酰胆碱浓度升高,这表明该药可以提高识别能力和记忆力。临床研究显示6m g d-1对轻、中度阿尔茨海默患者疗效明显,临床总括印象量表(clinic g lobal im p ression of chan g e,CGIC)值与对照组相比有明显差异。在提高认知功能方面则4,6 mg d-1两种剂量均优于安慰剂,且患者瞬时记忆也得到了改善。药物不良反应轻,持续时间短,可能与外周胆碱能神经兴奋有关。目前,ENA-713已于97年在瑞士上市[4]。

此外,其他用于阿尔茨海默病试验性治疗的胆碱酯酶抑制剂还有美曲膦酯(m etrifonate),毒扁豆碱和加兰他敏。美曲膦酯在改善病人认知能力,日常行为能力和精神状态方面比对照组都有显著的提高。毒扁豆碱因其半衰期短(30 m in),首过效应强,易产生毒副作用而限制了其临床应用。应用控释方法用其治疗阿尔茨海默病,结果证明每天只需服药两次即可达到稳态的血药浓度而提高病人的认知能力。其衍生物庚基毒扁豆碱(e p t ast i g mine)也显示了对病人的认知有提高作用。60m g d-1长期治疗可使病人安全耐受。临床应用加兰他敏也证实该药对减少阿尔茨海默病人的认知损害起到一定的作用。目前,美曲膦酯和控释型毒扁豆碱已申请上市。

M1受体主要分布于脑部,为突触后受体,在阿尔茨海默病人脑中基本未受到伤害。因此,应用M1受体激动剂治疗阿尔茨海默病,对于阿尔茨海默病人认知能力的损害可能起到恢复或部分恢复作用。占诺美林(xanom eline)、米拉美林(milameline)、AF系列化合物、S B202026、YM796、WAL2014、PD151832等均为M1受体激动剂或部分激动剂[5]。其中占诺美林、SB202026、AF102B在临床试验中分别证实有改善病人症状的作用。另外,M1受体激动剂还对老年斑的形成,调节内源性神经生长因子功能以及降低T au蛋白的磷酸化起到一定作用。因此,M1受体激动剂除作为乙酰胆碱替代药物外,也可能对延缓阿尔茨海默病的发展起到一定的作用。

研究发现阿尔茨海默病人脑中N受体受到损害,而N 受体也与学习和记忆功能有关。目前,开发N受体激动剂也是阿尔茨海默治疗药物的一个发展方向。

2.作用于N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体的药物

兴奋性氨基酸(excit ator y amino acid,EAA)是中枢神经系统兴奋性突触的正常递质。生理情况下,参与了突触的传导、联系等正常生理功能。但当其过度兴奋NMDA受体时可影响与学习、记忆有关突触的可塑性,使钙离子通道开放,以至细胞内钙超负荷而引起细胞死亡。基于该假说,应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆,在基础研究中显示了神经保护和提高胆碱能功能的作用。理想的药物应能保留兴奋性氨基酸的生理功能,抑制其病理功能。该类代表药物美金刚胺(memantine)在临床双盲试验中对轻、中度患有痴呆综合征的病人在行为和精神症状改善上都有显著的提高,药物耐受性良好[6]。

3.抗氧化性药物

近年来,氧化应激(Oxidat ive st ress)作为阿尔茨海默病的病因假说越来越受到重视。在阿尔茨海默病中,由于脑的高耗氧量以及内源性自由基清除剂的缺乏,使中枢神经系统特别容易受到自由基的损害。大量实验在多方面直接证实了阿尔茨海默病人脑中氧化强度的提高。自由基对膜脂质的过氧化作用以及对蛋白质、DNA的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生了破坏性的变化,导致了神经细胞的死亡。因此,有学者尝试应用抗氧化剂治疗阿尔茨海默病,通过消除活性氧或阻止其形成,以延缓、阻止神经细胞的退行性变化。

维生素E(V E)具有抗氧化的特性,可阻止质膜的不饱和脂肪酸的过氧化。调查发现阿尔茨海默病人中枢神经系统中V E水平比健康人有显著的下降。单胺氧化酶(M AO)对多巴胺的氧化作用导致在多巴胺能神经中产生自由基,在痴呆病人中发现中枢神经系统中单胺氧化酶活性显著增高。在临床双盲试验中分别应用V E(剂量2000iu d-1,2年)和单胺氧化酶B抑制剂司来吉林(sele g ilin)(剂量10m g d-1,2年)治疗中度阿尔茨海默病,结果二药对于延缓阿尔茨海默病的发展分别有显著的作用。但当二药合用时未显示有相加作用。二药对于改善病人的认知状况也未显示效果[7]。此外,在应用胆碱酯酶抑制剂后,结合应用司来吉林治疗阿尔茨海默病,效果显示司来吉林对胆碱酯酶抑制剂的疗效可能有相加作用。

银杏提取物EGB761在德国已被批准用于痴呆的治疗。EGB761的作用机理可能与多种药理作用有关。其所含成份间具有协同抗氧化,清除自由基,增强中枢胆碱能功能,增加脑血流量以及改善脑正常功能代谢等作用。在长达52周的双盲试验中,对于患有轻、中度痴呆的病人以120mg d-1给予治疗,结果在认知量表及用于日常生活和社会行为评价的量表(g eriatric evaluation b y relat ive's rat in g instru ment,GERRI)中,EGB761对病人有显著的效果,其药物不良反应与对照组相比未显示有差别[8]。

有前途的抗氧化剂还有褪黑激素(melatonin),一种由松果体合成的激素。褪黑激素与人体的多种生理功能有关,其具有清除活性氧和抗兴奋性神经毒作用。在体外试验中证实褪黑激素可阻止 ( -am y loid)蛋白诱导的细胞氧化性损害和细胞内钙离子的增高以及经培养的成神经细胞瘤的死亡。随着年龄的增长,体内褪黑激素的含量下降。在阿尔茨海默病人中尤为显著。因此,应用褪黑激素及其类似物对阿尔

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