免疫抑制剂整理

类风湿性关节炎药物选择（网上搜集，感谢同行）类风湿关节炎的常用药物分为四大类：即非甾类抗炎药、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。

NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节炎症和破坏仍可发生或进展。

类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。

推荐首选常用的如甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹。

视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。

一般对单用一种DMARDs 疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。

联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。

联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg ～25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。

目前常用的联合方案有：① MTX+柳氮磺吡啶；② MTX+羟氯喹（或氯喹）；③ MTX+青霉胺；④ MTX+金诺芬；⑤ MTX+硫唑嘌呤；⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹．国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。

如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs。

⑴ NSAIDs 通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。

由于NSAIDs使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。

NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。

应强调，NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。

⑵DMARDs 该类药物较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。

它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的作用。

目前尚不清楚类风湿关节炎的治疗首选何种DMARDs。

从疗效和费用等考虑，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物。

①甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）口服、肌注或静注均有效。

口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。

常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。

常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。

也可引起流产、畸胎和影响生育力。

②柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SSZ）一般服用4~8周后起效。

从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。

主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。

服药期间应定期查血常规和肝功能。

③来氟米特（leflunomide, LEF）：剂量为10~20mg/日治疗。

主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。

因有致畸作用，故孕妇禁服。

由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增殖，故二者合用有协同作用。

服药期间应定期查血常规和肝功能。

④抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种。

该药起效慢，服用后3~4个月疗效达高峰，至少连服6个月后才宣布无效，有效后可减量维持。

用法为：氯喹250mg /日，羟氯喹200~400mg /日。

本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。

另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。

其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。

⑤青霉胺：250~500mg /日，口服，见效后可逐渐减至维持量25０mg /日。

青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。

其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。

治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。

⑥金诺芬（auranofin）：为口服金制剂，初始剂量为3mg/日，2周后增至6mg/日维持治疗。

常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血。

还可出现外周神经炎和脑病。

为避免不良反应，应定期查血尿常规及肝、肾功能。

孕妇、哺乳期妇女不宜使用。

⑦硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：口服后50%吸收。

常用剂量1~2 mg/公斤/日，一般100mg/日，维持量为50mg/日。

不良反应有脱发，皮疹，骨髓抑制（包括血小板减少、贫血），胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，致畸，长期应用致癌。

⑧环孢素（cyclosporin，Cs）：与其他免疫制剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症类风湿关节炎。

常用剂量3~5mg/公斤/日，维持量是2~3mg/公斤/日。

Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。

不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。

服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。

⑨环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）：较少用于类风湿关节炎，在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下，可酌情试用。

⑶皮质激素能迅速减轻关节疼痛、肿胀，在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而调整。

小剂量糖皮质激素（每日泼尼松10mg或等效其他激素）可缓解多数患者的症状，并作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或NSAIDs疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用激素治疗类风湿关节炎的倾向，用激素时应同时服用DMARDs。

在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松。

⑷植物药制剂①雷公藤多甙：30~60mg /日，分3次饭后服。

主要不良反应是性腺抑制，导致精子生成减少男性不育和女性闭经。

雷公藤还可以引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可有骨髓抑制作用，出现贫血、白细胞及血小板减少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头疼、失眠等。

②白芍总甙：常用剂量为600mg，每日2~3次。

毒副作用小，其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。

肾病综合征患者常用免疫抑制剂角灿武药理学濮阳市人民医院药剂科免疫抑制剂大部分来源于具有细胞毒作用的抗肿瘤药物。

（1）皮质激素类，如强的松、强的松龙（2）微生物代谢产物，如环孢菌素A、他克莫司、霉酚酸酯（3）抗代谢物，如硫唑嘌呤、甲氨喋呤（4）烷化剂类，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥等，主要是破坏DNA的结构，阻断其复制，导致细胞死亡，在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广。

（5）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体主要药物及应用一、皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。

短效激素包括：氢化可的松、可的松；中效激素包括：强的松、强的松龙、甲基强的松龙；长效激素包括：地塞米松等。

自身免疫性疾病主要是选用中效激素。

作用机制糖皮质激素通过弥散作用进入靶细胞内，与其细胞内受体相结合形成类固醇-受体复合物，然后以二聚体的活性形式作为基因转录的激活因子，与DNA上特异序列（激素应答元件）相结合，发挥其调控基因转录作用，增加mRNA的生成，合成相应的蛋白质（绝大多数是活性酶蛋白），生理剂量时可影响机体的物质代谢过程，参与调节糖、蛋白质、脂肪、核酸的代谢，并有一定的盐皮质激素样作用，能够保钠排钾，但作用较弱；大剂量或超生理水平时，则产生药理作用：1、抗炎作用：GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用，能抑制感染性、物理性、化学性、免疫性及无菌性炎症。

GCS可降低毛细血管渗透性，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。

2、免疫抑制作用：其作用可能与诱导淋巴细胞DNA 降解，影响淋巴细胞的物质代谢，诱导淋巴细胞的凋亡，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，使血中淋巴细胞减少，移行至其他组织，小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量，干扰体液免疫，抗体生成减少；3、抗毒素作用。

4、抗休克作用。

5、其它作用：刺激骨髓的造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量时可使血小板增多，并提高凝血因子I的浓度，从而缩短凝血时间。

另外，糖皮质激素还具有减轻结缔组织的病理性增生，提高中枢神经系统的兴奋性，促进胃酸和胃蛋白酶的分泌等作用。

计量换算（mg）：可的松25=氢化可的松20=强的松5=强的松龙5=甲强龙4=地塞米松0.75常用药物（一）、强的松（泼尼松）【药动学】本药为人工合成中效类糖皮质激素，需在肝脏内代谢转化为强的松龙才有药理活性。

【应用】主要应用于过敏性疾病及自身免疫性疾病。

【相互作用】1、与维生素E或维生素K合用，可增强本药的抗炎效应，减轻停药后的反跳现象；与维生素C合用可防治本类药物引起的皮下出血反应；与维生素A合用可消除本类药物所致的创面愈合迟缓，但也影响本类药物的抗炎效应。

2、与制酸药合用，可减少强的松或地塞米松的吸收。

（二）、泼尼松龙【应用】主要应用于过敏性疾病、自身免疫性及炎症性疾病。

【药动学】为人工合成中效类糖皮质激素，口服极易吸收，肌内注射时其磷酸盐易吸收而醋酸酯混悬液吸收缓慢。

【给药说明】本药可直接发挥药理作用，无需经肝脏转化，可用于肝功能不全的患者。

二、烷化剂类（氮芥类）（一）环磷酰胺环磷酰胺是一种抗肿瘤药，在体内转化为活性代谢产物，性质类似于氮芥，具有显著的免疫抑制作用，是目前应用的各种免疫抑制剂中作用最强的药物之一。

【临床应用】1、广谱抗肿瘤药物；2、作为免疫抑制剂，用于自身免疫性疾病。

1.使用皮质激素联合环磷酰胺可以治疗一些类型的肾小球肾病；2.肾病综合症的儿童口服环磷酰胺每日2～3mg/kg，连服8周，联合一周期的皮质激素治疗，用于复发疾病；3.在皮质激素疗法中联合环磷酰胺，可缓解局部肾小球硬化症的进展和稳定；4.口服环磷酰胺有助于膜性肾病患者进展性疾病的稳定。

而且有可能比苯丁酸氮芥有更好的耐受性；5.环磷酰胺联合甲泼尼松龙用于进展性肾小球肾炎；6.还可应用于对其它药物反应失败的严重类风湿性关节炎；6.通过抑制B细胞功能，环磷酰胺对于控制血管炎这类疾病的抗体介导的全身性并发症最有价值。